Utilisation intermittente de médicaments contre le cancer.

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Des chercheurs se sont déjà fait l'avocat de traitements intermittents, soient pour apporter un répit par exemple dans le traitement du cancer de la prostate, soit parce que des modèles d'écologie cellulaires montrent l'intérêt de devancer le développement des mutations de résistance.

Le sélumétinib, un inhibiteur expérimental de MEK 1/2 d’AstraZeneca, a enregistré de nombreux échecs dans ses essais, dont les plus récents dans les cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC) à mutation KRAS et le cancer de la thyroïde.

Malgré cette série d'échecs, le sélumétinib fait toujours l'objet de tests dans différents types de cancers, à la fois en monothérapie et en association avec des médicaments inhibiteurs de point de contrôle.

Néanmoins, le développement d'une résistance s'est révélée être un problème avec les médicaments qui inhibent la MEK et les voies associées. Mais la société essaye de transformer ces échecs en opportunités en s'associant avec des chercheurs de l'Institut Babraham au Royaume-Uni pour tenter de déterminer comment les cellules cancéreuses deviennent résistantes au traitement.

En étudiant la voie de signalisation cellulaire que le sélumétinib était censée perturber, l’équipe commune AZ-Babraham a découvert que les cellules cancéreuses développaient une stratégie de contournement pour éviter les effets du médicament, mais que cette stratégie détruisait les cellules cancéreuses lorsque le médicament n'était plus appliqué.

Les chercheurs ont fait cette découverte en exposant les cellules cancéreuses du côlon humain au sélumétinib pendant plusieurs semaines. Àu bout d'un certain temps, elles sont devenues résistantes au sélumétinib en amplifiant un gène appelé BRAF. Cela leur a permis de maintenir la production de facteurs de croissance.

Mais une fois que le médicament a été retiré, l'amplification de BRAF est devenue un obstacle, activant une voie qui a provoqué le vieillissement (arrêt du cycle cellulaire) rapide des cellules cancéreuses. Apparemment l'amplification n'est pas réversible et les cellules qui n'ont pas cette mutation disposent d'un avantage compétitif sur les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont découvert que ces cellules étaient ensuite sensibles à une seconde attaque de sélumétinib. Ils pensent que leurs découvertes seraient applicables au mélanome et à d'autres cancers, ont-ils déclaré.

Bien que les études in-vitro soient rarement transposables aux êtres vivants, des études chez la souris ont montré que l’administration intermittente pouvait prolonger les effets de réduction de la tumeur du médicament.

Il convient cependant de noter que les souris avaient été l'objet d'une xeno-greffe et donc qu'il ne s'agit pas de souris qui seraient des modèles du cancer cible. Les chercheurs pensent que les connaissances acquises sur la résistance de la résistance devraient éclairer les schémas posologiques à venir.

Ils ont publié leurs conclusions dans la revue Nature Communications.

"Nos résultats fournissent une justification claire pour le traitement intermittent de médicaments, pour retarder ou vaincre la résistance émergente", ont-ils écrit dans l'étude.

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