Aspects génétiques

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La vision unificatrice par la génétique

Pendant de nombreuses dizaines d’années le cancer a été compris comme étant dû à un agent pathogène comme les goudrons ou certains virus (rétrovirus de Rous), mais il était difficile de faire un lien entre le type de pathogène et le type de cancer induit, qui semblait plus dépendre du type de cellule recevant le pathogène, que de celui-ci. Avec l’avènement des machines à séquencer le génome au début du XXI siècle, l’accent a été mis sur les altérations génétiques caractérisant une cellule cancéreuse et par extension peut-être hasardeuse, les altérations génétiques ont été considérés comme élément fondateur, l’agent étant relégué à un rôle accessoire. Cette vision unifie les différents types de cancer, «The hallmarks of cancer» que l'on peut traduire par «les capacités distinctives des cancers» est l'article fondateur de cette vision, il a été écrit par Douglas Hanahan et Robert Weinberg et publié en 2000 dans la revue scientifique Cell.

Le cancer est donc vu comme une maladie de la régulation de la croissance des tissus. Dans cette vision, pour qu’une cellule normale puisse se transformer en une cellule cancéreuse, il faut que les gènes qui régulent la croissance et la différenciation cellulaire soient modifiés.

Une vision du gène un peu obsolète

Cette catégorisation est fallacieuse, d’abord la notion de gène n’a pas toujours une réalité physique ou biologique, c’est surtout une commodité de langage hérité du début du XXe siècle et très liée d’une technologie de visualisation : La microscopie à fluorescence et en tout cas il n’ a pas de marqueur de début et de fin de gène sur l’ADN. Aujourd’hui on préfère parler de locus.

Les gènes n’ont pas une seule fonction, et parfois ils peuvent assumer des fonctions opposées dans des contextes différents. Quand on parle de cancer, par commodité les gènes affectés sont divisés en deux grandes catégories, les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur. On distingue donc, les oncogènes qui seraient des gènes qui favorisent la croissance et la reproduction cellulaires et les gènes suppresseurs de tumeur seraient des gènes qui inhibent la division cellulaire et la survie. Les cancers résultent habituellement d’un assemblage de mutations et d’épi-mutations qui confèrent un avantage sélectif conduisant à une expansion clonale. Les mutations, cependant peuvent ne pas être aussi fréquentes que les altérations épigénétiques, dans les cancers.

Types d'altérations génétiques

Les changements génétiques peuvent survenir à différents niveaux et par différents mécanismes. Les plus communs sont les mutations, qui sont des changements dans la séquence nucléotidique de l’ADN génomique. Les mutations à grande échelle impliquent la suppression ou le gain d’une partie d’un chromosome. L’amplification génomique se produit lorsqu’une cellule gagne des copies (souvent 20 ou plus) d’un petit locus chromosomique, contenant habituellement un ou plusieurs oncogènes et du matériel génétique adjacent. La translocation se produit lorsque deux régions chromosomiques distinctes fusionnent anormalement, souvent à un endroit caractéristique. Un exemple bien connu est le chromosome de Philadelphie, ou la translocation du chromosome 22, qui se produit dans la leucémie myéloïde chronique. Les mutations à petite échelle comprennent des mutations ponctuelles, des délétions et des insertions, qui peuvent survenir dans la région promotrice d’un gène et affecter son expression, ou peuvent survenir dans la séquence codante du gène et altérer la fonction ou la stabilité de son produit protéique. La perturbation d’un seul gène peut également résulter de l’intégration de matériel génomique provenant d’un virus à ADN ou d’un rétrovirus, conduisant à l’expression d’oncogènes viraux dans la cellule affectée et ses descendants.

Présentation classique de la cancérogenèse

La réplication des données contenues dans l’ADN des cellules vivantes entraînera probablement des erreurs (mutations). La correction d’erreur complexe et la prévention sont intégrées dans le cycle de vie cellulaire et protègent la cellule contre le cancer. Si une erreur significative se produit, la cellule endommagée peut s’autodétruire par la mort cellulaire programmée, appelée apoptose. Si les processus de contrôle d’erreur échouent, alors les mutations survivront et seront transmises aux cellules filles. La transformation d’une cellule normale en cancer s’apparente à une réaction en chaîne causée par des erreurs initiales, qui se combinent en des erreurs plus graves, chacune permettant progressivement à une cellule ayant des mutations particulièrement adaptées à son environnement, d’échapper aux contrôles qui limitent la croissance normale des tissus. Une fois que le cancer a commencé à se développer, ce processus continu, appelé évolution clonale, conduit à la progression vers des stades plus invasifs.

Ces stades invasifs sont favorisés par la création continue et rapide de nouvelles mutations, permettant même de développer des résistances aux médicaments utilisés pour soigner le cancer. L’évolution clonale conduit à l’hétérogénéité intra-tumorale (cellules cancéreuses avec des mutations hétérogènes) qui complique la conception de stratégies de traitement efficaces. Cependant toutes ces mutations ne sont pas "utiles" au développement du cancer. Un cancer moyen du sein ou du côlon peut avoir environ 60 à 70 mutations modifiant les protéines, dont environ trois ou quatre peuvent être des mutations "conductrices" et les autres peuvent être des mutations "passagères".

Aspects épigénétiques

La vision classique du cancer est celle d’un ensemble de maladies qui sont entraînées par des anomalies génétiques progressives qui comprennent des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs et des oncogènes et des anomalies chromosomiques. Le rôle des altérations épigénétiques a été identifié tardivement. Les altérations épigénétiques se réfèrent à des modifications fonctionnelles du génome qui ne modifient pas la séquence nucléotidique. Des exemples de telles modifications sont les modifications de la méthylation de l’ADN, la modification des histones et les modifications de l’architecture chromosomique. Chacune de ces altérations régule l’expression des gènes sans altérer la séquence d’ADN. Ces changements peuvent être conservés à travers les divisions cellulaires, durer plusieurs générations et peuvent être considérés comme des épi-mutations (équivalant à des mutations). Les altérations épigénétiques se produisent fréquemment dans les cancers. Les altérations épigénétiques provoquant une expression réduite des protéines de réparation de l’ADN, peuvent être d’une importance particulière. On pense que de telles altérations surviennent tôt dans la progression du cancer et qu’elles sont une cause probable de l’instabilité génétique caractéristique des cancers.

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