Une nouvelle thérapie cible les nombreuses tumeurs résistantes à la "révolution de l'immunothérapie".

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La majorité des patients ne répondent toujours pas aux traitements par point de contrôle immunitaire.

Ce type de traitement avait pourtant été présenté comme étant révolutionnaire il y a quelques années. La recherche en médecine nous a hélas habitué à ces annonces fracassantes qui ne sont jamais avérés. Un sous-type de macrophages, une forme de cellules immunitaire aux propriétés anti-inflammatoires, protège plutôt qu’il ne détruit les cellules cancéreuses. Au lieu de s'attaquer directement aux cellules cancéreuses, une nouvelle technique d’immunothérapie, cible et supprime ce sous-type de macrophages, après quoi le système immunitaire commence à réduire le cancer.

Les macrophages associés aux tumeurs

Les macrophages associés aux tumeurs sont les cellules immunitaires les plus abondantes présentes dans les tumeurs solides, et le fait qu’elles contribuent de façon importante à la progression tumorale, est bien documenté.

Outre leurs fonctions trophiques favorisant l'angiogenèse, l'invasion et les métastases, les macrophages associés aux tumeurs pourraient inhiber la prolifération et l'activation des lymphocytes T par divers mécanismes.

De mauvais résultats cliniques, mais pas partout

Les fonctions importantes des macrophages en relation avec la progression tumorale ont conduit à un intérêt substantiel pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cibler les macrophages associés aux tumeurs.

Cependant, malgré une forte corrélation entre l'accumulation de macrophages associés aux tumeurs et des résultats d’essais cliniques médiocres, dans certains cas, l'accumulation de sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs spécifiques peut être associée à un bon pronostic.

Un exemple en est la fréquence des HLA-DR+ macrophages associés aux tumeurs, qui a été associée à des effets bénéfiques dans plusieurs études (de Vos van Steenwijk et al., 2013; Ino et al., 2013), reflétant peut-être le rôle des macrophages dans orchestrant des réponses immunitaires protectrices (Mantovani et Allavena, 2015).

En fait, des études récentes utilisant une analyse monocellulaire couplée par cytométrie de masse et séquençage d'ARN ont révélé un niveau sans précédent de diversité au sein du compartiment macrophages associés aux tumeurs chez les patients atteints d'adénocarcinome du poumon et de carcinome à cellules rénales (Chevrier et al., 2017; Lavin et al. , 2017). Dans le cas d'un carcinome à cellules rénales, 17 phénotypes différents de macrophages associés aux tumeurs ont été documentés (Chevrier et al., 2017).

Diversité des sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs

Les chercheurs manquent encore de connaissances fondamentales sur les fonctions des différents sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs et leurs contributions respectives à la progression tumorale.

Cependant, il est tentant de penser qu'un ciblage sélectif de sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs dotées de fonctions protumorales, tout en préservant les fonctions immunitaires d'autres sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs, pourrait offrir des avantages cliniques significatifs.

La protéine CD163 comme marqueur de mauvais proostic

L'expression de CD163 par les macrophages associés aux tumeurs s'est révélée être un indicateur particulièrement puissant de mauvais pronostic dans plusieurs cancers humains (Komohara et al., 2014), y compris le mélanome (Jensen et al., 2009; Bronkhorst et al., 2011; Lee). et al., 2018).

Le CD163 est une protéine transmembranaire spécifique aux macrophages et aux monocytes, qui agit comme un récepteur piégeur des complexes haptoglobine-hémoglobine, formés lors d'une hémolyse intravasculaire (Kristiansen et al., 2001). L'hémoglobine est contenue dans les hématies ou globules rouges. En cas de destruction de ces derniers (de manière physiologique ou non), le complexe hémoglobine-haptoglobine est éliminé du plasma principalement au niveau de la rate.

L’expression de CD163 est induite par des cytokines promotrices de tumeurs telles que IL-6 et IL-10, alors que les stimuli inflammatoires, notamment le LPS, le TNF α et l’IFN γ, entraînent une régulation rapide de l’expression et l’élimination de la membrane CD163 via une excrétion protéolytique (Etzerodt et al., 2010; Etzerodt et Moestrup, 2013).

Ceci, associé à la génération de métabolites anti-inflammatoires de l'hème issus du piégeage de l'hémoglobine, a conduit à l'association de macrophages CD163+ à des fonctions anti-inflammatoires (Etzerodt et Moestrup, 2013).

De la prudence est nécessaire

En effet, le lien entre d'une part l'accumulation de CD163 et les macrophages associés aux tumeurs et d'autre part la progression tumorale repose exclusivement sur des corrélations avec l'évolution clinique, et les preuves expérimentales de fonctions spécifiques de promotion de la tumeur font encore défaut.

Par ailleurs le développement récent d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (point de contrôle immunitaire), tels que l'anti-PD-1, a eu un impact énorme sur le traitement du cancer, en particulier dans le mélanome malin (Robert et al., 2015; Ugurel et al., 2017). Le blocage de la signalisation PD-1 / PD-L1 a aboutit à des taux de régression tumorale sans précédent (Tumeh et al., 2014), mais seulement pour un nombre réduit de patients.

De nouvelles stratégies thérapeutiques

Par conséquent, de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à renforcer l'immunité antitumorale, permettant de vaincre la résistance aux point de contrôle immunitaire ou d'améliorer les effets secondaires indésirables graves, sont absolument nécessaires.

Des chercheurs ont mené une caractérisation approfondie des sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs dans un modèle murin de mélanome cliniquement pertinent et résistant au traitement anti-PD-1.

Les chercheurs montrent que le ciblage spécifique d'un sous-ensemble mineur de macrophages associés aux tumeurs exprimant CD163 est suffisant pour induire une régression tumorale dans ce modèle.

Il est important de noter que l’appauvrissement spécifique en macrophages associés aux tumeurs CD163 + entraîne un recrutement accru de lymphocytes T effecteurs et de monocytes inflammatoires dépendant de CCR2, qui contribuent tous deux à la régression tumorale.

Ces études sont les premières à démontrer le ciblage sélectif des macrophages associés aux tumeurs et CD163 et leur contribution spécifique à la progression tumorale.



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