Un modèle d'imagerie localise l'épicentre de maladies neurodégénératives et prédit l'atrophie

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Des régions spécifiques du cerveau sont atrophiées dans les maladies neurodégénératives, cependant, les différences physiologiques d'un patient à l'autre rendent difficile la prédiction de la progression de le neurodégénération chez une personne spécifique.

Une théorie importante de la progression des maladies neurodégénératives soutient que les protéines pathologiques mal repliées passent d'un neurone à l'autre via la propagation trans-synaptique. Seeley et ses collègue, mais aussi d'autres come H Braak ont proposé précédemment, sur la base de cette idée, que la maladie débute dans une région du cerveau, l'épicentre, et se propage dans de nouvelles régions fonctionnellement connectées.

La plupart des informations à cet égard provenaient de données transversales. Il restait à prouver si un tel modèle prédisait une atrophie longitudinale chez des patients individuels. Dans la présente étude, les auteurs ont cherché à faire exactement cela chez les patients atteints de démence comportementale variante frontale (bvFTD) ou de la variante sémantique de l'aphasie progressive primaire (svPPA), deux formes de démence fronto-temporale avec des schémas distincts d'atrophie. Ils ont supposé que, dans un trouble particulier, des patients individuels auraient des épicentres distincts qui dicteraient des différences dans la progression globale de la maladie.

En général, les épicentres se chevauchent chez les patients atteints du même syndrome. Chez les patients atteints de bvFTD, ils résidaient le plus souvent dans le cortex cingulaire antérieur et le cortex fronto-sinusien. Chez les personnes atteintes de svPPA, l'épicentre avait tendance à être proche du lobe temporal antérieur. Même dans ce cas, l'emplacement exact des épicentres variait encore considérablement d'une personne à l'autre. Fait intéressant, bien que ces épicentres aient toujours montré des signes d’atrophie, ils ne constituaient pas nécessairement les zones de plus grande perte de volume. Au sein de chaque maladie, les modèles d’atrophie différaient considérablement d’une personne à l’autre.

Les scientifiques dirigés par Jesse Brown et Bill Seeley, de l’Université de Californie à San Francisco, ont utilisé une seule IRM structurelle chez 72 patients atteints de démence fronto-temporale pour prédire quelles régions de leur cerveau succomberaient à la maladie.

Ils ont été capable de déterminer l'origine probable de la maladie - son épicentre - et ont utilisé des cartes de connectivité fonctionnelle pour extrapoler les régions susceptibles de s'atrophier par la suite, au cours de l'évolution de la maladie. Leurs prévisions semblent en effet bien corrélées avec la perte de volume cérébral au cours des années suivantes. les auteurs suggèrent que cette méthode fournit un biomarqueur individualisé pour les essais cliniques et aussi pour faire un diagnostic précoce. Brown et ses collègues montrent que la biologie clé en jeu dans les maladies neurodégénératives implique la physiologie fonctionnelle de réseaux cérébraux à grande échelle qui soutiennent le fonctionnement mental. Comme dans les études précédentes, les méthodes utilisées dans cette étude ne permettent pas de différencier les modèles concurrents de neurodégénérescence en réseau.

Pour identifier les régions susceptibles de s’atrophier à mesure que la maladie progressait, les chercheurs ont élaboré un modèle de prévision prenant en compte trois facteurs: le lien fonctionnel d’une région à l’épicentre, le rétrécissement de ses voisins les plus proches et la perte de volume de référence. À partir de là, les chercheurs ont déterminé les schémas probables d’atrophie de 42 patients volontaires de bvFTD et de 30 patients atteints de svPPA. Ces participants ont ensuite effectué en moyenne trois autres analyses séparées de six à 14 mois, et les chercheurs ont comparé les résultats attendus à la perte réelle.

Deux aspects de l’étude sont particulièrement remarquables. Le premier est l'idée d'un modèle de prédiction personnalisé de l'atrophie longitudinale du cerveau, basé sur l'hypothèse de propagation trans-neuronale. La seconde est l'introduction d'un concept appelé «risque nodal», qui est une mesure du risque régional de l'atrophie future basée sur le degré d'atrophie de base dans les régions hautement fonctionnellement connectées. Comparée aux approches précédentes au niveau du groupe, une métrique individualisée du taux et de la directionnalité de l'atrophie cérébrale imminente a d'importantes ramifications potentielles pour la pratique clinique et les essais cliniques. Par exemple, l’atrophie cérébrale étant intimement liée à la progression clinique de la maladie, cette méthode basée sur la connectivité peut s’avérer utile pour le pronostic de diverses maladies neurodégénératives. En outre, les groupes placebo et traitement pourraient être soigneusement comparés aux taux d'atrophie attendus au cours des essais cliniques. De plus, l’identification d’un groupe de «progresseurs rapides» peut permettre un dépistage plus efficace des candidats-médicaments (c'est-à-dire une durée plus courte et moins de personnes).

Les chercheurs ont constaté que le taux de perte de volume différait selon les régions du cerveau. Pour la plupart, ces modèles d’atrophie s’apparentaient assez bien, avec un coefficient de corrélation de 0,65. Pour 16 patients, dont 13 avec bvFTD, le modèle n'a pas permis de prédire la perte de volume, avec un coefficient de corrélation moyen de -0,04. La plupart de ces patients avaient une atrophie initiale limitée et un épicentre confus. La plus forte contraction s’est produite non pas chez les épicentres eux-mêmes, mais chez leurs voisins de premier degré. Peut-être que l'épicentre avait déjà dégénéré autant qu'il le ferait, alors que les voisins du premier degré commençaient tout juste à commencer, ont psupposé les auteurs. "Cela a des implications fondamentales pour les essais cliniques qui utiliseraient des index dérivés de l'imagerie comme résultat", a écrit Bejanin. "Les meilleures régions pour évaluer l'effet des médicaments modificateurs de la maladie ne devraient pas être celles qui sont principalement visées par la maladie, ni les plus atrophiées, mais celles qui sont le plus connectées à ces régions."

La méthode nécessite des informations importantes sur le schéma neurodégénératif émergent, ce qui peut entraver l'application aux premiers stades de la maladie. Elle n’est pas encore suffisamment raffiné pour pouvoir être utilisé dans les essais cliniques. Dans cette étude, les données regroupées sur le connectome fonctionnel d’un groupe de personnes en bonne santé étaient utilisées pour prédire la connectivité, mais que l’utilisation du connectome propre à un patient améliorerait probablement les prévisions. Avec une meilleure précision, ce modèle pourrait fournir un indicateur de validation de principe pour les essais cliniques de stade précoce à intermédiaire. Par exemple, si une thérapie entraîne moins d'atrophie que prévu, elle pourrait encourager les parties prenantes à procéder à un essai de confirmation.

Cepeandant, bien qu’elle soit fortement corrélée, l’atrophie n’est pas équivalente à la pathologie sous-jacente. Ainsi, certains des effets directs de la pathologie sur la cognition et/ou le comportement (c’est-à-dire sans médiation par une atrophie) peuvent ne pas être capturés.

un objectif plus lointain est de prédire suffisamment l'atrophie pour prévnir les patients sur les symptômes auxquels ils peuvent s'attendre à l'avenir. Ce modèle pourrait être utile dans d’autres maladies neurodégénératives, y compris la maladie d’Alzheimer, bien que la double protéinopathie de l’Aβ et de la protéine Tau rende probablement la situation plus compliquée.

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