MYC et Twist1 coopèrent pour stimuler les métastases en impliquant l'immunité innée

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Le cancer se développe lorsque les cellules du corps acquièrent des mutations qui leur permettent de croître et de se diviser rapidement et de façon incontrôlable. À un certain stade de la maladie, ces cellules cancéreuses développent la capacité de se propager dans tout le corps. Ce processus de propagation, appelé métastase, est responsable de la plupart des décès liés au cancer chez l'homme, et pourtant il n’y a aucun traitement ciblant le processus de métastase.

De nombreuses études ont examiné des échantillons cliniques humains et/ou des lignées cellulaires dérivées de tumeurs pour discerner les mécanismes de métastases, et elles ont identifié des gènes spécifiques ainsi que le rôle du microenvironnement tumoral.

Il est à noter que des rapports anecdotiques suggèrent que des métastases peuvent survenir lors de circonstances qui favoriseraient l'inflammation telles que la chirurgie (Tohme et al., 2017) ou lors d'une infection (Smith et Kang, 2013). Les auteurs de l’étude suivante ont découvert que les protéines MYC et TWIST1 entraînent des métastases en activant un programme de transcription dans les cellules cancéreuses qui induit des cytokines qui à leur tour permettent le recrutement et la polarisation des macrophages.

enter image description here Cellules cancéreuses du foie avec des niveaux élevés de MYC (rouge) et TWIST1 se propageant dans un poumon infiltré de macrophages (verts) qui ont été convertis en un état favorable aux tumeurs. Crédit d'image: Nia Adeniji (CC BY 4.0)

Myc est un proto-oncogène qui est sur-exprimé dans certains cancers humains. Quand il est soumis à des mutations ou à une sur-expression, il stimule la prolifération des cellules et se conduit comme un oncogène.

TWIST1 est un facteur de transcription qui chez l'homme est codé par le gène TWIST1, il est impliqué dans le processus de métastase. L'inactivation de Twist par de petits ARN interférents ou une approche chimiothérapeutique a été démontrée in vitro. La thymoquinone, qui est isolé à partir de Nigella sativa (cumin noir), régule à la baisse le facteur de transcription TWIST1.

Cependant, à ce jour, il existe très peu de modèles in vivo où peut être étudiée la progression d'un cancer non métastatique vers un cancer métastatique. Les chercheurs ont donc généré un nouveau modèle de métastase de souris transgénique conditionnelle qui présente des caractéristiques complémentaires aux systèmes modèles existants.

Cet animal modèle développe systématiquement un carcinome hépatocellulaire, ou hépatocarcinome. C'est le type de cancer du foie primaire le plus fréquent chez les adultes et la cause de décès la plus fréquente chez les personnes atteintes de cirrhose Leur nouveau modèle leur a permis d’étudier les interactions tumeur-hôte lors d'une progression maligne chez un hôte immunocompétent. Dans leur modèle, plus de 90% des souris développent de façon prévisible des métastases extrahépatiques. Ils ont pensent que leur modèle a une pertinence générale pour tous les cancers humain et qu’il sera utile pour développer de nouvelles thérapies bloquant les métastases cancéreuses.

Sur cet animal modèle de la métastase, les chercheurs ont démontré que l'expression de MYC et de Twist1 est nécessaire pour déclencher la métastase. Ils ont découvert que MYC et Twist1 se lient aux promoteurs des gènes Ccl2 et Il13 humains et souris. MYC et Twist1 se coordonnent pour réguler un ensemble de cytokine, comprenant Ccl2 et Il13, qui sont tous deux nécessaires et suffisants pour provoquer des métastases.

Leurs résultats suggèrent que MYC et Twist1 peuvent contribuer aux métastases par un mécanisme transcriptionnel d'induction d'un cytokinome qui active les macrophages. Ils notent que leurs observations concordent avec une multitude de rapports selon lesquels l'immunité innée contribue aux métastases.

Ils proposent comme une explication générale possible de leurs résultats que la surexpression de MYC et TWIST1 dans une tumeur, active un programme embryonnaire d'activation des cellules immunitaires innées et d'invasion cellulaire. En effet MYC et TWIST1 coopèrent pendant l'embryogenèse. Il a également été démontré que ces deux facteurs de transcription modulent l'inflammation de manière transcriptionnelle pendant l'embryogenèse. Les changements de microenvironnement induits par l’inflammation, sont nécessaires pour permettre aux cellules mésodermiques de migrer vers leur destination.

Les chercheurs suggèrent que la thérapie personnalisée qui combine l'inhibition de CCL2 et d'IL13 est susceptible d'être efficace et que la stratification des patients en fonction de l'expression des cytokines pourrait aider à orienter le traitement.

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