Le contrôle normal de la sécrétion d'insuline et de glucagon par les îlots pancréatiques est essentiel au maintien de l'homéostasie de la glycémie et devient défectueux pour toutes les formes de diabète sucré. Il y a des relations mal comprises entre la SLA et le diabète, tout comme il y en a entre la SLA et le cancer. Nous savons depuis longtemps qu'environ la moitié des malades atteints de SLA sont insulino-résistants. C'est aussi le cas dans d'autres maladies neuro-dégénératives comme Alzheimer ou la maladie de Kennedy. Un article récent implique un neuro-transmetteur dans la régulation de l'insuline.

Le rôle du neurotransmetteur inhibiteur GABA (acide γ-aminobutyrique) dans le contrôle de la sécrétion de cellules d'îlots pancréatiques est connu depuis longtemps. Le GABA soit libéré dans les cellules β pancréatiques à la fois par des microvésicules de type synaptique et par de grandes vésicules centrales denses sous le contrôle du glucose, et l'acide aminé sécrété empêche ensuite la libération de glucagon par les cellules α4.

Source: Blausen.com staff (2014). "Medical gallery

En agissant en tant que messager autocrine et en se liant à ses récepteurs sur les cellules β, le GABA peut également freiner la sécrétion d'insuline. Cependant il n'était pas compris, comment le neurotransmetteur pouvait entrer ou sortir de la cellule à travers la membrane plasmique. Menegaz et ses collaborateurs montrent dans leur article, que le GABA est principalement présent dans îlots humains dans le cytosol des cellules β et δ, mais non des cellules α. En outre, les auteurs ont constaté une diminution des taux de GABA dans des échantillons de patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, contribuant ainsi potentiellement à la libération exagérée de glucagon observée dans ces maladies. Bien que cela n'ait pas été signalé dans cette étude, les patients atteints de SLA ont des taux de GABA dans le cortex moteur nettement inférieurs à ceux des personnes en bonne santé.

Un aspect important de la nouvelle étude réside dans l’identification de médiateurs moléculaires probables de l’absorption et de la libération de GABA par les cellules β. En recherchant dans des bases de données publiées des protéines connues transportant le GABA, les auteurs ont montré que TauT était à la fois exprimé de manière détectable et localisé à la membrane plasmique dans les cellules β humaines. Un autre transporteur, le membre de la famille Slc LAT2, a également été impliqué en tant que transporteur d’un mimétique du GABA.

Les auteurs ont ensuite exploré le rôle potentiel du GABA intra-îlot dans le contrôle de la sécrétion d’hormones, montrant ainsi qu'une diminution de la synthèse de GABA par des cellules β, augmente la sécrétion d'insuline. À l'inverse, le GABA ajouté de manière exogène diminue la sécrétion d'insuline dans les cellules β stimulées par le glucose.

De manière transitoire, les travaux suggèrent un nouveau potentiel thérapeutique pour le traitement du GABA dans le diabète. Dans le diabète de type 2, les agonistes (ou les inhibiteurs du métabolisme du GABA) peuvent moduler la sécrétion d'insuline. Cependant, dans le diabète de type 1, dans lequel les cellules β ont été détruites, les antagonistes du GABA pourraient stimuler la sécrétion de glucagon et améliorer le risque d'hypoglycémie mettant la vie en danger.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Tau proteins stabilize the microtubules ensuring the shape of the cell. They are abundant in neurons of the central nervous system and less common elsewhere. Nervous system pathologies and dementias as Alzheimer's disease and Parkinson's disease are associated with Tau proteins become defective and do not properly stabilize microtubules.

In an article published November 19, 2019 in the Journal of Alzheimer's Disease titled "* In vivo Validation of a Small Molecule Inhibitor of Tau's Self-association in Mouse * *", there is a small molecule inhibited by the self-associated Tau protein in the hippocampus of a murine model of tauopathy that expresses the six isoforms of the human Tau protein.

Oligomers have played a role in the progression of Alzheimer's disease and related tauopathies. Tau transmitted the pathology to diseased neurons, through the process of Tau gene replication and aggregation.

In order to develop a small therapeutic molecule for Alzheimer's disease and associated tauopathies, Davidowitz and other researchers then developed in vitro and cellular assays to make inhibitory molecules the first step in aggregating Tau protein. , the self-association of the Tau protein in oligomers.

In vivo validation studies of a major compound were performed in the murine model of tauopathy and which express the human isoforms of Tau. The treated mice showed no adverse event related to the administration of the molecule.

Tau auto-Associated and Aggregates Totals and Phosphorylates of Tau insoluble. The dose response was linear with respect to compound levels in the brain.

A study to confirm with a mouse mouse. The results were tested during the targeting process of self-association by in vitro and cellular assays on an in vivo model of Tau aggregation.

"This study validates the waterfall of the waterfall at the beginning of the cascade of aggregation.", Commented James Moe, Ph.D., MBA, President and CEO of Oligomerix, and one of the authors of the publication.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Les protéines Tau stabilisent les microtubules assurant la forme de la cellule. Elles sont abondants dans les neurones du système nerveux central et moins communes ailleurs. Des pathologies et les démences du système nerveux telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson sont associées à des protéines Tau devenues défectueuses et ne stabilisent plus correctement les microtubules.

Dans un article publié le 19 novembre 2019 dans le Journal of Alzheimer's Disease intitulé "In Vivo Validation of a Small Molecule Inhibitor of Tau Self-Association in htau Mice", des chercheurs ont rapporté qu'une petite molécule inhibait la protéine Tau auto-associée dans l'hippocampe d'un modèle murin de tauopathie qui exprime les six isoformes de la protéine Tau humaine.

Les oligomères Tau joueraient un rôle influent dans la progression de la maladie d'Alzheimer et des tauopathies associées. En effet il a été démontré que les oligomères Tau transmettaient la pathologie Tau, des neurones malades aux neurones sains, par le biais de l'ensemencement du repliement Tau et de l'agrégation.

Afin de développer une petite molécule thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer et les tauopathies associées, Davidowitz et d'autres chercheurs ont développé des tests in vitro et cellulaires afin de sélectionner des molécules inhibant la première étape de l’agrégation de la protéine Tau, l’auto-association de la protéine Tau en oligomères.

Des études de validation in vivo d'un composé principal optimisé ont été réalisées indépendamment dans le modèle murin de tauopathie hTau qui exprime les isoformes humaines de Tau. Les souris traitées ne présentaient aucun événement indésirable lié à l'administration de la molécule.

Le médicament a réduit de manière significative le niveau de protéine Tau auto-associée et d'agrégats totaux et phosphorylés de Tau insolubles. La réponse à la dose était linéaire par rapport aux niveaux de composé dans le cerveau.

Une étude de confirmation a été réalisée avec des souris hTau mâles qui ont donné des résultats cohérents. Les résultats ont validé l'approche de dépistage en montrant que le ciblage de l’auto-association Tau peut inhiber l’ensemble de la voie de l’agrégation de Tau en utilisant le composé principal sélectionné et optimisé dont l’activité a été traduite par des essais in vitro et cellulaires sur un modèle in vivo d’agrégation de Tau.

"Cette étude valide l'approche d'Oligomerix pour inhiber l'agrégation de Tau et montre que cibler la formation d'oligomères de Tau au début de la cascade d'agrégation peut inhiber l'ensemble de la voie d'agrégation en aval", a commenté James Moe, Ph.D., MBA, président et directeur général d'Oligomerix, et un des auteurs de la publication.

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Les résultats de l'essai clinique COLCOT suggèrent que la colchicine, peut améliorer les perspectives cardiovasculaires des patients récemment victimes d'une crise cardiaque. C'est un médicament générique bon marché anti-inflammatoire, généralement utilisé pour traiter la goutte. Il y a cependant des craintes que le prix de ce médicament n'augmente considérablement à la suite de ces résultats.

Auparavant, l’essai clinique LoDoCo avait montré qu’à la même faible dose de 5 mg, la colchicine réduisait le risque d’événements cardiovasculaires dans le cadre d’une coronaropathie stable. Mais, comme le soulignent les chercheurs de COLCOT dans leur article publié en ligne dans le New England Journal of Medicine, cette étude était restreinte avec seulement 532 patients et n’impliquait pas de placebo.

En revanche, COLCOT était une étude randomisée, contrôlée par placebo, portant sur la colchicine à faible dose chez 4 745 patients ayant subi une crise cardiaque dans les 30 jours. Le médicament a montré une réduction du risque relatif de 23% selon son critère d'évaluation principal, composé d'une crise cardiaque, d'un arrêt cardiaque, d'un accident vasculaire cérébral, d'une hospitalisation urgente pour une douleur à la poitrine ou encore d'un décès.

Ces dernières données arrivent deux ans après que l'étude CANTOS ait fait la une des journaux du congrès de la Société européenne de cardiologie, en montrant une légère réduction du nombre d'événements cardiovasculaires majeurs associés à l'anticorps monoclonal humain canakinumab (Ilaris) chez des patients stables atteints de coronaropathie.

Malgré l’enthousiasme suscité par la validation de l’hypothèse de l’inflammation par l’essai, les espoirs ont commencé à se dissiper après que le fabricant du médicament, Novartis, ait décidé de ne pas rechercher d’indication cardio-vasculaire. Un an plus tard, l'essai clinique CIRT ne montrait aucun bénéfice cardio-vasculaire avec un autre anti-inflammatoire, le méthotrexate.

L'auteur principal de l'article, Jean-Claude Tardif (Institut de Cardiologie de Montréal) a indiqué que la colchicine était une voie à suivre: utilisé depuis des siècles, le médicament est administré par voie orale et est largement disponible. «Bien que les résultats en termes de magnitude soient assez similaires à ceux de CANTOS, [notre étude] est probablement plus facilement transposable en clinique», a-t-il déclaré.

«Nous avons maintenant un essai, de taille modeste mais avec une réduction significative du nombre de points d'extrémité», a commenté Lloyd-Jones (École de médecine Feinberg de la Northwestern University, Chicago, IL). "Je pense que cela va déclencher une interrogation très importante chez les médecins spécialistes: devrions-nous utiliser cela pour tout les types de patients?" Les futures analyses de sous-groupes seront utiles, a-t-il ajouté, "mais nous avons un médicament sûr, facilement disponible. Il sera difficile de ne pas retenir celui-ci. "

La sclérose en plaques, une étiologie encore incertaine

La sclérose en plaques est une maladie dont les causes restent inconnues. À l'heure actuelle, il n'y a aucun espoir de guérison. La sclérose en plaques peut provoquer des symptômes tels que fatigue, manque de coordination, problèmes de vision, troubles cognitifs et changements d'humeur.

Le rôle des lymphocytes B dans la sclérose en plaques

Bien que l'on pense généralement que les lymphocytes T proinflammatoires soient à l'origine du développement de la SEP, de nombreux éléments ont récemment mis en évidence le rôle clé joué par les lymphocytes B dans sa pathogenèse. L'administration de thérapies anti-lymphocytes B, sous la forme d'anticorps monoclonaux (AcM) anti-CD20, a en effet permis de réduire l'activité clinique et radiologique de la maladie chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (RR) et progressive.

ll existe sur le marché des médicaments comme notamment Ocrevus de Roche. Novartis est actuellement en phase III d'essais d'Arzerra (ofatumumab), un médicament qui élimine les lymphocytes B en se liant à la protéine de surface CD20. Arzerra est approuvé pour traiter la leucémie lymphoïde chronique, mais Novartis est à la recherche d'une plus grande opportunité sur le marché. En septembre, Novartis a publié de nouvelles données de phase III montrant qu'Arzerra réduisait les taux de rechute de SEP de plus de 50% par rapport à Aubagio de Sanofi.

Qu'apporte la nouvelle publication?

Dans le sang périphérique de patients atteints de SEP, des données indiquent la présence d'un axe sang-système nerveux permettant l'infiltration de lymphocytes B dans le système nerveux central dans la SEP. Les voies physiologiques et les acteurs moléculaires impliqués dans ce processus sont toutefois inconnus.

Dans des conditions normales, la barrière hémato-encéphalique protège le cerveau de l'auteur de l'exposition à des éléments nocifs. Par exemple, elle empêche les cellules du système immunitaire, telles que les lymphocytes, d’envahir le système nerveux central, cependant, chez les personnes atteintes de sclérose en plaques, cette barrière est perméable. Un grand nombre de lymphocytes parviennent à migrer dans le cerveau et y détériorent les tissus (par la destruction de la gaine de myéline qui protège les neurones et permet la transmission de l'influx nerveux).

Une nouvelle cible pour lutter contre les lymphocytes B

Les scientifiques du Centre de recherche du Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CRCHUM) ont identifié une nouvelle cible qui, selon eux, pourrait être exploitée pour ralentir le flux de cellules B dans le cerveau des personnes atteintes de SP. Ils ont rapporté la découverte dans la revue Science Translational Medicine.

Ces chercheurs ont découvert que les cellules B produisent une substance appelée molécule d’adhésion des cellules leucocytaires activées (ALCAM) qui leur permet de migrer dans le cerveau par les vaisseaux sanguins. Le blocage d’ALCAM dans des modèles murins de sclérose en plaques réduirait le flux de cellules B dans le cerveau et ralentissait la progression de la maladie, ont-ils rapporté.

Au cours de la neuroinflammation, les leucocytes pathogènes du sang périphérique utilisent différentes molécules de trafic pour franchir la barrière hémato-encéphalique (BBB) ou la barrière hémato-méningée (BMB).

Faisant suite à leur observation précédente, selon laquelle les lymphocytes B ex vivo expriment ALCAM, les auteurs ont cherché à étudier son rôle dans la médiation de leur trafic dans le SNC dans la SEP. Ils ont démontré qu'ALCAM est fortement exprimé sur les lymphocytes B humains présentant des phénotypes mémoire, effecteur et proinflammatoire.

In vitro, les scientifiques ont démontré qu'ALCAM favorise l'interaction des lymphocytes B avec les cellules endothéliales de BBB de souris. In vivo, les scientifiques ont constaté que le blocage d’ALCAM entrave le trafic de lymphocytes dans le système nerveux central, en particulier dans les vaisseaux sanguins méningés, et réduit la gravité de la maladie.

Les auteurs ont aussi montré que ALCAM intervient dans la migration des lymphocytes B dans des cultures primaires de cellules de barrière hémato-encéphalique et de barrière hémato-méningée de souris. Chez les patients atteints de SEP, l'expression de ALCAM sur les lymphocytes B augmente dans le sang périphérique, mais elle est également régulée positivement sur les lymphocytes B infiltrant les lésions, prélevés sur un cerveau atteint de la sclérose en plaques, nouvellement autopsié. Les auteurs ont donc identifié ALCAM comme une cible thérapeutique précieuse pour le traitement des troubles inflammatoires du SNC liés aux lymphocytes B.

Searching for a TDP-43 therapy

Genetic therapies against TDP-43 aggregates had been proposed for ALS disease.

While this is certainly feasible with the current state of art (see my book), it would certainly be sold at a cost similar to Zolgensma, because of the lack of competition in the field.

The classical drug which complies with the "Pfizer rule of five" is a peptide, so a peptide that would remove TDP-43 would be desirable. Peptides are low cost and easy to procure.

Improving an already published peptide

Several scientific articles [0] are suggesting that a peptide might help in ALS by removing TDP-43 from mitochondria.

YGRKKRRQRRRAQFPGACGL

The initially proposed peptide was formed by assembling a M1 section from TDP-43 with a TAT peptide.
* The M1 section is: FPGACGL
* The M3 section is: GFGFV
* Tat is a regulatory protein that drastically enhances the efficiency of viral transcription, for example in HIV with a transition to the most dangerous form of AIDS (T-tropic).

Bioinformatics tools suggest that its biological function as a neurotoxin which blocks acetylcholine receptors. While a patent was written in 2016 (and still valid for 2019) the main scientist of the team who wrote the 2016 article, said later that this peptide was actually very toxic. This statement is not difficult to trust.

An improved peptide

If we use a peptide made simply with an altered M3 section followed by the M1 section.

Some of those peptides, are predicted by bioinformatics tools has not being a toxin, and not an antigen.

Those peptides seems to have all required qualities: * They must not be toxic * They must go through the BB barrier * They must localize in the mitochondria (where it is supposed to help remove TDP-43)

The best seems to be this one: Peptide sequence: GFGFVRPGACGL Smiles: NCC(=O)NC@@(Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)NC@@(Cc1ccccc1)C(=O)NC@@(C(C)C)C(=O)NC@@(CCCNC(=N)N)C(=O)N1C@@(CCC1)C(=O)NCC(=O)NC@@(C)C(=O)NC@@(CS)C(=O)NCC(=O)NC@@(CC(C)C)C(=O)O However it does not terminate entirely with FPGACGL, so it might be prudent to use also the next one below.

Peptide sequence: GFGFPFPGACGL Smiles: NCC(=O)NC@@(Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)NC@@(Cc1ccccc1)C(=O)N1C@@(CCC1)C(=O)NC@@(Cc1ccccc1)C(=O)N1C@@(CCC1)C(=O)NCC(=O)NC@@(C)C(=O)NC@@(CS)C(=O)NCC(=O)NC@@(CC(C)C)C(=O)O

Maximum Recommended Daily Dose (Human): 0.00124 (mmol/kg-bw/day) / 1.45 (mg/kg_bw/day)

This is not a medical advice, it is just a theoretical exercise, to see which peptide could be a candidate to offer the effect described in the following article: https://www.nature.com/articles/nm.4130

Tool for testing neurotoxin function:
https://webs.iiitd.edu.in/raghava/ntxpred
Tool for testing immunogenicity:
http://www.ddg-pharmfac.net/vaxijen/
Blast on human genome:
https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi
http://tox.charite.de/protox_II/index.php?site=faq
http://lmmd.ecust.edu.cn/admetsar2

[0] Including: The Inhibition of TDP-43 Mitochondrial Localization Blocks Its Neuronal Toxicity Article in Nature medicine · June 2016 DOI: 10.1038/nm.4130

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

There are many questions about how TDP-43 can be deleterious in ALS disease. Normally TDP-43 is involved in many repairing or protecting scenarios. In 2013 scientists proposed that misplaced TDP-43 was killing mitochondria, by disturbing their fission/fusion processes (mitochondria are very dynamic structures). However this is not the scientific consensus.

A scientific article published on October 30, 2019 about Alzheimer's disease confirms the effect of a peptide against the aggregation of TDP-4 in mitochondria. This peptide and others were already described in a 2016 ALS publication.

The molecular mechanisms by which TDP-43 contributes to the pathology of ALS remained elusive. In the 2016 article, the authors wrote that they found that TDP-43 accumulated in neuronal mitochondria in subjects with ALS or frontotemporal dementia. Neurodegenerative diseases are characterized by cytoplasmic localization of TDP-43 in granule types. The 2016 study directly linked the toxicity of TDP-43 to mitochondrial metabolism and proposed targeting the mitochondrial localization of TDP-43 as a promising therapeutic approach for ALS.

The authors of the 2019 study (Gao et al.), demonstrate that one of the two mitochondrial TDP-43 inhibitory peptides of the 2016 article, when administered late in the course of the disease, may attenuate the development and progression of cerebral neuronal loss and behavioral deficits in the 5XFAD transgenic mouse model in Alzheimer's disease.

If this peptide is effective against TDP-43 proteinopathies, it is a real breakthrough because a peptide is something that is easy to produce at a low cost.

In neurodegenerative diseases, TDP-43 is localized in the cytoplasm as well as in mitochondria that may be free in the cytoplasm or anchored in the endoplasmic reticulum, where it gives it the "raw" appearance of the endoplasmic reticulum.

TDP-43 or truncated forms of TDP-43 may be present inside or outside the mitochondria. The portion of the total length of TDP-43 within the mitochondria can bind to the subunits encoding the mitochondria-mediated messenger RNA (mRNA), whereas the truncated TDP-43 lacks the locating sequence. mitochondrial M1 is limited to the inner membrane space no effect on ND3 / 6 expression or mitochondrial function.

The mitochondrial localization of TDP-43 is dependent on its M1 motif, the deletion of which suppresses its mitochondrial accumulation. The PM1 synthesized peptide (YGRKKRRQRRRAQFPGACGL) in which the M1 motif was fused to the TAT peptide (GRKKRRQRRR), competitively inhibits the mitochondrial localization of TDP-43 and suppresses the TDP-43 induced toxicity on mitochondria.

The authors used PM1, a peptidic inhibitor derived from TDP-43, as a continuous injection, to specifically reduce its expression in mitochondria. PM1 abolished TDP-43 protein kinetics, reversed neuronal loss, and reduced neuroinflammation in aged 5XFAD mice long after symptom onset. Since the amyloid plaque load was not attenuated or prevented by PM1, the authors' results clearly indicate that TDP-43 in mitochondria does not affect the pathology of Aβ.

Chronic administration of the PM1 peptide significantly attenuated TDP-43 protein kinetics, mitochondrial abnormalities, microgliosis, and even neuronal loss, but was without effect on amyloid plaque load in 12-month-old 5XFAD mice well after the onset of symptoms. PM1 also improved cognitive and motor functions in 12-month-old 5XFAD mice and completely prevented the development of mild cognitive impairment in 6-month-old 5XFAD mice.

Beyond its involvement in Alzheimer's disease, this article corroborates the 2016 article on ALS and therefore offers hope that a continuous (insulin pump-like) delivery of a low-cost peptide could to be very beneficial for ALS.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Il y a beaucoup de questions sur la façon dont le TDP-43 peut être délétère dans la maladie de la SLA. Normalement, TDP-43 est impliqué dans de nombreux scénarios de réparation ou de protection. En 2013 des scientifiques avaient proposé que le TDP-43 détruise les mitochondries en perturbant leurs processus de fission/fusion (les mitochondries sont des structures très dynamiques). Cependant, ce n'est pas le consensus scientifique.

Un article scientifique publié le 30 octobre 2019 sur la maladie d'Alzheimer confirme l'effet d'un peptide luttant contre l’agrégation de TDP-4 dans les mitochondries. Ce peptide et d'autres étaient déjà décrits dans une publication de 2016 sur la SLA.

Les mécanismes moléculaires par lesquels TDP-43 contribue à la pathologie de la SLA restaient insaisissables. Dans l'article de 2016, les auteurs écrivaient qu'ils avaient découvert que le TDP-43 s'accumulait dans les mitochondries des neurones chez les sujets atteints de SLA ou de démence frontotemporale. Les maladies neurodégénératives sont caractérisées par une localisation cytoplasmique de TDP-43 dans des sortes de granules. L'étude de 2016 établissait un lien direct entre la toxicité du TDP-43 et le métabolisme mitochondrial et proposait de cibler la localisation mitochondriale du TDP-43 en tant qu’approche thérapeutique prometteuse pour la SLA.

Les auteurs de l’étude de 2019 (Gao et ses collègues), eux, démontrent qu’un des deux peptides inhibiteur du TDP-43 mitochondrial de l'article de 2016, quand il est administré tardivement au cours de la maladie, peut atténuer le développement et la progression de la perte neuronale cérébrale et des déficits comportementaux chez le modèle de souris transgénique 5XFAD dans la maladie d’Alzheimer.

Si ce peptide est efficace contre les protéinopathies TDP-43, il s'agit d'une véritable avancée, car un peptide est quelque chose qui est facile à produire à faible coût.

Dans les maladies neurodégénératives, TDP-43 est localisé dans le cytoplasme ainsi que dans les mitochondries pouvant être libres dans le cytoplasme ou ancré dans le réticulum endoplasmique, où il lui confère l'aspect "brut" du réticulum endoplasmique.

TDP-43 ou des formes tronquées de TDP-43 peuvent être présentes à l'intérieur ou à l'extérieur des mitochondries. La partie de la longueur totale de TDP-43 à l'intérieur des mitochondries peut se lier aux sous-unités codant pour l'ARN messager transcrit par la mitochondrie (ARNm), alors que la TDP-43 tronquée dépourvue de la séquence de localisation mitochondriale M1 est limitée à l'espace de la membrane interne aucun effet sur l'expression de ND3 / 6 ou la fonction mitochondriale.

La localisation mitochondriale de TDP-43 dépend de son motif M1, dont la suppression supprime son accumulation mitochondriale sans effet significatif sur sa demi-vie, sa dimérisation, sa liaison fonctionnelle à des cibles d'ARNm et l'expression de TDP-43 cytosolique, nucléaire ou total. Le peptide synthétisé PM1 (YGRKKRRQRRRAQFPGACGL) dans lequel le motif M1 a été fusionné au peptide TAT (GRKKRRQRRR), inhibe de manière compétitive la localisation mitochondriale de TDP-43 et supprime la toxicité induite par TDP-43 sur la mitochondrie et les neurones sans incidence sur les neurones TDP-43 expression

Les auteurs ont utilisé PM1, un inhibiteur peptidique dérivé de TDP-43, en injection continue, pour réduire spécifiquement son expression dans les mitochondries. La PM1 a aboli la protéinopathie TDP-43, inversé la perte neuronale et réduit la neuroinflammation chez les souris 5XFAD âgées bien après l'apparition des symptômes. Comme la charge de la plaque amyloïde n’a pas été atténuée ni prévenue par PM1, les résultats des auteurs indiquent clairement que le TDP-43 dans les mitochondries n’affecte pas la pathologie de l’Aβ.

L'administration chronique du peptide PM1, a atténuée de manière significative la protéinopathie TDP-43, les anomalies mitochondriales, la microgliosis et même les pertes neuronales, mais a été sans effet sur la charge en plaques amyloïdes chez des souris 5XFAD âgées de 12 mois, bien après l'apparition des symptômes. PM1 a également amélioré les fonctions cognitives et motrices chez les souris 5XFAD âgées de 12 mois et a empêché complètement l'apparition d'une déficience cognitive légère chez les souris 5XFAD âgées de 6 mois.

Au-delà de son implication dans la maladie d'Alzheimer, cet article corrobore l'article de 2016 sur la SLA et laisse donc espérer qu'une administration (continue, similaire à une pompe à insuline) d'un peptide à faible coût pourrait être très bénéfique pour la SLA.

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