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Il y a un intérêt croissant dans la possibilité que la maladie d'Alzheimer soit déclenchée par une infection car la protéine de signature du cerveau de la maladie d'Alzheimer, le peptide Aβ, a une activité antimicrobienne et donc la maladie d'Alzheimer pourrait être une conséquence plutôt qu'une cause de la maladie d'Alzheimer. enter image description here Plusieurs études observationnelles de cohorte et cas-témoins ont montré une réduction des taux de démence après certains types de vaccins. Il y a vingt ans, Verreault et ses collègues ont rapporté que l'exposition au vaccin (diphtérie/tétanos, polio, grippe) était associée à une réduction de 25 à 60 % du développement ultérieur de la maladie d'Alzheimer.

Klinger et ses collègues ont démontré un risque significativement réduit de développer la maladie d'Alzheimer chez les patients atteints d'un cancer de la vessie exposés à des applications intravésicales répétées du vaccin Bacillus Calmette-Guérin, en particulier dans la population âgée de 75 ans et plus.

Scherrer et ses collègues ont montré un taux de démence significativement réduit chez les personnes vaccinées contre le tétanos, la diphtérie et la coqueluche et le zona par rapport à celles non vaccinées.

Liu et ses collègues ont trouvé un taux de démence réduit chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique vaccinés avec le vaccin antigrippal.

Des études de cohorte observationnelles à l'échelle de la population indiquent une association positive modérée à inexistante entre un diagnostic d'infection par le virus de l'herpès humain et une démence incidente, et certaines études indiquent un rôle médiateur potentiel des médicaments antiherpétiques.

Le virus varicelle-zona (appelé VZV, pour varicella-zoster virus) est un herpèsvirus, également appelé HHV-3 (human herpesvirus 3), responsable de la varicelle ou du zona.

Les virus de l'herpès humain, également connus sous le nom de virus varicelle-zona, sont généralement contractés dans la petite enfance lorsqu'ils provoquent la varicelle, mais le virus persiste toute la vie et peut réapparaître chez les personnes âgées sous forme de zona, et a également été associé à la névralgie post-zostérienne, à l'encéphalite et/ ou méningite et maladie respiratoire.

Pour réduire les effets de la réémergence des virus de l'herpès humain chez les personnes âgées, des stratégies nationales de vaccination ont été mises en œuvre au Royaume-Uni et ailleurs.

Au Pays de Galles, une vaccination nationale contre le zona est menée depuis 2013, dans le but de vacciner les personnes âgées de 70 ans, et une vaccination de rattrapage à 79 ans pour les personnes non vaccinées à 70 ans.

Jusqu'en 2018, le seul vaccin contre le zona disponible au Pays de Galles était un vaccin vivant atténué contre le virus de l'herpès humain (Zostavax). Depuis juin 2018, une faible proportion de la population galloise a reçu le vaccin recombinant contre le zona (Shingrix).

Dans cette nouvelle pré-publication, Christian Schnier, Janet Janbek, Richard Lathe et Jürgen Haas ont analysé l'association de la vaccination contre le zona avec la démence incidente chez les personnes vaccinées au Pays de Galles entre 2013 et 2020 dans une étude de cohorte observationnelle utilisant des données de santé nationales collectées rétrospectivement. De plus, ils ont analysé si cette association était médiée par une réduction du zona diagnostiqué et si l'association avait un degré différent dans la cas de la maladie d'Alzheimer et de la démence vasculaire.

Les personnes exposées au vaccin présentaient un risque réduit de 39 % de diagnostic de démence après la vaccination. Cette association est proche de celui publié par Scherrer et ses collègues qui ont trouvé une réduction de 43 % de la démence chez les personnes vaccinées contre le zona.

La réduction de la démence chez les personnes exposées au vaccin était légèrement plus prononcée pour la démence vasculaire que pour la maladie d'Alzheimer. Si cela est vrai, leurs résultats suggèrent une association entre la vaccination contre le zona et les pathologies cérébrovasculaires, plutôt qu'une association de la vaccination avec l'accumulation pathologique de protéines toxiques dans le cerveau telles que le peptide bêta-amyloïde et la protéine tau.

Pourtant, leurs résultats doivent être interprétés avec prudence car la durée totale de suivi des personnes vaccinées et ayant reçu un diagnostic ultérieur de zona était faible, ce qui a entraîné de larges intervalles de confiance dans l'estimation. Les personnes exposées au vaccin contre le zona présentaient un risque plus faible de mortalité toutes causes confondues sauf du cancer, ce résultat pourrait indiquer un effet non spécifique de la vaccination contre le zona.

Une interprétation potentielle de leurs résultats est donc que le vaccin vivant atténué contre le virus varicelle-zona agit comme un adjuvant qui joue un rôle dans les réponses immunitaires contre les microbes.

Cette interprétation est appuyée par : (i) une protection immunitaire croisée documentée lorsque l'infection par un agent pathogène peut soulager la maladie causée par un deuxième agent pathogène non apparenté, (ii) le fait qu'un adjuvant immunitaire (alun) a été signalé comme retardant le développement de la maladie d'Alzheimer, (iii) le fait qu'un vaccin adjuvant puissant (Bacillus Calmette-Guérin) réduit les taux de maladie d'Alzheimer chez les patients atteints de cancer de la vessie.

Ces théories de l'association négative entre la vaccination contre le virus varicelle-zona et la démence, doivent cependant être considérées, aux côtés d'autres théories potentielles. En effet, leurs résultats pourraient provenir d'un biais de sélection. En effet, des effets non spécifiques du vaccin, tels qu'une mortalité plus faible, ont déjà été décrits dans des études de cohorte observationnelles sur l'efficacité du vaccin par Simonsen et ses collègues, qui ont attribué l'association à un « biais de sélection de fragilité ».

Pour contrôler le biais de sélection de la fragilité, les scientifiques des universités d'Édimbourg et de Copenhague ont ajusté la fragilité entre 65 et 70 ans, la résidence en maison de retraite et les multiples maladies qui composent l'indice de comorbidité de Charlson.

Les auteurs ne peuvent exclure avec certitude que les personnes non vaccinées pourraient avoir une espérance de vie en bonne santé plus faible. Cette observation serait étayée par les résultats des études d'efficacité du vaccin pour Zostavax, qui n'ont montré aucune différence significative de mortalité entre les personnes exposées au vaccin et celles exposées à un placebo.

De plus, même si leur population étudiée était importante et représentative de la population galloise, la période de suivi moyenne était plutôt courte, car l'introduction du vaccin dans une campagne nationale a été faite en 2013, qui a donné un temps de suivi maximum d'environ 6 ans (jusqu'à l'âge de 76 ans).

Ce blog traite principalement des trois principales maladies neurodégénératives, Alzheimer, Parkinson et SLA. Malheureusement, dans la vie réelle, les maladies neurodégénératives n'ont pas de symptômes bien différenciés. Lorsque Parkinson et SLA sont souvent associés à la démence, il est moins courant d'associer Parkinson et Autisme. enter image description here Un récent article de prépublication sur MedRxiv, rédigé par Kadalraja Raghavan, Samuel JK Abraham et ses collègues d'Inde et du Japon, indique qu'un régime dérivé d'un champignon noir a pu atténuer les symptômes de l'autisme chez les enfants présentant des symptômes graves, et encore plus surprenant, il a abaissé leur niveau d'α-synucléine dans le sang.

Aucun mécanisme, intervention ou thérapie n'a prouvé sa capacité à réguler les niveaux d'α-synucléine. Dans cette étude, les taux plasmatiques d'α-synucléine ont montré une augmentation significative après la supplémentation en Nichi Glucan.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative progressive caractérisée par des caractéristiques motrices cardinales, notamment des tremblements au repos, une rigidité, une instabilité posturale et une bradykinésie.

La maladie de Parkinson peut également présenter un large éventail de symptômes non moteurs, tels qu'un dysfonctionnement autonome, des troubles cognitifs, des troubles du sommeil et des symptômes neuropsychiatriques, notamment la dépression, l'anxiété et les comportements répétitifs ou obsessionnels compulsifs.

La maladie de Parkinson est caractérisée par des inclusions intracellulaires comprenant des dizaines de protéines mais principalement de l'α-synucléine. Les neurones dopaminergiques avec leurs longs axones disproportionnés qui se projettent de la substantia nigra (SN) dans le striatum sont très vulnérables à ces agrégats de protéines.

Les troubles du spectre autistique sont eux, caractérisés par des troubles de l'interaction sociale et des comportements répétitifs et stéréotypés. Les caractéristiques supplémentaires qui peuvent accompagner les troubles du spectre autistique sont les anomalies motrices, les problèmes gastro-intestinaux, l'épilepsie, la déficience intellectuelle ou les troubles du sommeil.

Bien que l'α-synucléine soit une protéine intracellulaire majoritairement localisée dans le cerveau, plusieurs études ont rapporté sa présence dans le plasma ainsi que dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les niveaux d'α-synucléine sont connus pour être significativement plus bas chez les patients atteints de troubles du spectre autistique que chez les témoins sains.

La mesure de l'α-synucléine dans le LCR donnerait des résultats plus précis, mais cette procédure est invasive et n'est pas idéale pour une surveillance de routine.

Dans ce nouvel essai clinique pilote prospectif ouvert comprenant deux groupes, six enfants atteints de TSA ont reçu un traitement conventionnel comprenant des thérapies comportementales correctives et de la L-carnosine à raison de 500 mg par jour, et 12 enfants ont reçu une supplémentation de 0,5 g de Nichi Glucan deux fois par jour en plus du traitement conventionnel. Il n'y avait qu'un seul sujet féminin dans les deux groupes. L'étude a duré 90 jours. Un seul enfant a présenté des effets indésirables légers possibles liés à une augmentation des selles pendant une semaine.

Les sujets inclus dans l'étude avaient reçu un diagnostic de TSA par un pédiatre du développement, diagnostic vérifié par un psychologue à l'aide d'un entretien clinique pour un modèle comportemental qui incorporait l'échelle d'évaluation de l'autisme infantile (CARS).

Les quatres enfants du groupe témoin appartenaient à la catégorie de l'autisme sévère et leur score moyen au départ était de 42,75 ± 5,76. Parmi les neuf enfants ayant consommé du Nicho glucan, deux d'entre eux étaient atteint d'autisme léger à modéré (moyenne = 33,5 ± 2,5), tandis que les sept autres étaient dans la catégorie d'autisme sévère (moyenne = 43,71 ± 4,80). Après l'intervention, le score CARS moyen chez les quatre enfants du groupe témoin était pratiquement inchangé à 42,5 ± 5,4.

Dans le groupe ayant consommé du Nichi Glucan, la moyenne du score CARS chez les deux enfants atteints d'autisme léger à modéré était inchangée à 32,5 ± 0,5, tandis que chez les sept autres enfants, le score CARS s'améliorait légèrement (moyenne = 40,1 ± 5,96).

Dans ce dernier groupe, il y avait une réduction subjective visible de l'irritabilité et de la colère, une amélioration du sommeil, des caractéristiques de la parole et des réponses améliorées au soignant.

L'α-synucléine a récemment été considérée comme l'un des biomarqueurs importants pour le diagnostic de l'autisme et des TSA, où les niveaux sont faibles par rapport aux témoins du même âge (Kadak et al., 2015 ; Sriwimol et al., 2018 ; Siddique et al. 2020). Les taux plasmatiques d'α-synucléine étaient significativement plus élevés dans le groupe ayant consommé du Nichi Glucan que dans le groupe témoin.

Après l'intervention, les taux plasmatiques d'α-synucléine avaient en effet augmenté en moyenne de 26,72 ng/dl. Les taux d'α-synucléine humaine dans le plasma ont été mesurés dans le sang périphérique au départ et à la fin de l'étude qui durait 90 jours.

Les β-glucanes sont des polysaccharides naturellement présents dans les parois cellulaires des céréales, des bactéries et des champignons. Les β-glucanes trouvés dans les parois cellulaires de la levure contiennent un squelette de carbone 1,3 avec des branches de carbone 1,6 allongées. Nichi Glucan, est un complément alimentaire contenant du β-1,3-1,6-Glucan produit par la levure noire (souche AFO-202).

À des niveaux d'apport alimentaire d'au moins 3 g par jour, le β-glucane de fibres d'avoine diminue les taux sanguins de cholestérol LDL et peut ainsi réduire le risque de maladies cardiovasculaires. Les β-glucanes sont également utilisés comme agents de texture dans divers produits nutraceutiques et cosmétiques, et comme suppléments de fibres solubles.

Il faut noter que le docteur Samuel Abraham est actionnaire de GN Corporation, au Japon, qui fabrique le Nichi Glucan.

Depuis les années 90' et avec la publicité énorme accordée aux travaux de séquençage du génome humain, l'idée que les thérapies géniques seraient une sorte de méthode universelle et extrêmement efficace pour guérir les maladies non-communicables, c'est à dire les maladies sur lesquelles on a peu de moyen d'action.

Kymriah (Chimeric antigen receptor T cell Therapy) de Novartis a été la première thérapie génique approuvée par la FDA à entrer sur le marché. Depuis lors, des médicaments tels que le Zolgensma de Novartis ont également reçu l'approbation de la FDA, mais dans l'ensemble peu de thérapies géniques ont reçues une autorisation de mise sur le marché. La complexité de telles thérapies est sans doute un facteur explicatif dans cette pénurie. How ASOs work in the human body. Image by Larissa Nitschke How ASOs work in the human body. Image by Larissa Nitschke

Depuis de nouvelles formes de thérapies géniques sont apparues. Par exemple la thérapie antisens est une forme de traitement qui utilise des oligonucléotides antisens (ASO) pour cibler l'ARN messager (ARNm). Généralement fabriqué en laboratoire par synthèse chimique en phase solide, ils peuvent être produits par des chaînes de production pharmaceutique traditionnelles.

L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative génétique, causée par une délétion ou une mutation homozygote du gène du motoneurone de survie1 (SMN1), affectant les motoneurones inférieurs (LMN). Les nombreux types de SMA, et donc la gravité de la maladie, s'expliquent en grande partie par le nombre de copies du gène SMN2, qui est également capable de produire une petite quantité de protéine SMN.

Il en résulte une paralysie progressive, affectant d'abord les membres inférieurs puis les membres supérieurs, suivie d'une insuffisance respiratoire, d'une dysarthrie et d'une dysphagie.

Les enfants atteints de SMA sont généralement classés suivant l'âge d'apparition des symptômes et le jalon moteur acquis le plus élevé, alors que les patients adultes atteints de SMA sont classés fonctionnellement en "non-sitters", "sitters" et "walkers". C'est à dire alité, capable de s'assoir, et capable de mobilité (réduite).

Nusinersen, un oligonucléotide antisens, a été approuvé pour le traitement de la SMA après avoir démontré qu'il a été démontré dans deux essais cliniques randomisés contrôlés par placebo, qu'il améliore la survie et la fonction motrice chez les nourrissons et les enfants.

L'amyotrophie spinale est causée par des mutations de perte de fonction dans le gène SMN1 qui code pour la protéine du motoneurone de survie (SMN). Les patients survivent grâce à de faibles quantités de protéine SMN produite à partir du gène SMN2. Nusinersen module l'épissage alternatif du gène SMN2, le convertissant fonctionnellement en gène SMN1, augmentant ainsi le niveau de protéine SMN dans le SNC.

Nusinersen a aussi été associé à de nombreux effets secondaires, dont certains inquétants.

Depuis l'approbation du Nusinersen pour le traitement des patients atteints d'amyotrophie spinale, il a été largement utilisé dans la population adulte, malgré l'absence d'essais cliniques évaluant son efficacité et sa sécurité dans ce sous-groupe de patients.

Les patients adultes atteints de SMA sont caractérisés par une énorme hétérogénéité clinique et une histoire médicale mal connue. Aussi l'efficacité du Nusinersen n'est basées que sur de petites séries de cas, avec des résultats controversés. Il a, par exemple, été affirmé que les légères améliorations observées dans la population adulte atteints de SMA après le traitement au Nusinersen pourraient être uniquement dues à l'effet placebo.

Des études antérieures ont montré que des améliorations individuelles spontanées de certaines échelles motrices sur une période inférieure à deux ans ne sont pas rares dans la population adulte atteinte de SMA, ce qui fausse les conclusions des études cliniques.

De plus, ces dernières années, des traitements tels que le salbutamol ou la pyridostigmine sont fréquemment utilisés pour le traitement des patients atteints de SMA et ces traitements pourraient avoir un effet positif sur les échelles motrices, qui serait alors attribué à tort à l'utilisation du Nusinersen.

Compte tenu de la fréquence élevée des événements indésirables associés aux ponctions lombaires répétées et aussi des coûts élevés du traitement, l'objectif d'une nouvelle étude était d'étudier l'intérêt de Nusinersen dans une cohorte espagnole multicentrique de patients adultes atteints de SMA traités et non traités. Il faut cependant noter que les auteurs de cette sont liés à Biogen. Nusinersen est un concurrent de la thérapie génique Zolgensma, développé par la société AveXis (dirigée à l'époque par Brian Kaspar) qui a été racheté par la société Novartis. Zolgensma est communément vu comme une excellente thérapie.

Cette étude multicentrique a utilisé un groupe témoin avec des données d'histoire médicale pour disposer d'une comparaison directe et, un pourcentage similaire de patients ont été traités avec du salbutamol à la fois dans le groupe témoin et le groupe Nusinersen.

Globalement, l'effet du traitement sur les échelles motrices, semble cependant modeste, et en ligne avec les études précédentes. Après 6 mois de traitement, les patients traités ont montré une amélioration de 2 points du Revised Upper Limb Module (RULM) par rapport aux patients non traités. Les mesures de résultats applicables à tous les sous-groupes fonctionnels (RULM, ALSFRS-R et %FVC) n'ont pas montré d'améliorations statistiquement significatives.

Un âge de traitement plus jeune (qui chez les enfants est étroitement lié à une durée de maladie plus courte), une meilleure fonctionnalité de base et plus de copies SMN2 ont été associés à une meilleure réponse au traitement dans ces essais.

Les non-sitters sont évidemment moins susceptibles de répondre au traitement, tandis que l'âge, la durée de la maladie et le nombre de copies SMN2 ne semblaient pas influencer la réponse au traitement. Il semble étonnant que le nombre de copies SMN2 n'influence pas la réponse au traitement, car c'est sensé être le mécanisme par lequel Nusinersen opère.

Bien que l'effet placebo puisse en effet expliquer certaines améliorations, des éléments soutiennent également un effet physiologique du Nusinersen. Premièrement, contrairement à ce que l'on pourrait attendre d'un effet placebo, l'amélioration des patients augmentait avec le temps de traitement. Deuxièmement, quelques patients ont connu d'énormes améliorations.

Néanmoins, au moment de décider de commencer un traitement, les auteurs rapportent que le bénéfice potentiel doit être mis en balance avec les risques et les coûts du traitement qui est de nature invasive.

Le traitement au Nusinersen chez les patients adultes atteints de SMA est en effet associé à une fréquence élevée (30 à 80 %) d'événements indésirables.

Si la plupart de ces événements indésirables sont bénins et transitoires, certains d'entre eux sont permanents et peuvent mettre la vie en danger (méningite, hémorragie sous-arachnoïdienne).

La plupart des événements indésirables sont liés à la procédure d'administration et pourraient être plus fréquents et plus graves chez les patients présentant des épines dorsales complexes. L'utilisation d'aiguilles non traumatiques et d'approches guidées par échographie pourrait aider à réduire la fréquence et la gravité des événements indésirables.

Les études effectuées jusqu'ici suggèrent qu'une thérapie Nusinersen est peu susceptible d'améliorer l'état de la plupart des patients alités (non-sitters). Par conséquent, l'utilisation de Nusinersen chez ces patients doit être évaluée avec soin, en particulier compte tenu de la disponibilité d'alternatives orales.

En conclusion, cette étude multicentrique montre d'après ses auteurs, que le traitement au Nusinersen est associé à de légères améliorations motrices et fonctionnelles chez plus de la moitié des patients adultes atteints de SMA, mais qu'il provoque également des événements indésirables fréquents. Il convient cependant que les auteurs de cette étude ont été largement impliqués dans la commercialisation de Nursinersen.

Plusieurs articles sont parus récemment qui devraient faire réfléchir l’industrie pharmaceutique quant à l’intérêt de thérapies supprimant ou diminuant l’expression de gènes.

C’est le cas par exemple de Biogen qui a quatre thérapies de ce type contre la SLA. C'est aussi le cas des nombreuses proposition d'immunothérapies, contre des protéines humaines. On a évidemment en mémoire les centaines d'essais cliniques infructueux contre la SLA ou Parkinson, et les 2500 essais infructueux contre la maladie d'Alzheimer.

Comment ont est-on arrivé là?

Dans les 30 dernières années de nombreuses maladies génétiques, notamment la maladie de Huntington, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), ont été corrélées à des altérations de l'ADN, ce qui entraîne des séquences d'ARN incorrectes et donc des protéines mal traduites.

Bien qu'initialement les scientifiques aient postulés un mécanisme de perte de fonction (la protéine mutée ayant perdue sa fonction). Au tournant du siècle ils se sont rendu compte que ce n'était pas une explication plausible, aussi ils ont exprimés l'hypothèse d'un gain de fonction. Ce qui est nettement plus difficile à réfuter. Mais cette hypothèse est séduisante car un mécanisme de gain de fonction peut être aisément supprimé avec un ASO ou une immunothérapie.

Cas d'un vaccin contre la protéine Tau

Par exemple, les résultats d'un essai de phase II d'AADvac - un vaccin contre les formes pathologiques de la protéine tau - ont été publiés le 14 juin dans Nature Aging par Petr Novak et ses collègues.

Ce vaccin a atteint son critère d'évaluation principal dans cette étude de phase II, il semble donc raisonnablement semble sûr. Il a également suscité des réponses en anticorps chez presque tous les participants, qui avaient reçu un diagnostic de maladie d'Alzheimer légère, et a atténué une augmentation progressive du NfL plasmatique au cours de l'essai de deux ans.

En analysant les prélèvements de liquide céphalo-rachidien effectués parmi un petit sous-ensemble de volontaires, les scientifiques ont pu confirmer que le vaccin avait réduit la concentration de protéine Tau dans le liquide céphalo-rachidien.

Hélas, comme d'habitude, le vaccin n'a pas ralenti le déclin cognitif des patients.

Cas d'un ASO contre C9orf72

Les thérapie oligonucléotides antisens sont des brins d'ARN qui empêchent la traduction protéique de certains brins d'ARN messager en se liant à eux, dans un processus appelé hybridation.

Des chercheurs dirigés par Rita Sattler du Barrow Neurological Institute à Phoenix et Robert Baloh du Cedars-Sinai Medical Center à Los Angeles ont ainsi réalisé des expériences de suppression du gène C9orf72 sur un modèle de souris de laboratoire qui reproduit la maladie d’Alzheimer, ou tout au moins l’apparition de plaques d’amyloides.

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Baloh et ses collègues avaient déjà rapporté en 2016 que dans les cellules myéloïdes de souris knock-out C9orf72 et chez des porteurs de mutations de C9orf72 atteints de SLA/FTD, le signalement de la fonction lysosomale entraîne une escalade de l'interféron et une inflammation accrue.

Pour déterminer comment la carence en C9orf72 affecte la façon dont la microglie traite les plaques et les synapses, les chercheurs ont créé un modèle de souris Alzheimer déficient en expression C9orf72.

Chez des souris de 3 mois, qui commencent à développer des plaques amyloïdes, les scientifiques n'ont détecté aucun effet évident de la carence en C9orf72 sur le dépôt de plaque.

Cependant, à 6 mois, les souris dépourvues de C9orf72 avaient moins de plaques, et celles qui restaient étaient plus petites et plus compactes que les agrégats des souris témoins. Environ deux fois plus de microglies se sont rassemblées autour de chaque plaque que chez les souris témoins.

À la fin de l'expérience, les souris knock-out C9orf72 avaient moins de plaques, celles-ci étaient plus petites, mais les neurones avaient moins de synapses en raison de l'élagage trop zélé effectué par la microglie.

Conclusion

On ne peut que s’étonner de l’intérêt pour les thérapies supprimant les protéines d'origine ou diminuant l’expression protéique de gènes humains. Par quel saut conceptuel, ou par quel aveuglement est-on amené à penser qu’un mécanisme potentiellement délétère puisse devenir une thérapie à succès?

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Des troubles métaboliques sont associés à la progression de la sclérose latérale amyotrophique. Cette nouvelle étude de Tanya S McDonald et de ses collègues de l'Université du Queensland est très intéressante, car elle est centrée sur la physiologie et non des phénomènes moléculaires. Tout au long de la progression de la maladie de la SLA chez des souris de laboratoire, les chercheurs ont identifié une augmentation de l'absorption du glucose, probablement due à des mécanismes indépendants de l'insuline. Ce glucose était alors stocké sous forme de glycogène dans des tissus tels que le foie, plutôt que d'être utilisée comme source d'énergie.

Normalement, chez un humain en bonne santé, l'état après repas, ou postprandial, élève les niveaux de glucose et déclenche la libération d'insuline par le pancréas. À mesure que les niveaux d'insuline augmentent, il y a une augmentation de l'absorption du glucose, de l'oxydation et du stockage dans les tissus périphériques ainsi que des augmentations dans d'autres voies anaboliques.

Le glycogène fonctionne comme l'une des deux formes de stockage d'énergie, le glycogène étant un stockage à court terme et l'autre forme étant des réserves de triglycérides dans le tissu adipeux (c'est-à-dire la graisse corporelle) pour un stockage à long terme.

Les patients atteints de SLA ne peuvent maintenir leur poids, et éprouvent une perte musculaire rapide. Curieusement cette perte musculaire ne fait pas l’objet de beaucoup d’attention de la part des scientifiques qui ne s’intéressant qu’aux neurones moteurs, déplorent un manque de biomarqueurs, alors que la perte de masse musculaire est un biomarqueur évident. Cet article tend à dire que la SLA est une forme de diabète, même si cela n’est pas exprimé formellement dans l’article.

Une perte de poids rapide chez les patients atteints de la SLA est associée à une rapide progression de la maladie, tandis qu'à l'inverse, un indice de masse corporelle plus élevé (~27) a tendance à augmenter le taux de survie. Les études suggèrent également que la résistance à l'insuline joue un rôle dans la progression de la maladie chez les patients et les modèles animaux de la SLA.

L'homéostasie du glucose est fondamentale pour le corps humain et régulée principalement par les niveaux de 4 hormones majeures : 1. L'insuline 2. Glucagon 3. Cortisol 4. Épinéphrine Les rapports de ces hormones en circulation dicteront l'activité de voies métaboliques spécifiques qui contrôlent l'homéostasie du glucose. Il existe de nombreuses autres hormones (hormone thyroïdienne, hormone de croissance, etc.) et adipokines (adiponectine, leptine, etc.) qui peuvent influencer l'homéostasie du glucose, ainsi que des mécanismes neuronaux qui contrôlent les fonctions de niveau supérieur telles que la faim et la satiété.

La sécrétion d'insuline dépend du métabolisme oxydatif. Chez l'homme, le glycogène est fabriqué et stocké principalement dans les cellules du foie et des muscles squelettiques.

Les souris SOD1G93A présentent une perte de poids corporel et de masse corporelle maigre avec une activité réduite et augmentation de la consommation d'oxygène au stade mi-symptomatique de la maladie.

McDonald et ses collègues ont d'abord cherché à déterminer si la perte de poids fréquemment observée chez les souris SOD1G93A était plutôt due à une réduction de la prise alimentaire ou encore à une augmentation de la dépense énergétique.

Au début de la maladie, les souris n'ont montré aucune différence de poids corporel, mais avaient cependant une perte de 10 % de leur masse corporelle maigre (masse corporelle autre que la graisse, y compris les os, les muscles, le sang, la peau, etc.). C’est-à-dire que de la graisse c’était substituée à la masse musculaire. Au stade mi-symptomatique, les souris SOD1G93A pesaient significativement moins que leurs congénères normales, avec respectivement une perte de 8 et 10 % du poids corporel total et de la masse corporelle maigre.

Cependant l'apport alimentaire total était similaire entre les souris normales et les souris SOD1G93A à ces deux stades de la maladie.

Alors qu’au stade initial, il n'y avait aucune différence dans la consommation d'oxygène entre les souris mutées et normales, au stade symptomatique moyen, la consommation moyenne d'oxygène chez les souris SOD1G93A était nettement supérieure à celle des souris normales.

Cette augmentation de la consommation d'oxygène au stade mi-symptomatique n'était pourtant pas due à une augmentation de l'activité locomotrice moyenne, car la réduction de l'activité locomotrice a été mesurée que pendant le cycle d'obscurité aux stades d'apparition et mi-symptomatique. En effet, pendant la phase lumineuse, les souris SOD1G93A à mi-symptômes étaient 126 % plus actives que leurs congénères normales.

Aucune corrélation n'a été trouvée entre la diminution de la masse corporelle maigre et la consommation moyenne d'oxygène sur une période de 24 heures.

L'absorption exogène de glucose est augmentée chez les souris SOD1G93A au stade mi-symptomatique de la maladie

Les scientifiques ont ensuite cherché à déterminer si la gestion du glucose était altérée chez les souris SOD1G93A. Au début des symptômes, les souris SOD1G93A et leurs congénères normales ont répondu de manière similaire au glucose. Cependant, au stade mi-symptomatique de la maladie, les souris SOD1G93A ont montré un taux plus rapide de clairance de la glycémie.

Les auteurs ont ensuite confirmé que la perte de poids corporel chez les souris SOD1G93A n'était pas responsable de la baisse de concentration du glucose dans le sang. Bien que la concentration d'insuline de base soit restée inchangée, la réponse de l'insuline plasmatique au glucose exogène était significativement plus faible chez les souris SOD1G93A, avec une réduction de 44 % des concentrations d'insuline.

Au début de la maladie et à son stade symptomatique moyen il n'y avait aucune différence dans la zone immunoréactive du glucagon- cellules positives. Mais au stade mi-symptomatique McDonald et ses collègues ont trouvé dans le pancréas des souris SOD1G93A, une réduction de 22% des cellules β positives à l'insuline par rapport au pancréas de souris normales.

Malgré cette différence dans les concentrations de glycémie de base, les souris normales et SOD1G93A ont répondu de manière similaire à l'insuline.

Bien que les souris SOD1G93A pesaient moins au début et au milieu des symptômes, la quantité d'insuline n'avait aucune corrélation avec l'inverse des taux de glycémie. Cela indique que la détection du métabolisme oxydatif était inopérante ce qui est une des caractéristiques du diabète.

En plus des taux d'insuline et de glucagon, les auteurs ont également démontré que les concentrations de glycogène étaient 210 et 480 % plus élevées dans le foie des souris SOD1G93A respectivement aux stades d'apparition et au milieu des symptômes de la maladie.

La tolérance à l'insuline n'est pas affectée chez les souris SOD1G93A, malgré une baisse de la glycémie à jeun

Après un jeûne d'une nuit, l'accumulation de glycogène dans le foie était encore de 400 à 500 % plus élevée chez les souris SOD1G93A au milieu des symptômes par rapport à leurs congénères normales. Ces changements sont indépendants de l'insuline car il n'y avait pas de différence dans l'élimination du glucose en réponse à l'insuline exogène. De plus, les souris SOD1G93A présentent une réduction de la surface cellulaire exprimant de l'insuline et une altération de la libération d'insuline en réponse au glucose exogène. Les souris SOD1G93A ont également montré une accumulation de glycogène dans le foie, malgré une augmentation des concentrations de glucagon circulant et des données d'expression génique, suggérant une diminution à la fois de la synthèse et de la dégradation du glycogène. Cela indique que la signalisation du glucagon peut être altérée dans le foie des souris SOD1G93A. Enfin, le profil d'expression génique de plusieurs enzymes métaboliques a suggéré que le foie passe de l'utilisation du glucose aux acides gras comme source d'énergie, ce qui a déjà été trouvé dans le muscle squelettique et les tissus du SNC dans la SLA.

Cela confirme les résultats dans d'autres tissus affectés qui montrent un passage de l'utilisation du glucose aux lipides comme principale source de carburant pour le cycle du TCA. Bien que le déclencheur exact qui conduit à ce changement soit inconnu, il a été proposé qu'une augmentation du métabolisme des acides gras se produise pour compenser l'incapacité des tissus à utiliser le glucose et le glycogène comme substrats énergétiques. Bien qu'il s'agisse d'un mécanisme compensatoire bénéfique à court terme, la dépendance chronique au métabolisme des acides gras via la β-oxydation peut entraîner l'accumulation de sous-produits toxiques, en particulier des espèces réactives de l'oxygène (ROS).

Conclusion Ce qui est décrit dans cet article rappelle l’évolution du diabète. Au début du diabète, le pancréas produit normalement l'insuline. Les cellules des muscles utilisent de préférence les acides gras comme source d'énergie. Progressivement les cellules de l'organisme chargées de capter et d'utiliser le glucose deviennent insensibles à l'insuline. Le glucose ne pouvant entrer dans les cellules, les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas vont produire plus d'insuline pour forcer la prise de glucose par les cellules. Dans cet article le mécanisme est un peu différent, au lieu de produire davantage d’insuline, le corps stocke le glucose sous forme de glycogène. Plus le diabète avance, plus les cellules bêta s'épuisent, jusqu'à disparaître. Cette disparition a aussi été constatée dans l’article. Par contre cela n’explique pas l’aspect local du début de la SLA et la progression géographique de la maladie, et c’est un travail sur des souris modèles de la SLA. On sait que les travaux sur des souris sont rarement transposable aux humains, particulièrement pour les maladies neurodégénératives. Cependant cet article est singulier. C’est un article qui parle de physiologie, il ne fait pas appel à d’obscures molécules auxquelles on affecte arbitrairement des rôles biologiques, il suggère pour la SLA un mécanisme qui n’a rien d’excentrique. Naturellement il reste encore de nombreuses inconnues, pourquoi la SLA démarre souvent par un muscle spécifique, puis progresse. De toute façon on ne sait pas plus soigner le diabète que la SLA, mais je crois qu’un pas important a été franchi.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Un accident vasculaire cérébral (AVC) peut résulter en une incapacité modérée à sévère. La faiblesse musculaire après un AVC résulte de dommages aux fibres corticospinales qui relient le cortex moteur cérébral à la moelle épinière puis aux muscles. enter image description here

Les patients victimes d'un AVC souffrent souvent de troubles fonctionnels et ont besoin d'une rééducation. Une hémiparésie consiste en la paralysie partielle d’un des deux côtés (gauche ou droit) du corps.

Les scientifiques ne comprennent encore pas bien comment le corps se réorganise pour faire prendre en charge une partie des muscles par les nerfs qui n’ont pas été impactés par l’AVC.

Dans ce nouvel article, Urbin, Collinger et Wittenberg de l’université de Pittsburgh ont voulu quantifier le recrutement corticospinal des motoneurones spinaux servant les muscles intrinsèques de chaque main de treize patients atteints de déficience motrice de longue date secondaire à un accident vasculaire cérébral.

Pour cela ils ont effectué des expériences en utilisant la technique de triple stimulation. Les systèmes de stimulation du système nerveux par impulsions coordonnées sur la même fibre nerveuse permettent d'étudier la physiologie corticale du système moteur. La technique de triple stimulation délivre trois stimuli successifs: un premier dans le cortex moteur, un second sur le poignet, et un troisième sur le thorax (point d’Erb).

Lorsque dans les voies corticospinales intactes tous les neurones moteurs spinaux sont activés, les potentiels descendants entrent en collision avec les potentiels d'action ascendants résultant de la stimulation au niveau du poignet, et ils s'annulent mutuellement. Il en va différemment dans le cas d'un AVC. Dans ce cas, tous les potentiels d’action nerveux ascendants ne sont pas annulés et peuvent ainsi être détectés au niveau du thorax.

Une unité motrice est composée d'un neurone moteur et des fibres musculaires qu'il innerve. Des groupes d'unités motrices travaillent souvent ensemble pour coordonner les contractions d'un seul muscle. Quand une unité motrice devient défaillante (ici par ce qu’un neurone moteur est mort dans le cortex moteur à la suite d’un déficit en oxygène suite à l’AVC), les unités motrices voisinent peuvent prendre en charge une partie des connexions assurées par l’unité motrice défaillante. On appelle cela de la plasticité. Malgré tout cela se traduira par une maladresse et un manque de force.

La technique de triple stimulation permet de mieux quantifier la proportion d'unités motrices activées par stimulation magnétique transcrânienne.

Michael Urbin et ses collègues ont également examiné si les échecs d’activation musculaire pouvaient être inversés de manière transitoire en renforçant la connectivité synaptique via une stimulation non invasive.

Cette stimulation non invasive a entraîné de la plasticité, comme une augmentation du recrutement des motoneurones spinaux.

Les scientifiques ont aussi effectué des expériences de contrôle pour isoler le locus de plasticité. Ces expériences ont démontré une modulation chez les potentiels évoqués moteurs provoquée par la stimulation électrique du cortex moteur primaire mais pas par la taille ou la persistance de l'onde F. Une onde F est l'une des nombreuses réponses motrices qui peuvent suivre la réponse motrice directe induite par la stimulation électrique des nerfs moteurs périphériques ou mixtes.

Les ondes F sont évoquées quand des stimuli électriques sont appliqués à la surface de la peau au-dessus de la partie distale d'un nerf. Cette impulsion se déplace à la fois vers les fibres musculaires et vers le corps du neurone moteur dans la moelle épinière.

Ceci suggère que la plasticité motrice observée à la suite d’un AVC est médiée par une efficacité accrue des synapses neuronales cortico-motrices encore fonctionnelles. La modulation du recrutement est fortement associée à l'asymétrie initiale du recrutement et à la sévérité de la déficience.

Les résultats des scientifiques de l’université de Pittsburgh démontrent que les déficits de recrutement peuvent être partiellement et transitoirement inversés par la plasticité des synapses, en aval des circuits nerveux endommagés par un accident vasculaire cérébral.

Ils montrent que la plasticité des synapses dépendant de la synchronisation des pics entre les motoneurones corticospinaux et spinaux a inversé de manière transitoire les échecs de recrutement chez certains survivants.

La progression des traits liés au vieillissement varie considérablement selon les individus, influencée par leur environnement, leur mode de vie et leur génétique. La notion de vieillissement biologique plutôt que chronologique, affirme que le vieillissement varie pas seulement le passage du temps mais aussi avec celui de l'organisme. Dans cette nouvelle étude, Michael Petr, Rafael de Cabo et ses collègues ont effectué des tests physiologiques et fonctionnels tout au long de la durée de vie des souris mâles de type C57BL/6N. La souris C57BL/6, qui peut vivre jusqu'à 4 ans, présente de nombreuses caractéristiques inhabituelles pour une souris de laboratoire: elle est exceptionnellement sensible à la douleur et au froid, et les médicaments analgésiques y sont moins efficaces. Contrairement à la plupart des souches de souris, ce type de souris est plus sensible aux addictions, à l'athérosclérose et la perte auditive avec l'âge.

En parallèle des tests fonctionnels, les scientifiques ont réalisés des analyses métabolomiques du sérum, du cerveau, du foie, du cœur et des muscles squelettiques afin d'identifier les signatures associées à l'âge. enter image description here Les auteurs ont effectué une caractérisation approfondie de ces différences parmi trois groupes d'animaux: Jeunes, adultes et vieux.

Cette analyse a démontré que: (i) la diminution de la vitesse de marche est un biomarqueur fonctionnel majeur du vieillissement chez la souris; (ii) la détérioration de l'activité locomotrice est associée à une augmentation spectaculaire du coût énergétique de l'activité physique à partir de l'âge de 19 mois environ, et s'accompagne d'une diminution soutenue de la capacité de travail;

Pour explorer davantage les changements moléculaires qui peuvent contribuer ou résulter de ces modifications, les scientifiques ont effectué une analyse métabolomique dans un certain nombre de tissus métaboliques clés et ont montré que: (i) différents organes remodèlent leur métabolisme en réponse à des demandes fonctionnelles spécifiques, par exemple l'approvisionnement en énergie et la désintoxication. (ii) l'épuisement du glucose, du 3-HB et du glycerol dans le sérum des souris agées montre une contribution réduite du foie et du tissu adipeux, aux autres organes; (ii) le vieillissement chez la souris favorise la modulation à la hausse du métabolisme du glucose dans les muscles cardiaques et squelettiques ainsi que dans le foie, où la gluconéogenèse et le cycle de l'urée sont également améliorés. Il y a un schéma similaire mais moins prononcé dans le cerveau.

Les auteurs ont ensuite évalué les associations entre les métabolites et les paramètres phénotypiques en sélectionnant les 24 métabolites les plus représentatifs indépendamment de l'âge et de l'organe. Les principaux résultats ont montré que la variance du coût énergétique et du rapport d'échange respiratoire peut être expliquée par un modèle distinct de remodelage métabolique dans le foie (par exemple, métabolisme mixte du glucose, des lipides et des acides aminés), des muscles cardiaques et squelettiques (par exemple, glucose et lipides), et cerveau (mélange d'acides aminés en plus du glucose et du catabolisme corporel cétonique).

L'augmentation de la demande énergétique a suscité une utilisation de plus en plus mixte des substrats (glucose, lipides, acides aminés) conduisant à une augmentation du stress oxydatif dans les organes qui ont une capacité antioxydante plus faible par rapport au cœur et au foie.

L'accumulation de graisse viscérale est associée à la résistance à l'insuline, tandis que la graisse sous-cutanée joue un rôle dans la réduction des niveaux d'insuline et l'amélioration de la sensibilité à l'insuline. En effet, l'augmentation du pourcentage de graisse corporelle des souris jeunes aux souris adultes coïncidait avec un rapport graisse sous-cutanée / viscérale plus élevé, ce qui, à son tour, était associé à une baisse significative des taux d'insuline circulante et de la résistance à l'insuline.

Les auteurs supposent que les vieux animaux, peuvent moins compter sur l'oxydation des graisses (en utilisant les graisses stockées) et plus sur l'utilisation moins efficace des glucides pour les besoins énergétiques.

Cette utilisation de plus en plus mixte du glucose et des lipides a conduit à une tendance vers une plus grande abondance de méthionine sulfoxyde et une déplétion en glutathion en réponse à une augmentation du taux d'échange respiratoire dans le cœur et le foie, alors que le cerveau avait nettement moins de méthionine sulfoxyde, mais une plus grande accumulation de méthionine et de nicotinamide par rapport à glutathion. Ce schéma est cohérent avec un stress oxydatif systémique et une capacité antioxydante plus faible.

Ensemble, ces données suggèrent qu'à mesure que les souris vieillissent, des organes tels que le foie et le cœur, qui sont exposés à un stress oxydatif plus élevé en raison de leur fonction (détoxification du foie et génération d'énergie dans le cœur), remodèlent leur métabolisme vers une expression plus élevée / l'activité des voies métaboliques liées à l'oxydoréduction, par exemple, le pentose phosphate, la récupération NAD + et la transsulfuration. À l'inverse, le muscle squelettique et le cerveau ne semblent pas capables de remodeler ces voies, devenant ainsi plus vulnérables à un stress oxydatif accru avec le vieillissement. Ce modèle métabolique est en accord avec l'idée de différents taux de vieillissement parmi les organes.

Dans la plupart des organes de notre corps, les vaisseaux lymphatiques sont chargés de conduire la lymphe entre les différentes parties du corps. Le système circulatoire humain traite en moyenne 20 litres de sang par jour. 17 litres de sang sont ensuite réabsorbés dans les vaisseaux sanguins, mais trois litres subsistent entre les vaisseaux sanguins et les cellules. Le système lymphatique fournit pour ces trois litres, une voie de retour vers les vaisseaux sanguins. La lymphe permet aussi aux cellules immunitaires de circuler dans les ganglions lymphatiques, ce qui permettant une surveillance immunitaire des tissus corporels. On croyait historiquement que le cerveau et les méninges étaient dépourvus de système vasculaire lymphatique. Pendant plus d'un siècle, l'hypothèse dominante était que l'écoulement du liquide céphalo-rachidien, qui entoure, mais n'entre pas en contact direct avec le parenchyme, pourrait remplacer les fonctions lymphatiques périphériques et jouer un rôle important dans la clairance des solutés extracellulaires.

Il a été récemment découvert (2014) par Jonathan Kipnis et d'autres scientifiques qu'une voie relie le système glymphatique (un système récemment découvert d'élimination des déchets du système nerveux central) au compartiment méningé. Les méninges sont les trois membranes qui enveloppent le cerveau et la moelle épinière. enter image description here Pathologiquement, les maladies neurodégénératives telles que la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington sont toutes caractérisées par la perte progressive des neurones, le déclin cognitif, les déficiences motrices et la perte sensorielle.

Collectivement, ces maladies entrent dans une large catégorie appelée protéopathies en raison de l'assemblage commun de protéines intracellulaires ou extracellulaires mal repliées ou agrégées. Selon l'hypothèse dominante de la maladie d'Alzheimer, l'agrégation de l'amyloïde-bêta en plaques extracellulaires entraîne la perte neuronale et l'atrophie cérébrale qui est la marque de la démence d'Alzheimer.

Un médicament anti-amyloïde, Biogen et l’aducanumab d’Eisai, a montré une efficacité mitigée lors d’essais cliniques pour ralentir le déclin cognitif, tandis que plusieurs candidats similaires n’ont tout simplement pas réussi à démontrer un bénéfice.

Une équipe de recherche dirigée par des pionniers tels que Jonathan Kipnis, propose une explication possible à ces résultats cliniques décevants.

Jonathan Kipnis décrit le système lymphatique méningé comme un système d’évacuation des déchets produits par le système nerveux central.

Si l'aducanumab ou d'autres médicaments visant des protéines mal repliées, rompent ces agrégats mais que les débris ne peuvent pas être éliminés en raison de déficiences du système lymphatique méningé, l'état du patient ne peut pas s'améliorer. L'amélioration de la fonction du drainage lymphatique pourrait donc avoir un impact positif sur l'efficacité de ce type de médicaments.

Pour tester cette théorie, Kipnis et ses collègues ont utilisé des versions d’aducanumab et d’un autre médicament ciblant les amyloïdes, BAN2401, dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer.

Les souris avec des systèmes de drainage lymphatiques altérés ont montré une accumulation plus élevée de plaque bêta-amyloïde que les témoins avec des systèmes de drainage intacts. Les souris présentant un drainage lymphatique altéré ont également montré une diminution de l'afflux des médicaments dans le cerveau.

Les chercheurs ont également observé des changements dans un type de cellule immunitaire du cerveau appelée microglie, qui éliminent les cellules mourantes et d'autres débris. Un drainage lymphatique obturé a fait passer la microglie à un état inflammatoire.

Pour explorer le potentiel thérapeutique de médicaments agissants sur le système lymphatique méningé, les scientifiques ont combiné l'aducanumab ou BAN2401 avec un facteur de croissance endothélial vasculaire médié par un virus-C, dans l'espoir d'élargir le réseau des vaisseaux lymphatiques méningés.

Les souris traitées par cette thérapie ont montré une accumulation de bêta-amyloïde significativement réduite par rapport à celles qui n’ont reçu que les médicaments anti-amyloïdes.

Ces résultats suggèrent qu'il pourrait être possible de développer des médicaments qui ciblent la microglie et les vaisseaux sanguins du cerveau - qui sont tous deux importants dans la maladie d'Alzheimer - en modulant la fonction des vaisseaux lymphatiques.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Un essai clinique international, mais initié depuis la France cherche à savoir si la lumière infrarouge peut améliorer les symptômes de la maladie de Parkinson. Les résultats expérimentaux, basés sur des études précliniques, suggèrent en effet que l'illumination cérébrale dans le proche infrarouge est susceptible de ralentir cette maladie neurodégénérative. Hamilton, Mitrofanis et d'autres avaient précédemment rapporté que le port d'un casque équipé de LEDs infrarouges améliorait l'expression faciale, le traitement auditif, l'engagement dans la conversation, la qualité du sommeil et la motivation, bien que cela n'ait pas eu beaucoup d'effet sur les symptômes moteurs. Ann Liebert de l'Université de Sydney prévoit une étude chez 120 patients utilisant un casque plus sophistiqué.

Un système de dispositif médical (appelé Ev-NIRT) a été développé pour un éclairage intracérébral à 670 nm de la substance noire pars compacta (SNpc), et sera être testé dans cette étude pilote. Les chercheurs évalueront la faisabilité et la tolérance de la chirurgie et de l'illumination cérébrale grâce au dispositif médical Ev-NIRT, auprès d'un groupe de 7 patients atteints de la maladie de Parkinson auquels sera implanté le dispositif médical innovant. Les patients seront suivis pendant 4 ans. L'appareil émettra pendant une minute des impulsions à une longueur d'onde de 670 nm, avec une périodicité de 150 Hz. Cette salve d'impulsions sera suivie de cinq minutes de repos. enter image description here

L'équipe, dirigée par le neurochirurgien Alim-Louis Benabid de l'Institut Clinatec espère que l'exposition de cette zone du cerveau à la lumière infrarouge protégera les cellules de la mort. Benabid avec Pierre Pollak, sont les pionniers qui ont développé la stimulation cérébrale profonde (DBS) en 1987. DBS fonctionne en envoyant des impulsions électriques dans le cerveau. Cette invention a changé la vie de milliers de patients, mais elle a des effects secondaires à long terme.

Il y a une dizaine d'année, John Mitrofanis, neuro-anatomiste à l'Université de Sydney, avait passé un an à étudier le DBS avec Benabid dans le but de créer un concept similaire, mais utilisant la lumière infrarouge. Mitrofanis était inspiré par les casques à infrarouge, utilisés dans la communauté Parkinson. enter image description here

Benabid et Mitrofanis ont cependant estimé que la lumière provenant de l'extérieur du crâne ne pénétrerait pas assez profondément et qu'il fallait créer un dispositif implantable. En 2017, en collaboration avec la chercheuse Cécile Moro, ils ont injecté à 20 macaques une neurotoxine présente dans certaines drogues récréatives (MPTP) et connue pour provoquer les symptômes de la maladie de Parkinson. Les scientifiques ont exposés neuf macaques à du proche infrarouge dans la région du mésencéphale grâce à un dispositif implanté.

L’étude française suivra 14 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce pendant 4 ans, dont sept seront traités périodiquement avec des impulsions de lumière de 670 nanomètres délivrées au cerveau via un mince câble à diode laser. Les sept autres patients ne seront pas opérés; un comité d'examen éthique a en effet décidé de ne pas les soumettre à une intervention chirurgicale sans possibilité de bénéfice.

Certains chercheurs sur la maladie de Parkinson sont sceptiques. Personne n'a montré pourquoi l'exposition à de l'infrarouge devrait avoir un effet sur des cellules qui ne voient jamais la lumière du jour. Les neurones n'ont pas un métabolisme basé sur la chlorophyle. Une grande partie des résultats encourageants observés jusqu'à présent peuvent être le résultat de l'effet placebo, disent les sceptiques.

Il existe trois hypothèses principales pour expliquer le fonctionnement de la photomodulation.

  • La première rappelle que les molécules sensibles à la lumière du corps appelées chromophores sont excitées par stimulation photonique. On sait maintenant que l'hémoglobine, la myoglobine et la COX sont les 3 seuls chromophores dans les tissus des mammifères capables d'absorber la lumière dans le proche infrarouge (longueur d'onde de 600 à 900 nm). Cependant, il n'y a pas de mécanisme d'action clair liant ces chromophores à l'augmentation de la synthèse d'ATP qui est observée sous stimulation lumineuse.

  • La deuxième hypothèse explique que la production d'énergie mitochondriale est l'effet d'une réduction de la viscosité intra-mitochondriale de l'eau induite par le proche infrarouge. la réduction de la viscosité à médiation proche infrarouge diminue le frottement qui s'oppose à la rotation de l'ATP synthase et entraîne une rotation «plus douce» de la machinerie de l'ATP synthase. Cette théorie est étayée par le fait que les augmentations du niveau d'ATP cellulaire sont immédiates après la stimulation au proche infrarouge.

  • Un troisième hypothese suggére que le métabolite photo-absorbant pyrophéophorbide-a (P-a) du chlorophyl alimentaire pourrait faciliter les processus de production d'énergie par la lumière chez les animaux. Dans les expériences, les niveaux d'ATP n'ont augmenté que dans les groupes où P-a et la lumière proche infrarouge étaient co-administrés, et non dans ceux dans lesquels P-a ou proche infrarouge étaient administrés isolément. Compte tenu de la multiplicité de ces théories concurrentes, il se peut que le proche infrarouge exerce ses effets modulateurs à travers plusieurs mécanismes au lieu d'un seul.

L'objectif principal de cette nouvelle étude clinique est de prouver que l'implant est sûr, dit Benabid, mais les chercheurs évalueront également la progression de la maladie. «Cela doit induire une grande amélioration», dit-il. «Il n'y aurait aucune raison de faire une intervention chirurgicale étendue pour une amélioration qui ne serait que légère.»

Le problème majeur de tous les essais de neuroprotection dans la maladie de Parkinson est que le diagnostic semble se produire après la disparition de plus de 50% des cellules productrices de dopamine. À moins que l'amélioration ne soit énorme, le signal sera trop faible pour être détecté.

L'équipe recherchera également des avantages cliniques. Mais comme les chercheurs évaluent les symptômes de la maladie de Parkinson en observant les patients effectuant des tâches spécifiques, les évaluations sont largement subjectives et les symptômes varient dans le temps; tout le monde a de bons et de mauvais jours. Étant donné que le groupe témoin ne subira pas de chirurgie, il sera particulièrement difficile d'exclure les effets placebo.

Tous les mois une découverte révolutionnaire ?

Tous les mois la presse spécialisée nous informe d'un progrès décisif dans le traitement de la SLA. Au début du mois de février, c'était un jeune docteur en Écosse, qui s'avère n'avoir fait que des expériences in-vitro montrant un rallongement des axones de neurones moteurs inférieurs quand ils étaient soumis à un inhibiteur de PGC1α, mais le service de presse de son université avait traduit cela comme étant une grande découverte permettant d'espérer l'arrivée prochaine d'un médicament. On sait depuis 2008 que PPAR-γ est un facteur de transcription qui interagit avec PGC-1α et qu’ils sont impliqués dans la SLA.

Nous sommes à la fin du mois, et voici une nouvelle annonce de découverte importante concernant un traitement de la SLA. Il s'agit d'une molécule qui est développée depuis presque une dizaine d'années à la Northwestern University, dans l'Illinois. Plusieurs articles ont déjà été écrits à propos de cette molécule, mais il s'agissait de trouver une molécule qui soit à la fois caractérisée par une faible toxicité, capable de passer la barrière hémato-encéphalique et d'avoir une action sur la progression de la maladie. Mais en 10 ans il n'avait pas été procédé à des essais extensifs de cette molécule sur des souris modèles de la SLA. Il semblerait que ce soit le cas aujourd'hui, peut-être grâce à la collaboration entre deux équipes, celles du professeur Richard B. Silverman qui est orientée "chimie" et celle de la professeure Hande Ozdinler plutôt orienté « biologie ».

Il y a à la fois une bonne et une mauvaise nouvelle dans ce nouvel article. La mauvaise nouvelle est que la molécule ne serait efficace que sur les neurones moteurs supérieurs. Cela est un peu surprenant et il n’y a pas vraiment d’explications élaborées qui seraient fournis par les auteurs de l’article. En général dans la SLA les deux types de neurones sont affectés et restaurer le fonctionnement des neurones moteurs supérieurs ne sera guère utile, si les neurones moteurs inférieurs sont incapable de commander les muscles. De plus dans l’article il n'est question que de restaurer la bonne santé de neurones malades, donc traités dès l'apparition des symptomes.

Les auteurs ont un langage très agressif

Les auteurs estiment que les autres chercheurs n’ont pas cherché à élaborer des thérapies pour les neurones moteurs supérieurs. C’est évidemment faux, nombres d’études utilisant des échantillons de cerveaux de malades décédés sont là pour en témoigner.

Les auteurs n’hésitent pas non plus à affirmer que les autres chercheurs effectuent leurs recherches in-vitro avec un ensemble différent de lignées cellulaires, parfois sans rapport avec la biologie des motoneurones.

Dans la mesure où le système nerveux implique un grand nombre de types différents de cellules, et que celles-ci sont originaires de seulement quelques lignées de cellules souches, au contraire cela semble très sain. Par ailleurs on pourrait contrer cette focalisation sur les neurones en rappelant que les neurones n’exercent pas leur fonction de façon isolée, un nerf c’est un ensemble de cellules qui collaborent à la même tâche. D'ailleurs à la lecture de l'article on se demande immédiatement pourquoi les auteurs n'ont pas examinés les astrocytes, qui ne sont présent que dans le système nerveux central.

Ils expliquent encore qu’il n'y a jamais eu d'étude qui examine les motoneurones supérieurs au niveau cellulaire au cours de la maladie. Le nombre d’études sur la SLA utilisant des souris modèles de la maladie est là pour témoigner de la fausseté de cette affirmation.

Une thérapie qui est efficace quel que soit le type de proteopathie.

La bonne nouvelle, apparemment inattendue, c’est que la molécule est efficace à la fois pour les pathologies de type SOD1 (environ 2 % des malades) et TDP-43 (environ 95 % des malades). Les auteurs estiment qu’il s'agit de la première étude axée sur les mécanismes et les cellules et qui jette les bases des études futures qui identifieront les composés en fonction de leur capacité à restaurer la santé des neurones. Dans cette étude, quatre fines tranches de cortex moteur issus de sujets témoins normaux sans maladie neurologique et neuf tranches issus de patients SLA ont été inclus. Là encore le nombre est très faible, dans d’autres études plusieurs centaines de tissus issus de personnes décédés sont étudiés. Il y a d’ailleurs des banques de données qui permettent de partager les données entre chercheurs.

Coupes histologiques de patients décédés

Les motoneurones supérieurs n'ont été comptés que si leur soma et leur dendrite apicale étaient tous deux visualisés dans la même section de 50 µm d'épaisseur. Cela suppose une sélection sévère des neurones, est-ce que les neurones sélectionnés sont représentatifs de la population de motoneurones supérieurs?.

Identification du NU-9 :

Le cyclohexane chiral 1,3-Diones, est une molécule de cyclohexane contenant deux groupes cétone. Comme dit plus haut, en fait les travaux sur NU-9 ont débutés il y a presque une dizaine d’années. Un criblage à haut débit de plus de 50 000 molécules avait été réalisé à l'aide d'un test à base de cellules PC12 exprimant la SOD1G93A pour identifier les composés qui atténuaient l'agrégation des protéines et la cytotoxicité. Cela a permis d’identifier trois familles de composés :

  • Un premier composé a été sélectionné parmi plus de 50 analogues de la cyclohexane-1,3-dione, à cause de sa capacité à réduire la toxicité médiée par mSOD1 et à inhiber l'agrégation des protéines.

  • Plusieurs cycles d'optimisation ont été effectués, aboutissant à un autre composé, qui a également avait d'excellentes propriétés pharmaceutiques in vitro, mais ne pénétrait pas dans les neurones. D'autres modifications de ce composé ont alors conduit à la génération de NU-9, qui pénètre les neurones corticaux, traverse la barrière hémato-encéphalique et possède des propriétés pharmacocinétiques favorables.

Gestion des souris

Les souris sont issues d’un croisement de souris modèle de la SLA de type SOD1 et de souris porteuses d’une protéine fluorescente. Dans cette étude, seules les souris femelles ont été utilisées pour les expériences. L’étude porte sur un très petit nombre de souris, on peut se demander si cela à un intérêt de faire une étude sur un nombre de souris aussi faible, car aucun lissage ne permet de gommer les inévitables mesures non significatives. Les souris surréagissent notoirement à d’infimes variations dans leur environnement, il y a peu nous avons ainsi rapporté que des souris modèles de la SLA devenaient malades à Stanford mais pas au MIT !

  • Dix souris WT-UeGFP et six hSOD1G93A-UeGFP ont été traitées avec le placebo,
  • Cinq souris WT-UeGFP et sept souris hSOD1G93A-UeGFP ont été traitées avec 20 mg / kg / jour dose de NU-9.
  • Onze souris WT-UeGFP , neuf souris hSOD1G93A-UeGFP et quatre souris prpTDP-43A315T-UeGFP ont été traitées avec une dose de 100 mg / kg / jour de NU-9.

La dose de NU-9 ou de placebo a été administrée une fois par jour par gavage oral, en commençant au jour postnatal (P) 60 et en continuant jusqu'à P120. Ce composé NU-9 est capable de prolonger la durée de vie d’une souris modèle de la SLA de 13% avec une dose de 20 mg/kg. Une étude toxicologique répétée pendant 7 jours chez la souris a mis en évidence une dose sans effet nocif observé de 100 mg/kg.

Toutes les souris ont été sacrifiées au bout de 120 jours (P120), ce qui est considéré comme un stade terminal pour ce type de souris modèle de la SLA et environ 60% des motoneurones supérieurs dans le cortex moteur sont alors perdus tandis que les motoneurones supérieurs restants ont une taille de soma plus petite et des dendrites apicales vacuolées et désintégrées. Il ne semble pas y avoir eu de test sur un accroissement de durée de vie des souris traitées.

Analyses qualitatives SOD1

Le microscope électronique a permis des analyses du type de cellule des motoneurones supérieurs et de leurs organites clés avec une grande précision. À P120, les motoneurones supérieurs des souris hSODG93A-UeGFP traitées avec le placebo avait perdu la plupart de leur intégrité cytoplasmique. Il y restait très peu d'organites intacts dans le soma. Cependant, la présence de mitochondries et de réticulum endoplasmique désintégrés étaient évidentes. Les mitochondries avaient principalement perdu l'intégrité de leur membrane interne, s’étaient agrégées, agrandies ou avaient commencé à se désintégrer. Le réticulum endoplasmique montrait également des citernes brisées et dispersées.

Le traitement NU-9 (dose de 100 mg / kg par jour) a montré de profondes améliorations à la fois de la structure et de l'intégrité des mitochondries et du réticulum endoplasmique des motoneurones supérieurs malades. Lors du traitement, le soma de ces neurones montrait une membrane nucléaire intacte, qui était dépourvue de toute invagination ou saillie, et la détection de nombreux organites qui étaient appropriés en taille, emplacement et interactions entre eux. La membrane interne mitochondriale était intacte avec des crêtes appropriées qui étaient en contact étroit avec le réticulum endoplasmique.

Analyses quantitatives SOD1

Les auteurs ont ensuite effectué des analyses quantitatives pour déterminer si ces améliorations étaient largement observées dans les motoneurones supérieurs malades traités avec NU-9. Le nombre total de mitochondries dans les motoneurones supérieurs de souris hSODG93A-UeGFP avait augmenté de manière significative après un traitement de 100 mg / kg / jour NU-9 par rapport aux motoneurones supérieurs traités avec le placebo. Le nombre total de mitochondries après traitement NU-9 était comparable à celui des souris saines. De plus, le traitement NU-9 a augmenté de manière significative le nombre de mitochondries et de réticulum endoplasmique sains dans les motoneurones supérieurs.

Et surtout, le nombre moyen d'motoneurones supérieurs présents dans le cortex moteur des souris hSOD1G93A-UeGFP traitées 60 jours avec 100 mg / kg / jour de NU-9 est devenu presque comparable à celui des nombres d'motoneurones supérieurs présents chez les souris saines

Et TDP-43 ?

Étant donné que le NU-9 semble améliorer l'intégrité des mitochondries et du réticulum endoplasmique des motoneurones supérieurs malades à cause de la toxicité de mSOD1, et qu'il s'agit de problèmes que l’on trouve aussi dans les pathologies de type TDP-43, les scientifiques ont supputé que NU-9 pourrait aussi être efficace dans la pathologie TDP-43. Cela semble quand même un grand pas conceptuel, en effet il s'agit de deux modèles de maladie distincts. Même si NU-9 a un effet sur la structure des mitochondries et du réticulum endoplasmique des motoneurones supérieurs, il ne devrait pas agir sur les agrégats de protéines mal formées et mal localisées ?

Pour tester leur nouvelle hypothèse, les scientifiques ont généré un nouveau type de souris, cette fois-ci modélisant la SLA de type TDP-43.

Quatre souris ont été traitées avec une dose de 100 mg / kg / jour de NU-9, et 3 souris de type prpTDP-43A315T-UeGFP ont été utilisées comme contrôle. La cohorte de souris WT-UeGFP a été utilisée comme témoin sain pour les deux groupes.

Analyses qualitatives TDP-43

Le traitement NU-9 a entraîné de profondes améliorations à la fois des mitochondries et des réticulums endoplasmique des motoneurones supérieurs. Les mitochondries, en particulier leurs membranes internes, sont devenues intactes et il n'y avait aucun signe de mitoautophagie ou de mitophagie. Le réticulum endoplasmique conservait sa structure avec des ribosomes attachés, et il n'y avait pas d'élargissement ou de désintégration des citernes.

Analyses quantitatives TDP-43

L'analyse quantitative a confirmé une augmentation significative du nombre de mitochondries totales par motoneurones supérieurs par section après 100 mg / kg / jour de traitement NU-9. Ce nombre de mitochondries après traitement NU-9 chez les souris prpTDP-43A315T-UeGFP est devenu comparable à celui des souris saines. Le pourcentage moyen de mitochondries saines a également augmenté de manière significative avec le traitement NU-9 par rapport aux motoneurones supérieurs malades. Le traitement NU-9 a également augmenté le nombre moyen de cisternes de réticulum endoplasmique intactes dans les motoneurones supérieurs.

Les scientifiques ont ensuite examiné si NU-9 le traitement favoriserait également l'intégrité cellulaire et la survie de l'motoneurones supérieurs avec la pathologie TDP-43 in vivo. La santé et l'intégrité des dendrites apicales chez les souris prpTDP-43A315T-UeGFP ont montré une amélioration profonde avec le traitement NU-9 car le pourcentage d'motoneurones supérieurs avec des dendrites apicales primaires vacuolées était significativement réduit. Plus intéressant encore, le nombre moyen d'motoneurones supérieurs dans le cortex moteur des souris prpTDP-43A315T-UeGFP traitées avec NU-9 a connu une augmentation profonde par rapport à celui des souris prpTDP-43A315T-UeGFP non traitées.

La même cohorte WT-UeGFP a été utilisée comme témoin sain pour les souris hSOD1G93A-UeGFP et prpTDP-43A315T-UeGFP, comme mentionné précédemment. Les nombres motoneurones supérieurs avec le traitement NU-9 étaient comparables et presque identiques à ceux des souris témoins saines traitées avec le placebo, révélant la capacité du NU-9 à éliminer la dégénérescence continue des motoneurones supérieurs.

Effet du NU-9 sur les neurones moteurs inférieurs

Dans le but de déterminer si le traitement NU-9 améliore également la santé et la survie des neurones moteurs inférieurs (motoneurones inférieurs), les auteurs ont étudié les cordons lombaires des souris hSOD1G93A-UeGFP et prpTDP-43A315T-UeGFP. Comme indiqué par les études précédentes, il n'y avait pas de perte importante de motoneurones inférieurs dans la moelle épinière des souris prpTDP-43A315T-UeGFP, même à P120, et donc une enquête sur le traitement NU-9 sur la survie des motoneurones inférieurs n'était pas possible. Cela semble indiquer que la pathologie TDP-43 n’affecterait que les motoneurones supérieurs, pourtant d’autres études montrent le contraire.

Cependant, dans le cas de SOD1, il y a eu une réduction spectaculaire du nombre de motoneurones inférieurs chez les souris hSOD1G93A-UeGFP par rapport aux souris saines.

Effets macroscopiques

Les auteurs ont évalué quantitativement les changements dans le nombre de motoneurones inférieurs dans la moelle épinière lombaire des souris qui ont été traitées soit avec le placebo, soit NU-9 (20 ou 100 mg / kg / jour), ou encore les souris saines témoins. Le traitement NU-9, quelle que soit la dose, n'était pas suffisant pour éliminer la dégénérescence motoneurones inférieurs en cours chez les souris hSOD1G93A-UeGFP.

Le traitement NU-9 améliore la fonction des neurones moteurs supérieurs Même si la plupart des tests comportementaux ne parviennent pas à évaluer correctement la santé et la connectivité motoneurones supérieurs, le test du fil suspendu serait plus spécifique à l'intégration motoneurones supérieurs.

Les souris hSOD1G93A-UeGFP non traitées n'ont pas pu rester sur le fil de suspension au fur et à mesure que la maladie progressait. Au contraire, les souris hSOD1G93A-UeGFP traitées avec une dose de 100 mg / kg / jour de NU-9 ont obtenu des résultats meilleurs que les souris hSOD1G93A-UeGFP traitées avec le placebo, et cette performance était comparable à celle de souris saines au même âge. Cependant le traitement au NU-9 n'a pas entraîné d'amélioration significative des performances au test du rotarod, quelle que soit la dose.

Les souris prpTDP-43A315T ont obtenu de moins bons résultats que les compagnons de portée WT aux tests des rotarod et des fils suspendus. Cependant, lorsqu'elles ont été traitées avec une dose de 100 mg / kg / jour de NU-9, elles ont obtenu de meilleurs résultats au test du fil suspendu, comparables à ceux des souris WT saines à P120. A la différence du modèle de souris hSOD1G93A, même le test Rotarod a révélé une amélioration significative du modèle TDP-43 seulement après 30 jours de traitement NU-9.

Conclusion

La capacité du NU-9 à améliorer l'intégrité à la fois des mitochondries et du réticulum endoplasmique est significative, car, même si les causes sous-jacentes de la maladie sont hétérogènes, de nombreuses indices convergent vers le bon fonctionnement des mitochondries et du réticulum endoplasmique. La perturbation des organites membranaires intracellulaires, telles que l'appareil de Golgi, a été suggérée comme une cause possible de l'ALS et est proposée comme étant en amont du dysfonctionnement du réticulum endoplasmique.

Cela pourrait expliquer pourquoi le traitement NU-9 améliore la cytoarchitecture motoneurones supérieurs et élimine leur dégénérescence progressive chez les souris hSOD1G93A et TDP-43A315T.

Cependant cela n’explique pas pourquoi les neurones moteurs inférieurs ne seraient pas affectés par cette molécule. L’explication donnée, qu’il s’agit de lignées différentes, semble très courte et n’a pas fait l’objet de plus d’investigation. A aucun moment on ne parle d’axones dans cet article, ce qui semble bizarre dans un article qui annonce chercher un remède à la SLA. Il me semble que cela remet en cause l’affirmation que le traitement NU-9 améliore la cytoarchitecture motoneurones supérieurs.

Par ailleurs le nombre de souris testées est très, très faible et probablement sans signification sur le plan statistique. Il en est de même pour les quelques coupes histologiques de patients décédés, et de la sélection de neurones moteurs. On peut aussi remarquer qu'il est démontré depuis plus de 15 ans que d'autres types de cellules sont impliqués dans la SLA, à commencer par les astrocytes, que les motoneurones. Cela n'a absolument pas été étudié dans cet article. Pourtant qu'une molécule soit efficace sur les motoneurones supérieurs et pas sur les motoneurones inférieurs fait immédiatement penser que ce n'est pas sur les neurones qu'elle agit mais sur les astrocytes.

Tout cela relativise considérablement les affirmations très fortes du service de presse de l’université qui rapportait que « After 60 days of treatment, diseased brain cells look like healthy cells » et les négations de la valeur du travail des autres scientifiques qui parsème l’article.

Pour toute correspondance ecrivez moi à contact [at] padiracinnovation.org

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