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Des régions spécifiques du cerveau sont atrophiées dans les maladies neurodégénératives, cependant, les différences physiologiques d'un patient à l'autre rendent difficile la prédiction de la progression de le neurodégénération chez une personne spécifique.

Une théorie importante de la progression des maladies neurodégénératives soutient que les protéines pathologiques mal repliées passent d'un neurone à l'autre via la propagation trans-synaptique. Seeley et ses collègue, mais aussi d'autres come H Braak ont proposé précédemment, sur la base de cette idée, que la maladie débute dans une région du cerveau, l'épicentre, et se propage dans de nouvelles régions fonctionnellement connectées.

La plupart des informations à cet égard provenaient de données transversales. Il restait à prouver si un tel modèle prédisait une atrophie longitudinale chez des patients individuels. Dans la présente étude, les auteurs ont cherché à faire exactement cela chez les patients atteints de démence comportementale variante frontale (bvFTD) ou de la variante sémantique de l'aphasie progressive primaire (svPPA), deux formes de démence fronto-temporale avec des schémas distincts d'atrophie. Ils ont supposé que, dans un trouble particulier, des patients individuels auraient des épicentres distincts qui dicteraient des différences dans la progression globale de la maladie.

En général, les épicentres se chevauchent chez les patients atteints du même syndrome. Chez les patients atteints de bvFTD, ils résidaient le plus souvent dans le cortex cingulaire antérieur et le cortex fronto-sinusien. Chez les personnes atteintes de svPPA, l'épicentre avait tendance à être proche du lobe temporal antérieur. Même dans ce cas, l'emplacement exact des épicentres variait encore considérablement d'une personne à l'autre. Fait intéressant, bien que ces épicentres aient toujours montré des signes d’atrophie, ils ne constituaient pas nécessairement les zones de plus grande perte de volume. Au sein de chaque maladie, les modèles d’atrophie différaient considérablement d’une personne à l’autre.

Les scientifiques dirigés par Jesse Brown et Bill Seeley, de l’Université de Californie à San Francisco, ont utilisé une seule IRM structurelle chez 72 patients atteints de démence fronto-temporale pour prédire quelles régions de leur cerveau succomberaient à la maladie.

Ils ont été capable de déterminer l'origine probable de la maladie - son épicentre - et ont utilisé des cartes de connectivité fonctionnelle pour extrapoler les régions susceptibles de s'atrophier par la suite, au cours de l'évolution de la maladie. Leurs prévisions semblent en effet bien corrélées avec la perte de volume cérébral au cours des années suivantes. les auteurs suggèrent que cette méthode fournit un biomarqueur individualisé pour les essais cliniques et aussi pour faire un diagnostic précoce. Brown et ses collègues montrent que la biologie clé en jeu dans les maladies neurodégénératives implique la physiologie fonctionnelle de réseaux cérébraux à grande échelle qui soutiennent le fonctionnement mental. Comme dans les études précédentes, les méthodes utilisées dans cette étude ne permettent pas de différencier les modèles concurrents de neurodégénérescence en réseau.

Pour identifier les régions susceptibles de s’atrophier à mesure que la maladie progressait, les chercheurs ont élaboré un modèle de prévision prenant en compte trois facteurs: le lien fonctionnel d’une région à l’épicentre, le rétrécissement de ses voisins les plus proches et la perte de volume de référence. À partir de là, les chercheurs ont déterminé les schémas probables d’atrophie de 42 patients volontaires de bvFTD et de 30 patients atteints de svPPA. Ces participants ont ensuite effectué en moyenne trois autres analyses séparées de six à 14 mois, et les chercheurs ont comparé les résultats attendus à la perte réelle.

Deux aspects de l’étude sont particulièrement remarquables. Le premier est l'idée d'un modèle de prédiction personnalisé de l'atrophie longitudinale du cerveau, basé sur l'hypothèse de propagation trans-neuronale. La seconde est l'introduction d'un concept appelé «risque nodal», qui est une mesure du risque régional de l'atrophie future basée sur le degré d'atrophie de base dans les régions hautement fonctionnellement connectées. Comparée aux approches précédentes au niveau du groupe, une métrique individualisée du taux et de la directionnalité de l'atrophie cérébrale imminente a d'importantes ramifications potentielles pour la pratique clinique et les essais cliniques. Par exemple, l’atrophie cérébrale étant intimement liée à la progression clinique de la maladie, cette méthode basée sur la connectivité peut s’avérer utile pour le pronostic de diverses maladies neurodégénératives. En outre, les groupes placebo et traitement pourraient être soigneusement comparés aux taux d'atrophie attendus au cours des essais cliniques. De plus, l’identification d’un groupe de «progresseurs rapides» peut permettre un dépistage plus efficace des candidats-médicaments (c'est-à-dire une durée plus courte et moins de personnes).

Les chercheurs ont constaté que le taux de perte de volume différait selon les régions du cerveau. Pour la plupart, ces modèles d’atrophie s’apparentaient assez bien, avec un coefficient de corrélation de 0,65. Pour 16 patients, dont 13 avec bvFTD, le modèle n'a pas permis de prédire la perte de volume, avec un coefficient de corrélation moyen de -0,04. La plupart de ces patients avaient une atrophie initiale limitée et un épicentre confus. La plus forte contraction s’est produite non pas chez les épicentres eux-mêmes, mais chez leurs voisins de premier degré. Peut-être que l'épicentre avait déjà dégénéré autant qu'il le ferait, alors que les voisins du premier degré commençaient tout juste à commencer, ont psupposé les auteurs. "Cela a des implications fondamentales pour les essais cliniques qui utiliseraient des index dérivés de l'imagerie comme résultat", a écrit Bejanin. "Les meilleures régions pour évaluer l'effet des médicaments modificateurs de la maladie ne devraient pas être celles qui sont principalement visées par la maladie, ni les plus atrophiées, mais celles qui sont le plus connectées à ces régions."

La méthode nécessite des informations importantes sur le schéma neurodégénératif émergent, ce qui peut entraver l'application aux premiers stades de la maladie. Elle n’est pas encore suffisamment raffiné pour pouvoir être utilisé dans les essais cliniques. Dans cette étude, les données regroupées sur le connectome fonctionnel d’un groupe de personnes en bonne santé étaient utilisées pour prédire la connectivité, mais que l’utilisation du connectome propre à un patient améliorerait probablement les prévisions. Avec une meilleure précision, ce modèle pourrait fournir un indicateur de validation de principe pour les essais cliniques de stade précoce à intermédiaire. Par exemple, si une thérapie entraîne moins d'atrophie que prévu, elle pourrait encourager les parties prenantes à procéder à un essai de confirmation.

Cepeandant, bien qu’elle soit fortement corrélée, l’atrophie n’est pas équivalente à la pathologie sous-jacente. Ainsi, certains des effets directs de la pathologie sur la cognition et/ou le comportement (c’est-à-dire sans médiation par une atrophie) peuvent ne pas être capturés.

un objectif plus lointain est de prédire suffisamment l'atrophie pour prévnir les patients sur les symptômes auxquels ils peuvent s'attendre à l'avenir. Ce modèle pourrait être utile dans d’autres maladies neurodégénératives, y compris la maladie d’Alzheimer, bien que la double protéinopathie de l’Aβ et de la protéine Tau rende probablement la situation plus compliquée.

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Histoire des organoïdes cérébraux

Les organoïdes cérébraux ont fourni un moyen de générer des modèles complexes, tridimensionnels et in vitro de neurones humains qui récapitulent, en partie, la diversité neuronale et des aspects de l’architecture physique du cerveau en développement, tels que la stratification.

Les chercheurs emmenés par Lancaster ont généré les premiers organoïdes corticaux en 2013. Ils ont ensemencé des cellules souches dans une matrice tridimensionnelle dans un bain nutritif. En l’espace d’un mois, les cellules se sont différenciées et ont formé de petites structures de quelques millimètres, de type cerveau. Ces couches cellulaires possédées imitaient des structures telles que l’hippocampe et le cortex cérébral. Sans apport sanguin, cependant, les neurones situés au centre de ces organoïdes dépérissaient et finissaient par mourir.

Les organoïdes cérébraux comme modèles

Les organoïdes du cerveau humain sont devenus un modèle prometteur pour l’étude du développement neural et des troubles neurologiques, y compris la maladie d’Alzheimer. Ce modèle a un potentiel énorme pour tester les agents thérapeutiques et déterminer leur perméabilité à travers la barrière hémato-encéphalique.

Cependant, il reste difficile de générer un modèle authentique qui récapitule la structure complexe et la fonction du cerveau humain. Les organoïdes cérébraux ne peuvent capturer pleinement la diversité cellulaire du cerveau. L’absence de microglie et de vaisseaux sanguins est particulièrement gênante, si l’on veut appliquer ces organoïdes à l’étude de la maladie d’Alzheimer. L’absence de système vasculaire fait que les organoïdes deviennent limités en taille et contiennent un noyau en grande partie nécrotique en raison de l’incapacité du fluide nutritif à pénétrer au centre de la structure.

Quel est l’apport de Cakir et ses collègues ?

Cakir et ses collègues ont établi un modèle organo-cérébral portant un système de type vasculaire qui fonctionne chez les souris implantées. Ce système est unique à bien des égards comparé aux organoïdes cérébraux publiés antérieurement.

Ils ont généré des organoïdes corticaux humains vascularisés en exprimant un facteur de transcription endothélial. Ils ont découvert que les organoïdes corticaux humains vascularisés développaient un réseau complexe de type vasculaire. Les organoïdes corticaux humains vascularisés étaient en bonne santé par rapport aux organoïdes équivalent non vascularisés .

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Lorsque les auteurs ont comparé les transcriptomes unicellulaires, ils ont constaté que les organoïdes corticaux humains vascularisés exprimaient des marqueurs neuronaux plus matures, ainsi que des marqueurs d’autres types de cellules, en particulier ceux impliqués dans la formation d’unités neuro-vasculaires, notamment des marqueurs à jonction serrée, des protéines astrocytaires et péricytiques, et des transporteurs.

Application à la maladie d’Alzheimer

En outre, le traitement des organoïdes corticaux humains vascularisés avec de l’Aβ42 oligomère a entraîné la malformation de jonctions serrées et la perturbation de la barrière hémato-encéphalique, ce qui montre que la structure de type barrière hémato-encéphalique répond à des facteurs exogènes. Les organoïdes corticaux humains vascularisés ont pu être greffé chez des souris et ont formé des connexions vasculaires fonctionnelles avec la souris hôte.

En ce qui concerne la maladie d’Alzheimer, les auteurs ont montré que des préparations d’Aβ synthétiques oligomères perturbaient sélectivement la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique dans leurs organoïdes corticaux humains vascularisés. Une question intéressante est alors la suivante: est-il possible que des niveaux élevés d’Aß oligomérique puissent compromettre l’intégrité cérébrovasculaire et permettent aux produits biologiques thérapeutiques et aux petites molécules de passer librement à travers la barrière hémato-encéphalique dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer?

Comment appliquer la technologie des organoïdes cérébraux à l’étude des maladies neurodégénératives ?

Tout d’abord, étant donné la variabilité connue entre les organoïdes, les futures études devraient aborder la question fondamentale de la reproductibilité et de l’homogénéité fonctionnelle. En outre, la méthode actuelle pour modéliser des organoïdes ressemblant à un cerveau fœtal, est peut-être quelque peu limité pour la récapitulation d’un environnement cérébral mature. La vasculature du cerveau adulte est beaucoup plus complexe, y compris dans les espaces périvasculaires, qui contribuent à l’élimination des solutés toxiques tels que l’Aβ.

L’incorporation de la microglie iPSC dans les organoïdes (Abud et ses collègues, 2017), ouvrent la voie à la création de modèles in vitro complexes, multicellulaires et humains, permettant d’étudier les mécanismes de maladies autonomes non cellulaires dans la maladie d’Alzheimer.

Il sera très intéressant de rechercher maintenant si les vaisseaux sanguins sont capables de se resserrer et de se dilater, si les péricytes peuvent se contracter et de se détendre, si les organoïdes corticaux humains vascularisés seraient utiles pour étudier le couplage neurovasculaire, s’il existe un flux veineux et artériel et bien d’autres. Les prochaines années de recherche utilisant des organoïdes cérébraux vascularisés apporteront davantage de réponses et constitueront sans aucun doute une avancée décisive dans le domaine cérébrovasculaire.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31591580

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les organismes vivants utilisent l'énergie de façon radicalement différente de la façon de celle des cellules immunitaires in-vitro.

Pendant des années, les scientifiques ont utilisé des cellules cultivées dans des boîtes de Pétri pour étudier les processus métaboliques qui alimentent le système immunitaire. Mais un nouvel article suggère que les organismes vivants utilisent l'énergie de façon radicalement différente de la façon de celle des cellules immunitaires in-vitro.

Le consensus scientifique depuis les travaux de Warburg, est que les cellules immunitaires, appelées cellules T, convertissent du glucose en énergie pour alimenter la fonction cellulaire. En fait il y a différents mécanismes par lequel une cellule peut obtenir de l'énergie, ce que l'on appelle métabolisme ou aussi respiration.

Comment les cellules acquièrent-elle de l'énergie?

on distingue d'une part l'anabolisme, qui représente l'ensemble des voies de biosynthèse des constituants cellulaires, et d'autre part le catabolisme, qui représente l'ensemble des voies de dégradation de ces constituants cellulaires en petites molécules pour en libérer l'énergie par oxydation ou pour rebâtir d'autres constituants cellulaires.

On peut différencier le catabolisme en respiration aérobie et anaérobie. La respiration aérobie comprend la glycolyse, la décarboxylation oxydante du pyruvate, le cycle de l'acide citrique, la phosphorylation oxydative.

La principale voie de dégradation est la glycolyse, où des sucres tels que le glucose et le fructose sont convertis en pyruvate et génèrent de l'ATP. Le pyruvate est un intermédiaire dans plusieurs voies métaboliques, mais la majorité est convertie en acétyl-CoA par glycolyse aérobie (avec oxygène) et introduite dans le cycle de l'acide citrique.

Les lipides sont catabolisés par hydrolyse en acides gras libres et en glycérol. Le glycérol entre dans la glycolyse et les acides gras sont décomposés par bêta-oxydation pour libérer de l'acétyl-CoA, qui est ensuite introduit dans le cycle de l'acide citrique.

Il existe deux voies de formation de méthane microbiennes importantes, par réduction du carbonate (respiration) et fermentation par l'acétate.

Warburg a émis l'hypothèse que la croissance du cancer est causée par des cellules tumorales générant de l'énergie (comme, par exemple, l'adénosine triphosphate / ATP) principalement par la dégradation anaérobie du glucose (appelée fermentation ou respiration anaérobie). Cela contraste avec les cellules saines, qui génèrent principalement de l'énergie à partir de la décomposition oxydante du pyruvate. Le pyruvate est un produit final de la glycolyse et est oxydé dans les mitochondries. Par conséquent, selon Warburg, le cancer devrait être interprété comme un dysfonctionnement mitochondrial.

Pour les organismes multicellulaires, lors de brèves périodes d'activité intense, les cellules musculaires utilisent la fermentation pour compléter la production d'ATP à partir de la respiration aérobie plus lente.

Qu'est-ce qui a été découvert?

Jones et ses collègues ont découvert que les cellules T dans un système vivant utilisent le glucose comme éléments de base pour la réplication de l'ADN et d'autres tâches de maintenance, en plus de la conversion du glucose en énergie brute. Ils ont également découvert que la façon dont les cellules T traitent le glucose évolue au cours d'une réponse immunitaire. Le métabolisme du glucose dans les cellules T change de façon dynamique au cours d'une réponse immunitaire. La biosynthèse de la sérine dépendante du glucose favorise la prolifération des lymphocytes T in vivo.

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Ce qui suggère que les cellules T peuvent utiliser les ressources de manière différente dans le corps lorsqu’elles combattent une infection bactérienne telle que Listeria ou une maladie comme le cancer.

Les cellules T naïves CD8 + se différenciant en cellules T effectrices augmentent l'absorption du glucose et le passage du métabolisme au repos au métabolisme anabolique. Bien que l'on en sache beaucoup sur le métabolisme des cellules T en culture, la façon dont les cellules T utilisent les nutriments au cours de la réponse immunitaire in vivo est moins bien définie. Les chercheurs ont donc combiné les techniques de profil bioénergétique et de perfusion de glucose 13C pour étudier le métabolisme des lymphocytes T CD8 + répondant à une infection par Listeria.

Contrairement aux cellules T activées in vitro, qui présentent le métabolisme de Warburg, les cellules T CD8 + activées physiologiquement présentaient des taux plus élevés de métabolisme oxydatif, une capacité bioénergétique plus élevée, une utilisation différentielle du pyruvate et un flux important du carbone 13C-glucose vers les voies anaboliques, y compris la biosynthèse des nucléotides et de la sérine. La biosynthèse de la sérine dépendante du glucose induite par l’enzyme Phgdh était essentielle à l’expansion des cellules T CD8 + in vivo.

Nos cellules immunitaires ne fonctionnent pas en vase clos

"Cela revient à observer le comportement des animaux dans un zoo ou dans la nature. Nos cellules immunitaires ne fonctionnent pas en vase clos - elles travaillent de concert avec une foule d'autres cellules et facteurs qui influencent le mode et le moment d'utilisation de l'énergie, "a déclaré Russell Jones, Ph.D., auteur principal de l'étude et responsable du groupe de programmation métabolique et nutritionnelle de l'Institut Van Andel. "Comprendre le métabolisme cellulaire est un élément crucial du développement thérapeutique. Nos résultats renforcent la nécessité d'étudier ces cellules dans un environnement aussi proche que possible de la nature."

Les résultats ont des implications profondes sur la façon dont les scientifiques étudient les systèmes complexes et interconnectés qui sous-tendent la santé et la maladie et sur la manière dont ils traduisent ces informations en de nouvelles stratégies de diagnostic et de traitement.

"Les cellules immunitaires réagissent de manière beaucoup plus dynamique aux infections et aux maladies que nous ne le pensions auparavant", a déclaré Jones. "Pendant un certain temps, nous en sommes à un stade de la recherche sur le métabolisme, c'est comme si nous étions dans l'obscurité sous un réverbère. Nous ne pouvions voir que devant nous. Ces résultats nous aideront à mieux comprendre ce dont les cellules immunitaires ont besoin pour une fonction optimale ".

Quelle suite va être donnée?

Les résultats ont été rendus possibles grâce à une nouvelle méthode mise au point en consultation avec son collaborateur Ralph DeBerardinis, M.D., Ph.D., qui a permis à Jones et ses collègues de cartographier la manière dont les cellules T utilisent les nutriments dans des organismes vivants. Ils ont mis au point d'une méthode de perfusion 13C pour étudier le métabolisme des cellules T in vivo

"A l'avenir, cette nouvelle technique de cartographie sera d'une valeur inestimable dans la poursuite d'études sur des maladies spécifiques", a déclaré Eric Ma, Ph.D., premier auteur de l'étude et chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Jones.

À l’avenir, l’équipe prévoit de concevoir des études sur l’homme afin de mesurer la manière dont les cellules T utilisent le glucose et d’autres nutriments lorsqu’elles réagissent à des agents pathogènes ou à d’autres atteintes telles que des blessures ou des maladies telles que le cancer.

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Alzheimer, FTD, bvAD et bvFTD

On connaît bien les signes de la maladies d'Alzheimer, qui est caractérisée par une amnésie sélective, par exemple de ses proches. La Démence Fronto-Temporale (FTD), elle est associée à des changements importants dans le comportement social et personnel, l'apathie, l'émoussement des émotions et des déficits de langage. La FTD partage des mutations de gènes avec la SLA. La variante comportementale de la démence frontotemporale (bvFTD) est caractérisée par des changements de comportement et de comportement sociaux, avec une perte de conscience sociale et un contrôle insuffisant des impulsions.

Comment différencer la bvAD, de la bvFTD?

Singleton et ses collègues ont montré que la maladie d’Alzheimer, qui conduit typiquement à une démence amnésique, peut également avoir des variantes comportementales (bvAD) et que le déterminant du phénotype est l’anatomie de la neurodégénérescence.

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Chez un petit pourcentage de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, des changements comportementaux précoces, tels qu’un mépris des normes sociales ou une perte d’empathie, peuvent amener les médecins à diagnostiquer par erreur une variante comportementale de la démence fronto-temporale. Comment peuvent-ils mieux distinguer cette variante de la maladie d’Alzheimer? Le diagnostic entre bvAD et bvFTD est cliniquement très difficile sans imagerie.

Alors que l'IRM structurel ne fait pas de distinction significative entre la bvAD et la maladie d’Alzheimer typique, le TEP métabolique montre une diminution de l'activité des réseaux de mode par défaut frontoinsulaire et antérieur dans la bvAD, similaire à la bvFTD.

Qu'est-ce qu'un réseau par défaut en neurologie?

En neuroscience, le réseau par défaut (DMN), est composé de régions cérébrales en interaction, dont l'activité est hautement corrélée les unes avec les autres et distinct des autres réseaux cérébraux.

Au départ, il était supposé que le réseau en mode par défaut était le plus souvent actif lorsqu'une personne ne se concentre pas sur le monde extérieur et que son cerveau est en veille, comme lors de la rêverie ou de l'observation mentale. Cependant, on sait maintenant que cela peut contribuer à des éléments d'expérience liés aux performances de tâches externes. Il est également actif lorsque l'individu pense aux autres, pense à lui-même, se souvient du passé et se prépare pour l'avenir. Bien que le DMN ait été initialement remarqué comme étant désactivé dans certaines tâches orientées objectifs et soit parfois appelé réseau à tâches négatives, il peut être actif dans d'autres tâches orientées objectifs, telles que la mémoire de travail social ou les tâches autobiographiques. Le DMN n'est pas corrélé avec d'autres réseaux du cerveau tels que les réseaux d'attention.

Les études sur le DMN ont montré des perturbations dans le DMN des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et du trouble du spectre de l'autisme.

Intérêt de la neuroimagerie pour le diagnostic de la bvAD

«Il s'agit de la première étude axée sur bvAD à montrer une telle diversité de fonctionnalités de neuroimagerie», a déclaré Singleton. «Cela suggère que la TEP-FDG est plus précise dans la différenciation de ces maladies que l'IRM».

Dans une précédente étude d'IRM structurelle en 2015, Ossenkoppele et ses collègues s'attendaient à trouver une atrophie corticale frontale chez les personnes atteintes de bvAD, mais ont été perplexes de n'en trouver aucune.

Singleton et ses collègues ont examiné les scanners IRM et FDG-PET de 150 personnes recrutées à l'Université de Californie, à San Francisco et à l'Université de Berkeley. BvAD avait été diagnostiqué chez 29 patients, 28 chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer typique, 28 chez des patients atteints de DVBt et 65 chez des sujets cognitivement normaux.

Comment marche un TEP-FDG?

Les scanners de tomographie par émission de positons détectent les photons d'énergie lumineuse et construisent des images tridimensionnelles à partir des photons qu'ils reçoivent. Les scientifiques peuvent utiliser cette capacité pour détecter des photons à des fins de diagnostic médical s'ils savent d'où proviennent ces photons et ce qu'ils représentent.

Les cellules du corps humain utilisent le glucose, un sucre, comme principale source d'énergie pour déclencher toutes les réactions et la croissance. Le FDG est une molécule de glucose à laquelle est attaché un atome de fluor radioactif. Il est radioactif, mais il n’est pas assez puissant pour poser un risque important pour la santé.

Lorsque le FDG se décompose, il émet une particule appelée positron, qui se divise ensuite en deux photons. Ce sont les photons produits par le FDG que le scanner PET détecte. Comme le FDG se rassemble dans des cellules très actives comme des tumeurs, la plupart des photons proviennent de ces régions.

enter image description here Auteur Jens Maus http://jens-maus.de/

Métabolisme et Alzheimer

Sur les scanners TEP-FDG, Singleton et ses collègues ont trouvé un motif chez les patients atteints de bvAD qui correspondait dans une large mesure à des patients atteints de maladie d’Alzheimer typique: hypométabolisme dans le cortex cingulaire postérieur, le précuneus et les régions temporopariétales latérales. En outre, les patients atteints de bvAD présentaient des déficits métaboliques subtils dans les régions fronto-insulaires, y compris le lobe frontal latéral droit et les insula bilatérales, qui n'apparaissaient pas dans une maladie d’Alzheimer typique (voir l'image ci-dessus). Ce schéma antérieur ressemblait davantage à celui observé lors des examens par balayage des patients atteints de bvFTD.

Les chercheurs ont également mesuré l'absorption de FDG à travers les réseaux cérébraux afin de rechercher des changements dans la connectivité métabolique. La consommation dans le réseau en mode postérieur par défaut (DMN) était plus faible chez les patients atteints de bvAD et de maladie d’Alzheimer typique que chez les témoins, suggérant que ces zones étaient affectées dans les deux types de DA. Cependant, moins d'absorption au niveau de la DMN antérieure distinguait la bvAD de la maladie d’Alzheimer typique et correspondait à la tendance observée dans la bvFTD.

Les chercheurs n'ont trouvé aucune différence en termes d'atrophie sous-corticale ou de lésion de la substance blanche entre typique et bvAD.

Ces données suggèrent que des déficits métaboliques et de connectivité communs sont à la base du phénotype comportemental partagé par les patients atteints de bvAD et de bvFTD.

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De l'immunothérapie à la demande

Nos lecteurs assidus savent que ce site contient un générateur de peptides servant à concevoir des vaccins simples, peu coûteux et personnalisés contre le cancer. Des scientifiques pensent qu'il est possible d'utiliser un système sur le même principe, mais beaucoup plus efficace.

Les inhibiteurs à point de contrôle ne sont pas efficaces pour de nombreux patients

Les immunothérapies à inhibiteurs de point de contrôle révolutionnent le traitement du cancer. Cependant, même dans les cancers les plus sensibles, une part substantielle (50–80%) des patients a une réponse positive faible à nulle. Une découverte surprenante dans l'analyse de ces patients était que l'un des meilleurs corrélats de réponse était le nombre total de néo-antigènes dans la tumeur.

Fondements de la nouvelle proposition

Lorsque des informations sont transférées de l'ADN à l'ARN dans les cellules cancéreuses, des erreurs surviennent fréquemment, entraînant la production de protéines pouvant être reconnues par le système immunitaire. Pour les scientifiques de l’Institut Biodesign de l’Université d’Arizona State, ces protéines, appelées antigènes spécifiques du cancer, sont importantes, car elles peuvent être utilisées pour concevoir des vaccins capables de traiter ou de prévenir la progression tumorale.

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Le point commun de toutes les mutations de tumeurs cancéreuses est la fabrication de néo-antigènes, ou de petits fragments de protéines appelés peptides, formés à l'intérieur d'une cellule cancéreuse, que le système immunitaire de l'hôte n'avait encore jamais vu. Ces peptides aberrants, présents uniquement dans les cellules cancéreuses, peuvent stimuler le système immunitaire grâce à un vaccin. Ils proposent que les erreurs de mal épissage et de transcription d'ARN, en particulier des INDEL des MS dans les régions codantes, dans les cellules cancéreuses pourraient également être une source de néo-antigènes.

Ces erreurs commises par les cellules cancéreuses peuvent servir à élaborer un vaccin contre certains cancers

"Dans une cellule cancéreuse, il s'avère que tous les niveaux de transfert d'information de l'ADN vers l'ARN vers la protéine deviennent plus sujets aux erreurs", a déclaré Johnston. "Nous avons proposé que ces erreurs commises dans les cellules cancéreuses puissent également constituer la source d'un vaccin contre le cancer."

Une erreur de "décalage de cadre" ou "d'épissage" se produit lorsque l'information de l'ADN d'un gène est mal traitée lors de la fabrication de l'ARN, dans un processus cellulaire de base appelé transcription et épissage de l'ARN.

Pour la plupart, ces altérations peuvent être gérées et nettoyées par la cellule, sans jamais être exposées au système immunitaire. Au fur et à mesure que le cancer progresse, en raison de l'augmentation du nombre d'erreurs, les déchets protéiques s'accumulent plus rapidement, submergeant la cellule et les protéines aberrantes sont exposées et reconnues par la cellule immunitaire.

"Celles-ci submergent les systèmes de contrôle de la qualité d'une cellule, générant des erreurs dans l'ARN et les protéines libérées par la cellule cancéreuse, auxquelles le système immunitaire peut réagir", a déclaré Johnston.

Un nouvel outil

Pour découvrir les néo-antigènes dans les tumeurs, l'équipe de Johnston a développé un nouveau type de puce (array). Ils ont fabriqué des puces présentant les 200 000 néo-antigènes possibles à cinq cancers courants, leur permettant ainsi de rechercher simplement les anticorps présents dans le sang prélevé par les patients. Ceci est beaucoup plus simple que la pratique courante qui consiste à obtenir l’ADN de la tumeur et à le séquencer, un point de départ pour les «vaccins anticancéreux personnels» que de nombreuses entreprises poursuivent actuellement.

Cet ensemble permet de détecter tous les peptides de décalage de trame prédits possibles que toute cellule tumorale pourrait potentiellement produire. Ils ont personnalisé cette puce, qui contenait près de 400 000 peptides, et les a analysés avec les échantillons de sang de patients cancéreux (et des échantillons sains servant de contrôle) pour rechercher les peptides présentant les anticorps les plus réactifs.

L'idée de base consiste à fabriquer un vaccin contenant de multiples (jusqu'à 100) peptides anormales.

Intérêt de ce nouveau type d'immunothérapie

"Les vaccins personnels contre le cancer sont compliqués et coûteux", a déclaré Johnston. "De plus, environ 40% seulement des tumeurs ont suffisamment de mutations dans l'ADN pour pouvoir fabriquer un vaccin. Nous avons découvert que même les "tumeurs froides" au niveau de l'ADN font beaucoup d'erreurs au niveau de l'ARN. Les peptides que nous générons sont beaucoup plus immunogènes que les mutations ponctuelles utilisées dans les vaccins anticancéreux personnels. Plus important encore, nous pouvons fabriquer des vaccins standards pour des vaccins thérapeutiques ou même préventifs beaucoup moins coûteux."

Un vaccin qui permet de lutter contre le développement d'une résistance

Il devrait être difficile pour les cellules tumorales de s’éloigner du vaccin, car ces FS sont des variants et non des mutations héréditaires. En particulier, si l'antigène FS était produit dans l'ARN d'un gène essentiel, les cellules tumorales devraient restreindre la présentation du MHC ou créer un environnement immunosuppresseur pour échapper à une réponse immunitaire.

En résumé, les scientifiques ont découvert une autre classe de néo-antigènes qui pourrait être utile pour développer différents types de vaccins anticancéreux. Ils ont également créé un format matriciel permettant de détecter directement les réponses immunitaires à ces antigènes tumoraux.

Quel suite va être donné à ces travaux

Trop souvent les laboratoires universitaires arrêtent leur recherche quand ils peuvent déposer un brevet, dans l'espoir très incertain, qu'une grande entreprise offrira un pont d'or pour acheter ce brevet. Cet espoir est très souvent déçu, tout simplement parce que les brevets issues de la recherche académique ne sont pas reproductible, mais aussi parce qu'ils ne répondent pas à un grand nombre de problématiques médicales et réglementaires. C'est normalement le rôle des biotech de régler ces difficultés pour rendre un procédé attractif pour les grandes sociétés. Nos scientifiques, eux, sont beaucoup plus adroits. Ils ont récemment lancé un grand essai clinique sur un vaccin prophylactique pan-cancéreux contre le cancer du chien chez le chien, financé par l'Open Philanthropy Project. Si cela réussit, Johnston est impatient de passer aux premiers essais cliniques sur l'homme.

En ce qui concerne ce site, nous pourrions éventuellement concevoir un générateur de peptides basé sur ce principe. Nhésitez pas à nous contacter à ce sujet. "contact at padiracinnovation dot org"

Les mitochondries extracellulaires et leur impact sur les neurones

Les mitochondries sont fréquemment échangées entre cellules et doivent changer de forme en conséquence pour s'adapter à leur environnement. "La plupart des scientifiques pensent que les mitochondries situées à l'extérieur des cellules devaient être issues de cellules mortes ou mourantes", a déclaré Mochly-Rosen qui vient de publier un article dans Nature Neuroscience. "Mais nous avons trouvé beaucoup de mitochondries hautement efficaces dans le bouillon de culture, ainsi que certaines qui étaient endommagées. Et les cellules gliales qui les libèrent semblent très vivantes."

Comme cela a été récemment découvert, même les cellules saines libèrent régulièrement des mitochondries dans leur environnement immédiat.

Une enzyme qui détruit les mitonchondries

Une enzyme appelée Drp1 qui facilite la fission mitochondriale peut devenir hyperactive à cause d'agrégats de protéines neurotoxiques tels que ceux liés aux maladies d'Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington ou à la sclérose latérale amyotrophique.

Un fragment de protéine, qui bloque spécifiquement la fission mitochondriale

Il y a environ sept ans, l'équipe de Mochly-Rosen a conçu un fragment de protéine, appelé peptide P110, qui bloque spécifiquement la fission mitochondriale induite par la Drp1 lorsqu'elle se produit à un rythme excessif, comme c'est le cas lorsqu'une cellule est endommagée.

Mitochondries et système immunitaire

La relation entre mitochondries et eucaryotes a été déterminante pour le succès de la vie métazoaire sur Terre. La colonisation cellulaire par les α-protéobactéries ancestrales il y a plus d'un milliard d'années confère des avantages en termes de production d'énergie et d'utilisation de l'oxygène. Cependant, les cellules hôtes devaient reconnaître et protéger leurs endosymbiotes de plus en plus essentiels tout en identifiant et en repoussant simultanément les envahisseurs bactériens pathogènes apparentés phylogénétiquement. Par conséquent, les mitochondries sont devenues immunologiquement privilégiées.

Néanmoins, une mauvaise identification de l'ADN mitochondrial extracellulaire, des mitochondries endommagées ou d'autres structures moléculaires associées à des dommages (DAMP) en tant que bactérie peut déclencher des mécanismes immunitaires innés (stériles) qui contribuent à leur tour au dysfonctionnement mitochondrial et à la propagation de la pathologie dans les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.

La perte de l’état immunitaire privilégié est corrélée aux mitochondries endommagées par la microglie

Leurs résultats ont montré que la perte de l’état privilégié immunitaire des mitochondries extracellulaires endommagées était corrélée à une libération accrue de mitochondries endommagées par la microglie, et que les mitochondries extracellulaires endommagées contribuaient directement à la propagation de la maladie en agissant comme des effecteurs de la réponse immunitaire innée en visant les astrocytes adjacents. et des neurones.

Une augmentation de la fission mitochondriale médiée par Drp1 – Fis1 dans la microglie activée déclenche la formation de mitochondries fragmentées et endommagées qui sont libérées de ces cellules, induisant ainsi une réponse immunitaire innée.

Les mitochondries fragmentées sont des biomarqueur de la neurodégénérescence

Des études cliniques et expérimentales ont identifié des mitochondries fragmentées dans les biofluides de patients atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne et de patients victimes d'un AVC, ce qui suggère que leur présence dans l'espace extracellulaire est un biomarqueur de la neurodégénérescence et de la gravité de la maladie. Leurs données ont montré un rôle causal des mitochondries extracellulaires dysfonctionnelles dans la propagation des signaux neurodégénératifs à partir de la microglie. Les réponses immunitaires innées dans les maladies neurodégénératives commencent tôt dans la pathogenèse de ces maladies et sont associées à une infiltration minime, voire nulle, des cellules immunitaires dérivées du sang dans le cerveau. Ce sont les cellules résidentes du cerveau, la microglie et les astrocytes, qui déclenchent cette réponse immunitaire stérile, contribuant ainsi au dysfonctionnement neuronal et à la dégénérescence.

Le peptide P110 réduit la libération de mitochondries endommagées de la microglie

Les auteurs ont précédemment rapporté que les neurones hébergent des protéines neurotoxiques. Leurs données ont montré que le peptide P110 inhibiteur de Drp1 – Fis1 réduit la fission mitochondriale et la libération consécutive de mitochondries endommagées de la microglie, inhibant ainsi l'activation des astrocytes et protégeant les neurones des attaques immunitaires innées.

Un cercle vicieux entraine la neurodégénérescence

Leurs données suggèrent plutôt qu'un relais de la signalisation glie-neurone-à-glie joue un rôle important dans la neurodégénérescence. En alimentant le cercle vicieux, la mort des neurones, induite par les protéines neurotoxiques, génère d'autres débris cellulaires et ces débris (DAMP), ainsi que des mitochondries dysfonctionnelles libérées par des microglies exprimant des protéines neurotoxiques, exacerbent l'activation des astrocytes et l'inflammation pathogène chronique.

Ainsi, la mort cellulaire neuronale et le phénotype final de la maladie se produisent via l'activation de la réponse immunitaire innée ainsi que via les effets directs de la mort cellulaire induite par une protéine neurotoxique.

L'activation de la réponse immunitaire innée et la mort cellulaire neuronale induite par une protéine neurotoxique dans des modèles de maladies neurodégénératives sont toutes deux dépendantes d'une fragmentation excessive des mitochondries induite par Drp1 – Fis1.

La quantité minimale de mitochondries endommagées nécessaire à la propagation de la mort des cellules neuronales est également inconnue et le transfert de mitochondries fonctionnelles entre la microglie et les astrocytes et entre la glie et les neurones joue un rôle dans les conditions physiologiques. Cependant, les chercheurs savent que les mitochondries extracellulaires sont essentielles à la médiation de cette propagation de signalisation pathologique de cellule à cellule.

Le rapport entre les mitochondries endommagées et les mitochondries fonctionnelles dans le milieu extracellulaire détermine le devenir des neurones. Bien que les mitochondries extracellulaires endommagées soient nuisibles, le transfert de mitochondries fonctionnelles est protecteur, comme cela a été démontré précédemment, par exemple dans un modèle murin de lésion pulmonaire aiguë et dans un modèle d'accident vasculaire cérébral. La question de savoir si les mitochondries extracellulaires endommagées pénètrent dans les neurones, comme cela a été suggéré pour les mitochondries fonctionnelles dans une étude précédente, n'a pas encore été déterminée.

Ce n'est pas la quantité de mitochondries extracellulaires mais plutôt le rapport entre les mitochondries endommagées et les mitochondries fonctionnelles dans le milieu extracellulaire qui régit l'issue des neurones et est déterminé par l'ampleur de la fission pathologique chez le donneur microglie.

Un lent chemin vers l'élaboration d'un médicament

Leurs données suggèrent que l'inhibition sélective de la fission mitochondriale pathologique dans la microglie (médiée par Drp1 – Fis1) sans affecter la fission physiologique mitochondriale réduit la propagation de la lésion neuronale par deux mécanismes.

Premièrement, P110 a réduit l'activation de la réponse immunitaire innée dans les microglies et les astrocytes et la mort des cellules neuronales induite par les cytokines induite par les mitochondries extracellulaires et dysfonctionnelles.

Deuxièmement, l'inhibition de la fission mitochondriale pathologique par P110 dans la microglie du donneur a contribué à la survie des cellules neuronales en augmentant le ratio de mitochondries saines à celles endommagées libérées par les cellules du donneur, protégeant ainsi les neurones.

La suppression de la fission mitochondriale médiée par Drp1 – Fis1 est une approche intéressante pour interrompre cette pathologie mitochondriale microglie-à-astrocyte-à-neurone pathologique, et favoriser le transfert de mitochondries saines aux neurones.

Cependant, les chercheurs envisagent que tout moyen de normaliser l'équilibre entre les mitochondries saines et endommagées au sein du milieu neuronal, par exemple en éliminant les mitochondries endommagés et fragmentés avec des anticorps spécifiques ou en introduisant des mitochondries en bonne santé, pourrait également fournir une protection neuronale dans les maladies neurodégénératives.

Article de Nature Neuroscience: Fragmented mitochondria released from microglia trigger A1 astrocytic response and propagate inflammatory neurodegeneration

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Qu'est-ce que la cardiomyopathie?

La cardiomyopathie est associée à un dépôt excessif de matrice extracellulaire dans le muscle cardiaque. Le muscle cardiaque fibreux est plus raide et moins souple et se voit progressivement évoluer vers l'insuffisance cardiaque. La fibrose est observée dans presque toutes les formes de maladie myocardique. En cas de blessure, les fibroblastes cardiaques du cœur commencent à remodeler le myocarde en déposant un excès de matrice extracellulaire, ce qui entraîne une augmentation de la rigidité et une diminution de la compliance des tissus. Les interventions cliniques et les traitements ciblant la fibrose restent limités.

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Quels sont les thérapies existantes?

Les thérapies existantes visent principalement à soulager les symptômes et sont en grande partie inefficaces pour inverser les lésions cardiaques. C'est pourquoi les chercheurs en cardiologie s'attachent à mettre au point de nouvelles stratégies de régénération.

Qui travaille sur cette maladie?

Plusieurs groupes étudient le potentiel des cellules souches pour réparer les lésions cardiaques. Le mois dernier, par exemple, des scientifiques de l’Université de Washington et de l’Université de Cambridge ont annoncé qu’une combinaison de cellules du muscle cardiaque et de cellules épicardiques, toutes deux dérivées de cellules souches humaines, avait restauré le muscle cardiaque et les vaisseaux sanguins endommagés dans des modèles de rat.

Certaines entreprises poursuivent des stratégies génétiques pour lutter contre les maladies cardiaques. Renovacor a récemment collecté 11 millions de dollars pour développer des thérapies ciblant les mutations liées à la cardiomyopathie dilatée. Le groupe de capital-risque de Novartis a dirigé cette opération de financement. Et Verve Therapeutics a amassé 58,5 millions de dollars pour étudier les possibilités d’utilisation de l’édition de gènes pour réduire le risque de maladie coronarienne.

Que font les chercheurs de l'Université de Pennsylvanie?

L'Abramson Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie est à l'origine du développement du traitement du cancer à cellules T (CAR-T), un récepteur antigénique chimérique, qui est finalement devenu le Kymriah de Novartis, une thérapie cellulaire personnalisée pour certains cancers du sang approuvée par la FDA en 2017. Les chercheurs de Penn Medicine adaptent actuellement cette technologie aux maladies cardiaques.

L’équipe Penn a ciblé la fibrose cardiaque, un type de cicatrisation courant dans les maladies cardiaques et empêchant le bon fonctionnement du cœur. Ils ont modifié génétiquement les cellules T pour éliminer les fibroblastes à l'origine de la maladie et ont montré que la thérapie pouvait réduire les cicatrices cardiaques chez les modèles murins de maladie cardiaque. Ils ont publié leur recherches dans la revue Nature.

Qu'ont-ils trouvé?

Les chercheurs montrent dans cet article, l’efficacité de l’immunothérapie à cellules T redirigée pour cibler spécifiquement la fibrose cardiaque pathologique chez la souris. Afin de programmer les cellules T pour qu'elles reconnaissent et attaquent les fibroblastes problématiques, les chercheurs ont d'abord dû identifier une protéine spécifique associée au processus de cicatrisation. Ils ont donc analysé les schémas d’expression des gènes chez les patients cardiaques. Ils ont découvert que les fibroblastes cardiaques qui expriment un antigène xénogénique peuvent être efficacement ciblés et éliminés par transfert adoptif de cellules T CD8+ spécifiques de l'antigène. Cela les a aidés à découvrir leur cible: la protéine d'activation des fibroblastes (FAP), située à la surface des cellules.

Le transfert adoptif de lymphocytes T exprimant un récepteur antigénique chimérique dirigé contre la protéine d'activation des fibroblastes entraîne une réduction significative de la fibrose cardiaque et une restauration de la fonction après une lésion chez la souris. Ces résultats fournissent une preuve de principe pour le développement de médicaments immunothérapeutiques destinés au traitement de la maladie cardiaque.

Quels résultats ont-ils obtenus?

Après avoir conçu les cellules CAR-T pour cibler la FAP, elles les ont transférées dans les souris, une semaine à l’autre, puis deux semaines plus tard. Au bout d'un mois, les chercheurs ont rapporté que les souris présentaient une réduction de la fibrose cardiaque et une amélioration de leur fonctionnement cardiaque.

La prochaine étape pour l’équipe Penn consiste à mener des études supplémentaires pour déterminer si le FAP est la cible idéale pour les traitements CAR-T dans les maladies cardiaques. Les chercheurs envisagent également d’ajouter un «coupe-feu» au traitement CAR-T qu’ils ont mis au point pour minimiser les effets secondaires.

Quelles sont les prochaines étapes?

Les chercheurs de Penn suggèrent que l’immunothérapie puisse aller au-delà de l'oncologie pour toucher l'une des formes les plus courantes de morbidité et de mortalité humaines, les maladies cardiaques.

Le lecteur assidu se rappellera que nous avons avons publié une première version d'un "plaidoyer pour une thérapie génique de la SLA" dès le 1/2/2019.

L'institut de Myologie vient de publier une revue du domaine. L'article rappelle que différentes approches de thérapie génique développées pour le traitement de la SLA sont activement poursuivies.
Il insiste particulièrement sur les supports viraux de type AAV, ce que nous préconisions en février.

Actuellement, des essais cliniques portant sur des ASO pour deux formes génétiques sont en cours et l'utilisation de la thérapie génique à médiation virale pour la SLA est particulièrement prometteuse pour une expression spécifique et stable de l'agent thérapeutique dans le SNC. Bien que les vecteurs LV aient été utilisés dans des modèles animaux pour des études de validation du concept, les approches médiées par AAV offrent des perspectives de traduction concrètes, en particulier pour les cas FALS. Plusieurs stratégies de traitement de la FALS sont en cours d’élaboration et certaines, après le succès de la stratégie de thérapie génique du SMA, pourraient faire l’objet d’essais cliniques dans un proche avenir. Des efforts de recherche continus sont nécessaires pour identifier les mécanismes pathologiques du SALS et pour développer des approches thérapeutiques appropriées. Avec les vecteurs AAV, il sera possible de cibler des types de cellules spécifiques impliqués dans la maladie et de délivrer différents types de transgènes — pour réduire au silence, pour ajouter des facteurs thérapeutiques ou pour corriger génétiquement. Des efforts de recherche persistants dans cette direction pourraient conduire à des interventions sur des voies communes dans le SALS et le FALS, mais aussi, espérons-le, pour d'autres MND.

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But de cette étude

L'Edaravone a été approuvé en tant que médicament thérapeutique contre la SLA en juin 2015 au Japon et par le ministère coréen de la Sécurité des aliments et des médicaments en décembre 2015.

Dans cette étude observationnelle, sur les patients SLA dans la population coréenne, les patients traités par l'édaravone ont présenté des résultats modestes aux tests ALSFRS-R et de la fonction pulmonaire. Plusieurs études antérieures sur l'édaravone avaient aussi rapporté des résultats assez faibles quantitativement dans le traitement de la SLA.

Résultats de cette nouvelle étude sur l'Edaravone

L’essai clinique de phase 3 sur l’édaravone a montré une diminution de ALSFRS-R moyenne de 5,01 points en 6 mois dans le groupe traité, et une diminution moyenne de 7,50 points en 6 mois dans le groupe témoin.

Les patients impliqués dans cette étude ont montré une diminution moyenne de 5,75 point.

Les caractéristiques initiales des patients SLA inclus dans cette étude avaient une ALSFRS-R moyenne de 34,25 et une CVF moyenne de 75%, reflétant un stade plus avancé des patients SLA chez les patients de cette nouvelle étude par rapport aux patients du récent essai clinique de phase 3.

Il convient de noter qu’une étude récente portant sur des patients SLA avancés ayant une CVF de moins de 60% ne montrait aucun avantage de l’édaravone, ce qui reflétait l’importance d’une intervention précoce dans le traitement des patients SLA. L'étude sur des patients Coréens a également montré une certaine efficacité chez les patients SLA présentant un score moyen CVF de 75%.

Dans l'étude présente, les résultats indiquent également que la réduction ne se limite pas à un domaine spécifique, mais concerne également différents domaines de ALSFRS-R.

Castillo-Viguera et al. ont suggéré qu'une suppression de plus de 20% de ALSFRS-R est cliniquement significative; L'essai clinique de phase 3 sur l'édaravone avait montré une diminution de la progression de 33%, mais l'étude présente, n'a montré qu'un ralentissement de la progression de 23% au bout de 6 mois.

Effets indésirables de l'Edaravone

Edaravone est connu pour provoquer des effets indésirables fréquents, chez jusqu'à 84% des patients. Les effets indésirables les plus courants sont les suivants: contusion, constipation, dermatite de contact, dysphagie, eczéma et inflammation des voies respiratoires supérieures (par ordre de fréquence décroissante); 16% des patients ont présenté des événements indésirables graves. Dans l'étude présente, deux patients ont présenté un eczéma et un prurit, qui ont été bien tolérés avec un traitement antihistaminique et stéroïdien oral. Il convient également de signaler une leucopénie transitoire chez un patient qui a guéri après quelques jours de traitement initial. Aucun décès n'a été rencontré pendant la période de suivi.

Les limites de l'étude présente sont les suivantes. L'étude était observationnelle, sans groupe témoin pour comparaison. Le nombre modeste de patients recrutés doit être pris en compte dans l’évaluation des résultats.

Conclusions

Il s'agit d'une étude réalisée auprès de patients coréens et portant sur l'étude présente ouverte de l'édaravone sur des patients atteints de SLA. Le traitement a été bien toléré sans événement indésirable significatif. Conformément à des études antérieures menées au Japon, aux États-Unis et en Europe, l'étude présente montre que le traitement a été bien toléré et a montré seulement une légère amélioration à un stade plus avancé de la SLA.

L'étude est consultable ici: https://doi.org/10.1007/s10072-019-04055-3

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Vieillissement et risque de cancer

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Vieillir c'est muter

La possibilité de mutations somatiques dans le sang, contribuant non seulement au risque de cancer, mais également aux attaques cardiaques et aux accidents vasculaires cérébraux, a suscité de nombreuses discussions dans les publications scientifiques de haut niveau, et une vaste étude portant sur plusieurs cohortes publiée en 2017 semble confirmer.

Lorsque de nouvelles cellules sont nécessaires pour remplacer les anciennes cellules usées de nos organes et tissus, l'ADN qui code pour le plan de tous les composants cellulaires d'une cellule doit être répliqué fidèlement dans chacune des nouvelles cellules. Lors de la réplication, lorsqu'une cellule se divise pour créer deux cellules, jusqu'à 100 000 erreurs se produisent. Heureusement, les cellules en cours de réplication corrigent presque toutes les erreurs, même si environ 10 erreurs persistent pour chaque nouvelle cellule formée. Ces erreurs s'appellent des mutations.

Le cas des cellules de la moelle osseuse

Chaque personne naît avec environ 50 000 à 200 000 cellules souches de la moelle osseuse. Ces cellules souches se divisent pour produire deux cellules «filles» toutes les 40 semaines environ. En moyenne, l'une des deux filles reste une cellule souche, tandis que l'autre s'engage à se reproduire plusieurs fois pour répondre au besoin de cellules sanguines matures dans la circulation. Les cellules souches de la moelle osseuse, qui ne se divisent pas aussi souvent que les cellules engagées, sont relativement protégées contre le développement de nouvelles mutations imputables à des erreurs de copie de l'ADN. Néanmoins, avec 10 mutations ou plus apparaissant à chaque fois qu'une cellule se divise en deux, environ 60 à 240 millions de mutations pourraient s'accumuler dans le pool de cellules souches de la moelle osseuse sur une durée de vie de 80 ans.

Par chance, l'une des mutations de cellules souches de la moelle osseuse acquise pourrait affecter un gène codant pour une fonction importante dans le renouvellement ou la survie des cellules souches. Si une telle mutation confère un avantage à une cellule souche par rapport aux autres, la production de cette cellule souche distincte sur le plan génétique pourrait en venir à dominer la production de cellules sanguines, un phénomène connu sous le nom d'hématopoïèse clonale. La perte d'autres cellules souches de la moelle osseuse à mesure que l'on vieillit risque d'accentuer la domination d'un tel clone de cellules souches doté d'un gène mutant. L'hématopoïèse clonale est rare avant l'âge de 50 ans (1% des individus), mais elle peut apparaître chez 10 à 20% des personnes de plus de 70 ans. Il convient de noter que l'hématopoïèse clonale aurait été silencieuse si elle n'avait pas été reconnue par séquençage des cellules du sang, car il n'est pas associé à des symptômes ou des anomalies dans les tests de laboratoire conventionnels.

Seuil de risque

L'hématopoïèse clonale peut être un précurseur précoce de la leucémie et un trouble rare de la moelle osseuse appelé syndrome myélodysplasique. Heureusement, le risque d'apparition de ces cancers du sang chez les personnes atteintes d'hématopoïèse clonale peut être de 1% ou moins par an. Cela a incité certains à nommer l’hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP). L'hématopoïèse clonale en soi n'est pas considérée comme un cancer hématologique. Néanmoins, il est de plus en plus évident que cette affection peut avoir des effets néfastes sur la santé humaine. Une atteinte clonale de 2% du sang a été provisoirement proposée comme seuil de risque.

Risque de cancer du sang

La présence d'hématopoïèse clonale augmente le risque de cancer du sang et est corrélée à un risque accru de mortalité globale. Au cours d'une année donnée, une infime fraction de la population générale développera un cancer hématologique tel que le syndrome myélodysplasique (MDS) ou AML; on estime que seulement 3 à 4 personnes sur 100 000 risquent de souffrir d'un SMD au cours d'une année donnée et que 4 personnes sur 100 000 développeront une LMA.

Risque cardiovasculaire

La présence d'hématopoïèse clonale augmente également le risque de crise cardiaque et d’attaque cérébrale. Une association forte entre PUC et crise cardiaque.

Comorbidités

En plus de ses effets sur ceux qui seraient autrement considérés comme étant en bonne santé, CHIP peut avoir des implications dans certains contextes de maladie. Il a été démontré que les patients atteints de CHIP qui subissent une greffe de cellules souches autologue (ASCT) dans le cadre de leur traitement du lymphome ont des résultats pires que ceux des patients sans CHIP. Le pronostic plus sombre pour ces patients est dû à la fois à une augmentation des néoplasmes myéloïdes liés au traitement et à un risque accru de mortalité cardiovasculaire. [10]

Traitement

Il n'existe actuellement aucun traitement pour ralentir ou cibler les mutations CHIP. Parallèlement au fait que la progression d'une tumeur maligne hématologique à une malignité hématologique reste peu fréquente, les experts médicaux se sont prononcés contre le dépistage préemptif de la CHIP, tout en suggérant un suivi systématique.

Troubles associés

L'hématopoïèse clonale est parfois comparée aux troubles sanguins non apparentés de la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et à la lymphocytose monoclonale à cellules B (MBL), qui présente des similitudes dans son amorçage apparent pour une maladie hématologique plus avancée associée à une absence de symptômes et à une survenue globale.

Est-ce une explication à portée générale de l'apparition des cancers chez les personnes âgées?

Plus de 80% des cancers humains surviennent après 60 ans. Cela soulève plusieurs questions. Est-ce que d'autres cellules souches du corps accumulent des mutations avec l'âge, comme les cellules souches de la moelle osseuse? Les organes et tissus fournis par ces cellules souches sont-ils prédisposés à la domination clonale par un clone génétiquement distinct doté d'un gène mutant? Est-ce que la fonction des cellules souches clonales dans ces organes prédispose une personne à d'autres cancers?

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