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Altération métabolique systémique dépendante de l'axe thyroïde-foie au début de la maladie de Parkinson

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Ce blog sur les maladies neurodégénératives assume implicitement que la médecine (classique ou non) est la seule voie qui permettra de guérir un jour de ces maladies. En particulier ce blog estime que la biologie moléculaire est au mieux un outil pour la médecine et au pire une impasse quand elle est uniquement utilisée dans l'optique de concevoir des médicaments. Les publications ayant une optique systémique ont donc un intérêt particulier pour nous.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative courante caractérisée par une atteinte initiale du système nerveux autonome. Cela peut affecter le fonctionnement du cœur, de la vessie, des intestins, des glandes sudoripares, des pupilles et des vaisseaux sanguins. Cette atteinte initiale est suivie d'une dégénérescence nigrale, la substantia nigra est un acteur important du fonctionnement cérébral, en particulier des mouvements oculaires, de la planification motrice, de la recherche de récompenses, de l'apprentissage et de la dépendance.

Bien que l'innervation autonome affecte quasiment tous les organes, la façon dont la dysautonomie dans la maladie de Parkinson affecte le métabolisme des différents organes, n'a pas été identifiée. Dans cette étude, des scientifiques ont essayé d'estimer ce lien par des techniques de médecine nucléaire, une analyse trans-omique d'échantillons de sang et des expériences sur des cellules en culture.

Le rapport thyroïde-médiastin de la scintigraphie au MIBG a été mesuré chez 1 158 patients parkinsoniens. La scintigraphie au MIBG utilise une substance radioactive appelée iode méta-iodobenzylguanidine (MIBG) comme traceur de la circulation sanguine. La scintigraphie myocardique avec MIBG est un outil efficace pour distinguer la maladie de Parkinson des autres maladies accompagnées de parkinsonisme. Contrairement aux autres maladies parkinsoniennes, dans la maladie de Parkinson, l'accumulation de MIBG dans le cœur a tendance à diminuer.

En outre, une analyse du transcriptome des miARN de l'exosome sérique et une analyse du métabolome plasmatique suivie d'une analyse trans-omique ont été effectuées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson de novo et des personnes témoins en bonne santé appariées selon l'âge. De plus, l'hormone thyroïdienne a été administrée à des cellules dérivées du muscle squelettique et du foie pour évaluer l'effet de l'hypothyroïdie sur ces organes.

Les chercheurs ont observé que a dénervation sympathique de la thyroïde corrélée à sa dénervation cardiaque était bien confirmée chez 1158 patients parkinsoniens par scintigraphie MIBG. Chez les patients atteints de maladie de Parkinson ne prenant pas de médicaments, une analyse complète du métabolome a révélé une diminution des niveaux de thyroxine et une β-oxydation insuffisante des acides gras, qui sont positivement corrélés les uns aux autres.

De même, les données du métabolome plasmatique et les données du transcriptome des miARN exosomaux circulants ont révélé un enrichissement spécifique de l'axe du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARα). L'expression de PPAR-α est la plus élevée dans les tissus qui oxydent les acides gras à un rythme rapide. Chez les humains PPAR-α a une expression élevée dans le foie, l'intestin, le cœur, la thyroide et les reins. Enfin, l'association de l'hormone thyroïdienne avec la régulation de la β-oxydation dépendante de PPARα a été confirmée par des expériences in vitro.

Ces résultats suggèrent que les communications inter-organes entre la thyroïde et le foie sont désorganisées au stade précoce de la maladie de Parkinson. Cela pourrait suggérer de nouvelle voies médicamenteuses.

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Thérapie de stimulation de la moelle épinière pour les patients atteints de la maladie de Parkinson et de troubles de la marche (STEP-PD) : protocole d'étude pour un essai de faisabilité exploratoire, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo.

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Cette nouvelle publication traite d'un futur (petit) essai clinique (NCT05110053) sur la thérapie de stimulation de la moelle épinière pour les patients atteints de la maladie de Parkinson. La stimulation de la moelle épinière n'est pas nouvelle, il existe même sur le marché des dispositifs commercialisés à cet effet. enter image description here Les analyses d'imagerie de cette étude permettront de définir un sous-groupe de patients atteints de maladie de Parkinson qui auront bénéficié du traitement et ainsi de définir des règles quand à l'utilisation de cette thérapie, afin d'éviter des interventions inutiles.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative chronique qui touche près de 8 millions de personnes dans le monde. La maladie de Parkinson se manifestant par la triade classique bradykinésie (Lenteur de l'initiation du mouvement (lenteur de l'initiation du mouvement volontaire), rigidité et tremblement. Ces symptômes peuvent, au moins dans les premiers stades de la maladie, être traités efficacement par une thérapie de remplacement de la dopamine. Cependant, à mesure que la maladie progresse, des symptômes plus débilitants apparaissent, notamment des problèmes de démarche, une instabilité posturale et des chutes.

Malheureusement, la survenue de ces symptômes représente une étape majeure dans la progression de la maladie de Parkinson, entraînant une perte d'autonomie, une détérioration de la qualité de vie et une augmentation marquée de la mortalité. Ces symptômes invalidants répondent souvent mal aux médicaments dopaminergiques et aux thérapies avancées, y compris la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique (DBS). enter image description here La stimulation cérébrale profonde (DBS) est une procédure neurochirurgicale impliquant la mise en place d'un dispositif médical appelé neurostimulateur, qui envoie des impulsions électriques, via des électrodes implantées, à des cibles spécifiques dans le cerveau (le noyau cérébral) pour le traitement des troubles du mouvement, y compris la maladie de Parkinson. maladie, tremblement essentiel, dystonie, et d'autres conditions telles que le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) et l'épilepsie. Ses principes et mécanismes sous-jacents ne sont pas entièrement compris. D'autres méthodes de stimulations comme l'utilisation d'infra-rouges, d'ultra-sons (Magnetic resonance-guided focused ultrasound ) ou de sons à basse fréquence, ou de champs magnétiques (Transcranial Current Magnetic Stimulation) ou électriques à courant continue ou alternatif (Transcranial Current Stimulation), ou encore de radio-fréquences ont été considérés.

La stimulation de la moelle épinière est un traitement chirurgical utilisé comme traitement des douleurs neuropathiques chroniques ne répondant pas aux autres traitements conventionnels. Plusieurs études ont montré une amélioration de la fonction de marche chez les patients atteints de maladie de Parkinson suite à une stimulation de la moelle épinière pour douleur dorsale. Plus récemment, un petit nombre de patients atteints de maladie de Parkinson avec un dysfonctionnement de la marche (sans douleur dorsale) ont été traités avec des résultats initiaux encourageants sur la fonction de marche et avec peu de événements indésirables.

La stimulation de la moelle épinière suppose qu'en délivrant un courant électrique à une certaine fréquence, intensité, latence et localisation spécifique, le fonctionnement physiologique des zones ciblées du nerf spinal peut être rétabli grâce à l'action neuromodulatrice. La complication la plus fréquente du stimulation de la moelle épinière est liée à la migration des dérivations, en particulier dans les dérivations quadripolaires, suivie d'infections qui, tôt ou tard, pourraient entraîner des réinterventions. La fuite de LCR et la défaillance du dispositif sont des complications moins courantes.

La méthode consiste à introduire une ou plusieurs électrodes dans l'espace épidural par lesquelles des impulsions électriques sont transmises dans l'espace épidural. Les électrodes sont reliées à un neurostimulateur ou un neuromodulateur, placé sous la peau de l'abdomen. Le contact entre les électrodes et le neurostimulateur entraîne la stimulation des parties postérieures de la moelle épinière et le patient ressent alors une "sensation de picotement", là où il ressentait une douleur intense. Dans cette thérapie, dans laquelle les impulsions électriques empêchent ou soulagent la sensation de douleur, aucun nerf n'est endommagé. En outre, d'un seul mouvement de la main, le patient peut allumer et éteindre l'appareil, ainsi que réguler la force afin d'obtenir la stimulation souhaitée.

L'essai clinique de thérapie de stimulation de la moelle épinière, qui est projeté pour les patients atteints de la maladie de Parkinson (STEP-PD), vise à évaluer l'innocuité et la faisabilité du stimulation de la moelle épinière en rafale comme traitement des troubles de la marche dans la maladie de Parkinson, tels que FoG. Cet essai étudiera les changements possibles après stimulation de la moelle épinière dans l'activité cholinergique et les schémas métaboliques du glucose du cortex et des boucles cortico-sous-corticales associatives avec tomographie par émission de positrons. Un total de 14 patients seront évalués à l'aide d'échelles d'évaluation cliniques et d'évaluations de la marche au départ, ainsi qu'à 6 et 12 mois après l'implantation de la stimulation de la moelle épinière. Ils recevront également des scans en série au 18F-désoxyglucose et au 18FEOBV PET pour évaluer les effets du stimulation de la moelle épinière sur l'activité corticale/sous-corticale et la fonction cholinergique cérébrale. Les deux premiers patients seront inclus dans une étude pilote ouverte tandis que les autres seront randomisés pour recevoir un traitement actif ou un placebo (pas de stimulation) pendant 6 mois. À partir de ce moment, l'ensemble de la cohorte entrera dans une phase de traitement actif en ouvert pendant 6 mois.

Trial registration number: NCT05110053

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Certains cas de maladie d'Alzheimer sont-ils déclenchés par une forme de diabète dans le cerveau ?

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On sait depuis 2017 que certaines personnes atteintes de diabète de type 2 ont un risque plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer.

Une variante de l'un des principaux gènes impliqués dans la maladie d'Alzheimer: APOE4, semble interférer avec la capacité des cellules cérébrales à utiliser l'insuline, ce qui peut éventuellement provoquer le stress (en quelque sorte l'état de famine) et la mort des cellules nerveuses. Officieusement, on appelle parfois cela: Le diabète de type 3.

L'insuline régule le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines en favorisant l'absorption du glucose du sang par le foie, les graisses et les cellules musculaires squelettiques.

Des concentrations élevées d'insuline dans le sang inhibent fortement la production et la sécrétion de glucose par le foie. L'insuline circulante affecte également la synthèse des protéines (augmentation de la masse tissulaire) dans une grande variété de tissus.

A l'inverse, de faibles niveaux d'insuline dans le sang ont l'effet inverse en favorisant un catabolisme (fonte des tissus) généralisé, en particulier de la graisse corporelle de réserve.

On pense que chez personnes diabétiques, l'utilisation ou la signalisation de l'insuline par leur cerveau ne fonctionne pas. Leur risque de développer la maladie d'Alzheimer est environ 10 à 15 fois plus élevé.

Ce nouvel article de Gemma Salvadó et ses collègues apporte davantage d'informations sur ce sujet.

L'activation gliale (les cellules nerveuses autres que les neurones) est l'un des premiers mécanismes à être altérés dans la maladie d'Alzheimer. enter image description here

La protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) est une protéine protéine de filament intermédiaire (IF) qui est exprimée par de nombreux types de cellules du système nerveux central (SNC), y compris les astrocytes.

Il existe de multiples troubles associés à une mauvaise régulation de la GFAP, et une blessure peut provoquer une réaction néfaste des cellules gliales. La cicatrisation gliale est une conséquence de plusieurs conditions neurodégénératives, ainsi que des blessures qui sectionnent le matériel neural. La cicatrice est formée par des astrocytes interagissant avec le tissu fibreux pour rétablir les marges gliales autour du noyau central de la lésion et est partiellement causée par une régulation à la hausse de la GFAP.

La protéine acide fibrillaire gliale est liée à l'astrogliose réactive (la destruction des astrocytes, des cellules nerveuses différentes des neurones) et peut être mesurée à la fois dans le liquide céphalo-rachidien et le sang.

Il a été suggéré que la GFAP plasmatique soit modifiée plus tôt dans la maladie d'Alzheimer que son homologue du liquide céphalo-rachidien.

Bien que les astrocytes consomment environ la moitié de l'énergie dérivée du glucose dans le cerveau, la relation entre l'astrogliose réactive et le métabolisme cérébral du glucose est mal comprise. Le fluorodésoxyglucose (FDG) est un analogue du glucose marqué avec un isotope émetteur de positrons (18F) qui permet de mesurer la consommation cérébrale régionale de glucose à l'aide de la tomographie par émission de positons (TEP).

Les auteurs espagnols visaient à étudier l'association entre l'absorption de fluorodésoxyglucose (FDG) et l'astrogliose réactive, au moyen de GFAP quantifié à la fois dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien pour les mêmes participants. GFAP est une protéine de filament intermédiaire astrocytaire, principalement exprimée dans le cerveau.

La cohorte ALFA a caractérisé la maladie d'Alzheimer préclinique chez 2743 individus sans troubles cognitifs, âgés de 45 à 75 ans, et enrichie pour les antécédents familiaux de maladie d'Alzheimer sporadique. Dans cette cohorte de parents, 419 participants ALFA +  ont été sélectionnés pour être préférentiellement porteurs d'APOE-ε4 et/ou pour être des enfants adultes de patients AD. Ces participants ont subi une évaluation plus complète incluant une ponction lombaire et une TEP Aβ et [18F]FDG.

Pour cette étude, les auteurs ont inclus 314 participants sans troubles cognitifs de la cohorte ALFA+, dont 112 étaient positifs à l'amyloïde-β. Les associations entre les marqueurs GFAP et l'absorption de [18F]FDG ont été étudiées. Les auteurs ont également cherché à savoir si ces associations étaient modifiées par le statut Aβ et tau.

La GFAP plasmatique était positivement associée à la consommation de glucose dans tout le cerveau, tandis que les associations de GFAP du liquide céphalo-rachidien avec l'absorption de [18F]FDG n'ont été observées que dans des zones spécifiques plus petites comme le pôle temporal et le lobe temporal supérieur.

Ces associations ont persisté lors de la prise en compte des biomarqueurs de la pathologie Aβ, mais sont devenues négatives chez les participants Aβ-positifs et tau-positifs dans des domaines similaires de l'hypométabolisme lié à la maladie d'Alzheimer.

Une réactivité astrocytaire plus élevée, probablement en réponse aux changements pathologiques précoces de la maladie d'Alzheimer, est liée à une consommation de glucose plus élevée. Avec l'apparition de la pathologie tau, le découplage observé entre les biomarqueurs astrocytaires et la consommation de glucose pourrait indiquer une incapacité à maintenir les demandes énergétiques plus élevées requises par les astrocytes réactifs.

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Les espoirs d'une conversion directe des astrocytes en neurones sont-ils anéantis ?

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En 2013, Xiang-Dong Fu, de l'Université de Californie à San Diego, et ses collègues ont découvert que la suppression d'un seul gène convertit une variété de cellules, y compris des fibroblastes, directement en neurones. Cette procédure représente l'une des méthodes les plus simples de génération de neurones à ce jour. Puisque celà ne nécessite aucun ADN étranger, celà rapproche l'espoir que la conversion direct, in-vivo, soit réalisée rapidement.

La technologie de reprogrammation cellulaire, y compris la génération de cellules souches pluripotentes induites, avait fait naître l'espoir que les scientifiques pourraient un jour remplacer les cellules mourantes par de nouvelles dérivées des tissus sains d'un patient. De nouvelles présentations en 2019 avait vraiment fait penser qu'une solution clinique pour les maladies neurodégénérescentes comme Parkinson, Alzheimer ou la SLA (maladie de Charcot) était proche.

Le groupe de Fu avait procédé en injectant directement dans la substantia nigra de souris, un virus adéno-associé (AAV) portant un ARN qui inhibait PTBP1. Pour marquer les astrocytes infectés, le vecteur qu'ils ont utilisés comprenait une étiquette fluorescente qui ne pouvait être activée que chez les cellules infectées par le virus (car sous le contrôle du promoteur GFAP). Les chercheurs ont rapporté que des cellules fluorescentes portant des marqueurs neuronaux formaient des connexions avec le striatum voisin et inversaient les déficits moteurs dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Evidemment on pouvait dors et déjà se demander pourquoi les virus AAV n'infecteraient que les astrocytes, et pas les autres cellules et parmi celles-ci, les neurones.

Effectivement plusieurs études récentes suggèrent que les astrocytes apparement convertis auraient en fait été des neurones. Ces études récentes ont utilisé différentes approches de cartographie de lignées cellulaire pour marquer les astrocytes. Ce type de lignée peut être étudié en marquant une cellule (avec des molécules fluorescentes ou d'autres marqueurs traçables) et en suivant sa descendance après division cellulaire. En fait c'est une méthode assez similaire à celle du groupe de San Diego.

Deux des études, publiées dans Cell Reports le 14 juin, ont rapporté que la glie de Müller (une source de cellules souches rétiniennes qui peuvent reconstituer la perte neuronale et restaurer la vision) ne se convertissait pas en neurones lorsque PTBP1 était supprimé (Xie et al., 2022 ; Hoang et al., 2022). Deux autres - l'un publié dans Life le 10 mai et l'autre publié sur bioRxiv le 13 mai - sont arrivés à des conclusions similaires avec des astrocytes dans la substantia nigra et le striatum (Chen et al., 2022 ; Yang et al., 2022).

Leurs conclusions concordent avec un rapport similaire publié l'année dernière (Wang et al., 2021). Certains ont également trouvé une expression du promoteur GFAP dans des neurones, donnant l'impression erronée qu'il s'agissait d'anciens astrocytes.

On peut se poser quelques questions sérieuses, par exemple pourquoi la communauté scientifique n'a pas exprimé dès l'annonce de 2013, le fait assez évident que les astrocytes n'étaient sans doute pas les seuls à être infectés, pourquoi avoir attendu 9 ans pour mette ce point en évidence?

Une autre question concerne les lignées cellulaires, celles ci sont différentes dans les différentes études, et les cellules sont à des stades différents de maturation, leur phénotype est très différent de celui des astrocytes, peut-on réellement en tirer des conclusions générales? De plus les glies de Müller sont dérivées du développement de deux populations distinctes de cellules, dequels parle-t-on dans ces nouvelles études? Enfin ce sont les seules cellules gliales rétiniennes qui partagent une lignée cellulaire commune avec les neurones rétiniens. D'un certain point de vue ce sont des neurones pas des astrocytes, cela diminue fortement la valeur des analyses effectués, mais celà devrait être connu des scientifiques qui ont faient ces études contradictoires?

En réponse à ces études et à d'autres qui remettent en question les données de conversion des astrocytes en neurones, Fu a reconnu qu'une certaine expression du promoteur GFAP se produit dans des neurones infectés par les virus AAV. Pour lui, environ 5 % des cellules exprimant les gènes AAV peu après l'infection étaient des neurones. Ce pourcentage semble très faible.

D'autre part, Fu a déclaré que les expériences de traçage de lignée réalisées dans les études nouvelles, peuvent avoir marqué de manière préférentielle des cellules de Müller matures, laissant ouverte la possibilité que la conversion de cellules plus immatures en neurones ait pu être manquée.

Enfin, l'inactivation de PTBP1 a effectivement restauré les niveaux de dopamine et stimulé la fonction motrice dans un modèle de souris de la maladie de Parkinson. Si ce n'est par la création de nouveaux neurones, qu'est-ce qui pourrait expliquer ces bienfaits ?

La génétique n'a pas été perçu par l'industrie pharmaceutique comme une voie royale pour élaborer de nouveaux médicaments.

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La prévalence des maladies neurodégénératives augmente et reste sans traitement modificateur (à défaut de cure) de ces maladie, et la plupart des essais de nouveaux médicaments échouent. Les solutions proposées consistent à viser en amont : cibler les causes profondes moléculaires de la maladie et tester les thérapies plus tôt, même à des stades pré-symptomatiques.

Des scientifiques du Massachusetts General Hospital ont cherché à comprendre à quels stades de leur maladie devenaient éligibles les patients qui désiraient s'inscrire dans des essais cliniques sur les maladies neurodégénératives au cours des dernières années et quelles cibles moléculaires ont été testées dans ces essais.

Ils ont trouvé que les critères d'éligibilité pour les essais se sont progressivement déplacés vers des stades plus précoces et plus bénins de la maladie, mais sont toujours massivement axés sur les patients symptomatiques, en particulier pour les essais de médicaments parrainés par l'industrie. Les médicaments ciblant les gènes associés à la maladie considérée ne représentent qu'une fraction de l'effort de développement de médicaments, et leur succès a peut être entravé par une concentration sur les patients symptomatiques, où la pertinence de la cible par rapport au taux de progression de la maladie est moins claire.

Les scientifiques ont travaillé sur les données de ClinicalTrials.gov pour la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la démence frontotemporale/sclérose latérale amyotrophique et la maladie de Huntington. De 2000 à 2020, 241 essais ont été organisés.

Les essais de médicaments parrainés par l'industrie, bien qu'étant une minorité (34 %) des essais mais représentant cependant la majorité (61 %) des années-patients, étaient plus susceptibles d'être terminés, d'avoir une méthodologie standard et d'avoir des groupes témoins placebo.

Le nombre moyen de critères d'inclusion et d'exclusion a plus que doublé au cours de cette période, et en cons&quence le nombre de patients éligibles a diminué. Les essais se sont déplacés vers des participants moins gravement atteints, mais de façon compréhensible, seulement 2,7 % des essais étaient ouverts aux personnes pré-symptomatiques.

16 nouvelles hypothèses thérapeutiques reposant sur un aspect génétique ont été testées dans des essais de médicaments, avec un décalage moyen de 13 ans entre la recherche fondamentale et le premier essai clinique. De façon extrêmement surprenante, les essais concernant de nouvelles hypothèses thérapeutiques ne représentaient que 18 % des années-patients. Alors que la période concernée (de 2000 à 2020) mettait l'accent sur la génétique et la biologie moléculaire, on voit ainsi que ce n'était pas perçu par l'industrie pharmaceutique comme une voie royale pour élaborer de nouveaux médicaments.

Conséquences neurophysiologiques de la perte de synapse dans la paralysie supranucléaire progressive.

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La perte synaptique survient tôt dans de nombreuses maladies neurodégénératives et contribue à une déficience cognitive même en l'absence d'atrophie macroscopique. Actuellement, pour les maladies humaines, il existe peu de modèles formels pour expliquer comment les réseaux corticaux sous-jacents à la cognition sont affectés par la perte synaptique.

Des scientifiques de l'université de Cambrige, préconisent que les modèles biophysiques de neurophysiologie offrent d'une part un pont entre les modèles cliniques et précliniques de pathologie, et d'autre part des tests quantitatifs pour la médecine expérimentale. De tels modèles biophysiques peuvent également révéler des dynamiques neuronales cachées pouvant être alors mises en évidence au moyen d'observations neurophysiologiques telles que l'électro- et la magnéto-encéphalographie (MEG).

Dans un nouvel article, les auteurs présentent un modèle amélioré de la fonction corticale humaine qui inclue des estimations de densité synaptique capturées par la tomographie par émission de positrons, et donnent un aperçu de la façon dont la perte de synapse régionale affecte la neurophysiologie.

Les scientifiques étudient en particulier la tauopathie primaire de la paralysie supranucléaire progressive (syndrome de Richardson), avec des corrélations clinicopathologiques élevées.

La paralysie supranucléaire progressive (PSP) est une maladie dégénérative d'apparition tardive impliquant la détérioration progressive et la mort de volumes spécifiques du cerveau. La maladie entraîne des symptômes tels qu'une perte d'équilibre, un ralentissement des mouvements, une difficulté à bouger les yeux et une déficience cognitive. La PSP peut être confondue avec d'autres maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la démence frontotemporale et la maladie d'Alzheimer. La cause de la maladie est incertaine, mais implique une accumulation de protéine tau dans le cerveau.

La paralysie supranucléaire progressive provoque une modification marquée de la neurophysiologie corticale en présence d'une atrophie légère et est associée à un déclin des fonctions cognitives associées au lobe frontal.

Les auteurs montrent que l'incorporation de la densité synaptique régionale dans leur modèle, suggère qu'une réduction de la densité synaptique dans le cortex frontal inférieur affecte l'excitation glutamatergique de la couche superficielle et granulaire.

Les différences individuelles de comportement ainsi prédites, démontrent le lien entre la perte synaptique, la neurophysiologie et les déficits cognitifs.

La méthode que les auteurs démontrent ne se limite pas à la paralysie supranucléaire progressive ou aux effets de la perte synaptique : de tels modèles causals dynamiques enrichis en pathologie peuvent être utilisés pour évaluer les mécanismes d'autres troubles neurologiques, avec diverses mesures non invasives de la pathologie, et conviennent tester les effets de la pharmacologie expérimentale.

Les altérations de protéines observées dans les troubles neurodégénératifs pourraient être liées à la minimisation des coûts protéomiques

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Le vieillissement est un facteur de risque important pour les troubles neurodégénératifs (troubles neurodégénératifs), y compris la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie de Huntington (HD).

La synthèse des protéines a été historiquement décrite comme diminuant avec l'âge, bien que toutes les études ne soient pas d'accord et indiquent souvent une forte variabilité des organes et des tissus. La dégradation des protéines est également communément décrite comme compromise dans le vieillissement

L'analyse des niveaux de protéines cérébrales dans le cerveau physiologiquement âgé n'a pourtant montré que des modifications mineures de l'abondance des protéines dans le cerveau de l'adulte âgé par rapport au cerveau du jeune adulte. Cependant une théorie récente indique que les altérations observées dans les troubles neurodégénératifs pourraient être liées à la minimisation des coûts protéomiques, reflétant une nouvelle priorisation des coûts bioénergétiques, qui préserverait les protéines les plus "couteuses" en énergie du cerveau âgé tout en remplaçant plus facilement les protéines métaboliquement moins couteuses.

Pour tester cette théorie, il est intéressant d'étudier le renouvellement des protéines, qui régule l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines, car il pourrait être particulièrement affecté par le vieillissement et pourrait conduire à des changements prélude à la neuropathologie. Le renouvellement des protéines commence par leur destruction, le catabolisme des protéines est une fonction clé du processus de digestion. Les acides aminé issus de ces protéines ainsi dégradés peuvent être transformés en carburant pour le cycle de Krebs/acide citrique (TCA).

Des chercheurs dirigés par Anja Schneider du Centre allemand pour les maladies neurodégénératives de Bonn et Eugenio Fornasiero du Centre médical universitaire de Göttingen, tous deux en Allemagne, ont mesuré les demi-vies de plus de 3 500 protéines dans le cerveau de souris. Ils ont trouvé une augmentation moyenne de 20 pour cent avec l'âge. **enter image description here**

Pour la maladie d'Alzheimer, ces protéines à vie allongées comprenaient:

  • le groupe des protéines Tau (MAPT)
  • ADAM10 qui est corrélée à l'apparition de différents types de synaptopathies, allant des troubles neurodéveloppementaux, c'est-à-dire les troubles du spectre autistique, aux maladies neurodégénératives, c'est-à-dire la maladie d'Alzheimer.
  • DBN1 Une diminution de la quantité de cette protéine dans le cerveau a été impliquée comme facteur contributif possible dans la pathogenèse des troubles de la mémoire dans la maladie d'Alzheimer.
  • CTSD qui sont impliqués dans la pathogenèse de plusieurs maladies, dont le cancer du sein et éventuellement la maladie d'Alzheimer.

Pour la maladie de Parkinson, ils comprenaient:

  • L'alpha-synucléine, une protéine qui chez l'homme, est codée par le gène SNCA. L'alpha-synucléine est une protéine neuronale qui régule le trafic des vésicules synaptiques et la libération ultérieure de neurotransmetteurs. Elle est abondante dans le cerveau, tandis que de plus petites quantités se trouvent dans le cœur, les muscles et d'autres tissus. Dans le cerveau, l'alpha-synucléine se trouve principalement dans les terminaisons axonales des neurones présynaptiques.

    L'alpha-synucléine s'agrège pour former des fibrilles insolubles dans des conditions pathologiques caractérisées par des corps de Lewy, telles que la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée. Ces troubles sont connus sous le nom de synucléinopathies.

  • PARK7, Dans des conditions oxydatives, la protéine déglycase DJ-1 inhibe l'agrégation de l'α-synucléine via son activité chaperonne, fonctionnant ainsi comme chaperon sensible à l'oxydoréduction et comme capteur de stress oxydatif. Il a été démontré que la protéine fonctionnelle DJ-1 se lie aux métaux et protège contre la cytotoxicité induite par les métaux du cuivre et du mercure. Les défauts de ce gène sont à l'origine de la maladie de Parkinson autosomique récessive à début précoce

Pour la SLA, ils comprenaient:

  • TUBA4A, La chaîne alpha-4A de la tubuline est une protéine qui chez l'homme, est codée par le gène TUBA4A. Ce gène a été seulement rarement associé à la SLA. Dans l'ensemble, les gènes liés à la SLA peuvent être classés en quatre groupes selon les voies cellulaires dans lesquelles ils sont impliqués : (1) homéostasie des protéines ; (2) homéostasie et trafic d'ARN; (3) dynamique du cytosquelette ; et (4) fonction mitochondriale.

    La raison pour laquelle TUBA4A pourrait être associé à la SLA est que les motoneurones et les cellules des muscles squelettiques sont connus pour être les plus grandes cellules du corps humain. La longueur importante de ces cellules les rend fortement dépendants de la bonne architecture du cytosquelette, dont l'intégrité est essentielle pour le transport axonal nécessaire au maintien de l'intégrité des synapses. Plusieurs mutations du gène de la tubuline bêta-4A (TUBA4A) déstabilisent les microtubules en altérant la repolymérisation, contribuant probablement à la dégénérescence axonale du MN.

  • SOD1, dont le rôle protecteur contre le stress oxidatif a été bien étudié, mais dont les mutations étaient auparavant seulement associé à 25% cas de SLA familiale.

Conclusion Les auteurs de cet article ont observé une altération jusque-là inconnue de la protéostase qui est corrélée au renouvellement parcimonieux des protéines avec des coûts biosynthétiques élevés, révélant une adaptation métabolique globale qui prélude à la neurodégénérescence.

Cependant rien dans cette étude n'explique comment les protéines malformés, mal localisés pourraient apparaître. Cette étude ne montre qu'une corrélation entre la demi-vie de protéines et certaines maladies neurodégénératives.

Leurs résultats suggèrent que les futurs paradigmes thérapeutiques, visant à répondre à ces adaptations métaboliques, pourraient être en mesure de retarder l'apparition du troubles neurodégénératifs.

Parmi ceux-ci on pourrait évoquer certains facteurs liés au métabolisme qui déterminent la demi-vie des protéines comme le pH et la température. Il est bien connu que les cellules vieillissantes ont un pH qui augmente: Elles deviennent basiques. lorsque les cellules filles proviennent d'une cellule mère vieillissante, l'âge de la fille est « remis à zéro ». Une cellule mère devient moins acide à mesure que la cellule mère vieillit. Les cellules filles, en revanche, ont des vacuoles très acides.

Efficacité de la méthylcobalamine à ultra-haute dose pour les patients atteints de SLA

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L'efficacité des médicaments actuellement approuvés pour la sclérose latérale amyotrophique est très limitée.

Plusieurs études (1) ont montré que la méthylcobalamine, une forme de vitamine B12, à ultra-haute dose était capable de ralentir la progression de la SLA.

La carence en vitamine B12, une voie biologique commune à la SLA, la maladie d'alzheimer, de Parkinson et la sclérose en plaque, est connue pour provoquer une toxicité mitochondriale en raison de l'inhibition du cycle de l'acide citrique (Toyoshima et al. 1996) et prédit une aggravation de la mobilité chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (Christine et al. 2018 ).

Le cycle de Krebs (aussi appelé TCA ou cycle de l'acide citrique) est utilisé par les organismes qui respirent par opposition aux organismes qui fermentent pour générer de l'énergie, soit par respiration anaérobie, soit par respiration aérobie. De plus, le cycle fournit des précurseurs de certains acides aminés, ainsi que l'agent réducteur NADH, qui sont utilisés dans de nombreuses autres réactions. Dans les cellules eucaryotes, le cycle de l'acide citrique se produit dans la matrice de la mitochondrie.

Dans le but de valider l'efficacité et l'innocuité de la méthylcobalamine à ultra-haute dose pour les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique inscrits dans l'année suivant leur apparition, [des scientifiques Japonais on mené un essai clinique][1] de phase III multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle et randomisé avec une période d'observation de 12 semaines et une période randomisée de 16 semaines, menée du 17 octobre 2017 au 30 septembre 2019. Les patients ont été recrutés dans 25 centres de neurologie au Japon .

Le nombre cible de participants était de 64 dans les groupes méthylcobalamine et placebo. Les interventions ont consistées en l'injection intramusculaire de méthylcobalamine ou de placebo deux fois par semaine pendant 16 semaines (ce qui est une courte durée). Le critère d'évaluation principal de l'étude clinique était la modification du score total de la ALSFRS-R entre le départ et la semaine 16 dans l'ensemble d'analyse complet.

Au total, 129 patients étaient éligibles pour l'ensemble complet d'analyses et 126 ont terminé l'étape en double aveugle. Parmi ceux-ci, 124 patients sont passés à la période d'accès ouvert. La différence du score total de l'ALSFRS-R sur ces 4 mois de la période randomisée était supérieure de 1,97 point avec la méthylcobalamine par rapport au placebo. C'est réellement une différence importante qui est comparable aux meilleurs médicaments utilisés actuellement dans le cadre de la SLA.

L'incidence des événements indésirables était similaire entre les 2 groupes.

Il ne s'agit toujours pas d'un remêde miracle, mais certainement et comme plusieurs produits similaires, d'un médicament capable d'atténuer les effets de la SLA.

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT03548311.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Beaucoup de bruit autour d'AMX0035

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On se souvient qu'un essai clinique CENTAUR avait montré que le traitement par AMX0035 entraînait un ralentissement significatif du déclin fonctionnel. Les résultats semblaient au moins comparable à ceux de l'Edaravone ou du Riluzole: La survie globale médiane annoncée était de 6,5 mois.

La recherche sur AMX0035 est en partie soutenue par des fonds fournis par la puissante "ALS association" ainsi que par le groupe "I AM ALS" et est soutenu par des personnalitées scientifiques.

A la suite de la publication des résultats de CENTAUR, deux lettres de médecins ont contesté l'interprétation des résultats, l'une attribuant à TUDCA l'ensemble des gains (minimaux de toute façon) et l'autre interpellant sur la méthodologie car contrairement à ce qui était publié, les patients des deux branches avaient aussi recu de l'édaravone en cours d'essai et ceci de façon assymétrique.

Apparemment la FDA n'a pas été convaincu de l'excellence de ce médicament puisqu'elle a demandé un nouvel essai clinique plus large avant de permettre sa commercialisation.

Depuis comme d'habitude dans le cas d'essais infructueux, les initiateurs de l'essai retravaillent les résultats pour les présenter sous un meilleur jour. C'est de nouveau le cas pour l'étude CENTAUR. La durée de survie médiane serait maintenant de 18,8 mois.

Le refus de la FDA avait déclenché des campagnes féroces sur les réseaux sociaux de l'ALS association et de I AM ALS.

Cependant ces organisations ne sont pas toujours très transparentes sur leur intérêt financier. Par exemple l'ALS association ne finance des projets que contre participation à la propriété intellectuelle.

"the grants to Amylyx and for the clinical trial of AMX0035 included repayment provisions allowing the Association to recover up to 150 percent of its support, or up to $3.3 million."

En fait rare sont les organisations non lucratives n'ayant pas in-fine un but lucratif, Target ALS elle ne demande pas à posséder de la propriété intellectuelle.

Essai clinique en double aveugle randomisé

  • Un essai clinique en double aveugle randomisé semble être très formel, et les résultats sont souvent présentés comme indiscutables. La réalité est très différente. Quand l'essai est de petite taille comme c'est souvent le cas avec la SLA, les fluctuations statistiques (surtout quand le critère de succès est l'ALSFRS) sont importantes. Quand les essais sont de grande taille, il est difficile de controller la qualité des interventions, nombre de patients rapportent des anomalies de qualité.

Méthode d'analyse des résultats

Dans tous les cas, la méthode utilisée pour analyser les résultats influe sur ceux-ci.

  • Depuis ses débuts dans les années 1960, le principe de l'ITT ( intention de traiter) est devenu largement accepté pour l'analyse des essais cliniques contrôlés.

    L'analyse ITT fournit des informations sur les effets potentiels de la politique de traitement plutôt que sur les effets potentiels d'un traitement spécifique.

    Les analyses en intention de traiter sont effectuées pour éviter les effets de croisement et d'abandon, qui peuvent rompre l'assignation aléatoire aux groupes de traitement dans une étude.

    Les enquêteurs médicaux ont souvent des difficultés à effectuer une analyse ITT en raison de problèmes d'essais cliniques tels que des données manquantes ou une mauvaise adhésion au protocole de traitement.

  • Pour résoudre certains de ces problèmes, de nombreux essais cliniques exclus à postériori certains participants dans leur analyse en isolant des sous-groupes de patients. Les essais utilisant cette méthode sont souvent associés à des conflits d'intérêts des auteurs.

  • Une troisième méthode d'analyse, est l'analyse crossover. Elle procède de l'observation que dans les essais classiques, il n'y a souvent qu'une seule administration de traitement, et qu'en tout cas la dose ne varie jamais. Par ailleurs il n'y a souvent que deux points de contrôle, l'un avant l'essai, l'autre à sa fin.

    L'analyse crossover est une étude longitudinale dans laquelle les sujets reçoivent une séquence de différents traitements (ou expositions).

    Les mêmes mesures sont collectées plusieurs fois pour chaque sujet. Un essai croisé a une conception à mesures répétées dans laquelle chaque patient est affecté à une séquence de deux traitements ou plus, dont l'un peut être un traitement standard ou un placebo.

  • Il y a encore d'autres méthodes, par exemple la randomisation Mendelienne.

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Utilisation de suppléments dans le cadre de la SLA

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Une récente étude Norvégienne sur la SLA porte sur l'utilisation de suppléments nutritifs ou médicaments non-prescrit par un médecin.

On sait qu'il y a de nombreuses propositions sur le Web de soit-disant cures de la SLA, le plus souvent basées sur des dizaines de suppléments, aussi il est intéressant que des spécialistes propose une information sérieuse sur l'éventuel impact de cette auto-prescription dans le cadre de la SLA. La dernière publication sur ce sujet datant de 2001!

Les médecins Norvégiens ont adressé un questionnaire à plusieurs dizaines de patients et obtenus 36 réponses complètes (la Norvège est un pays de la taille d'une région Française). Le questionnaire qui ressemble à ALSFRS, se nomme RAND-12.

La naltrexone à faible dose était le médicament le plus couramment utilisé, et l'utilisation de naltrexone à faible dose (3 à 4,5 mg) était associée à une meilleur condition physique.

La vitamine B était le deuxième complément nutritionnel le plus utilisé, et l'utilisation de la vitamine B était associée à un meilleur score RAND-12. Un essai clinique récent au Japon sur 51 sites et 373 patients a indiqué que la méthylcobalamine (vitamine B12) à dose ultra-élevée (25 mg et 50 mg) avait un effet positif sur la progression de la maladie chez un sous-ensemble de patients SLA.

De façon intéressante 7 patients participaient à l'étude clinique NO-ALS : un essai de supplément de nicotinamide/ptérostilbène (Elysium Health) dans la SLA. L'analyse ne montre pas un effet perceptible de ce supplément sur l'état des malades.

De même la vitamine D qui est souvent citée dans les pseudo-cures, ne semble pas être associée à un effet perceptible.

Cependant les très faible nombre de réponses ne permet pas de tirer des conclusions définitives.

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