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Maîtriser le cancer du pancréas, avant qu'il ne devienne métastatique est difficile. En effet le cancer du pancréas ne provoque souvent aucun symptôme jusqu'à ce qu'il se soit propagé au-delà du pancréas.

Une équipe du Garvan Institute of Medical Research en Australie a découvert une méthode par laquelle les cellules cancéreuses du pancréas se propagent et se protègent de la chimiothérapie, Cette découverte pourrait déboucher sur une nouvelle approche à deux volets pour traiter la maladie.

Certaines tumeurs du pancréas surproduisent du perlecan, un type de protéine qui aide les cellules cancéreuses à modifier la matrice cellulaire (le tissu qui comtient les tumeurs). Ce remodelage de l'environnement de la tumeur permet aux cellules cancéreuses de se déplacer vers d'autres parties du corps. L’équipe du Garvan Institute a abaissé les niveaux de perlécane dans des modèles murins de cancer du pancréas et a observé une diminution de la propagation du cancer et une amélioration de la réponse à la chimiothérapie. Ils ont rapporté leurs résultats dans la revue Nature Communications.

Les chercheurs ont extrait des cellules appelées fibrobasts, qui produisent une grande partie de la matrice, à partir des deux types de tumeurs et les ont mélangées avec les cellules cancéreuses. Ils ont découvert que, lorsqu'ils ajoutaient des fibroblastes provenant de tumeurs pancréatiques métastatiques à des cellules cancéreuses provenant de tumeurs non métastatiques, les tumeurs qui ne se propageaient pas auparavant, commencaient alors à migrer.

"Nos résultats suggèrent que certaines cellules cancéreuses du pancréas peuvent éduquer les fibroblastes dans et autour de la tumeur, a déclaré l'auteur principale Claire Vennin, Ph.D., désormais chercheuse postdoctorale à l'Institut néerlandais du cancer, dans un communiqué. "Cela permet aux fibroblastes de remodeler la matrice et d'interagir avec d'autres cellules cancéreuses moins agressives de manière à soutenir la capacité de propagation des cellules cancéreuses."

L'équipe de recherche dirigée par Garvan a utilisé l'édition de gènes pour réduire les niveaux de perlécane dans des modèles de souris et des outils d'imagerie en direct pour suivre des cellules cancéreuses individuelles. Cela leur a permis de suivre en temps réel le ralentissement de la propagation des cellules cancéreuses ainsi que l'amélioration de leur réponse à la chimiothérapie.Cette découverte, suggère une stratégie d'inhibition des fibroblastes co-localisés avec les tumeurs pancréatiques agressives, puis d'appliquer une chimiothérapie. Vennin et ses collègues pensent qu'il sera possible d'identifier les modifications génétiques des tumeurs du pancréas qui les rendent agressives, puis de cibler les fibroblastes chez les patients traités par des traitements réduisant le perlécan. Une telle stratégie pourrait potentiellement les rendre "plus sensibles aux traitements actuellement approuvés, ce qui changerait considérablement la façon dont nous traitons ce cancer agressif", a-t-elle déclaré.

Un certain nombre de stratégies combinées sont en cours de traitement du cancer du pancréas, bien que des échecs notables se soient produits récemment. Le mois dernier, Boston Biomedical a annoncé l’arrêt de l’essai de phase 3 de son médicament expérimental, la napabucasine, aux côtés de deux médicaments de chimiothérapie, en raison d’un manque d’efficacité.

En août, la FDA a approuvé un nouveau traitement à ciblage moléculaire appelé pexidartinib (Turalio) pour traiter certains adultes atteints de tumeur à cellules géantes ténosynoviales, en particulier ceux dont la tumeur était la cause de graves problèmes de morbidité ou de limitations fonctionnelles et qui ne pouvait pas être opéré.

Les tumeurs à cellules géantes ténosynoviales

Les tumeurs à cellules géantes ténosynoviales sont un groupe de tumeurs rares qui apparaissent dans et autour des articulations et des tendons. Bien que ces tumeurs soient bénignes, elles endommagent les articulations, entraînant douleur, gonflement et limitation du mouvement de l'articulation.

Il a été démontré que certaines cellules des tumeurs à cellules géantes ténosynoviales hébergent des translocations chromosomiques menant à la surproduction d'une protéine appelée CSF1, qui attire un grand nombre de cellules immunitaires. Les cellules immunitaires qui s'accumulent forment la majeure partie de la tumeur et endommagent les tissus environnants. Le pexidartinib cible la protéine à laquelle CSF1 se fixe à la surface des cellules immunitaires, CSF1R, empêchant ainsi CSF1 d’attacher et de recruter les cellules immunitaires à la tumeur.

Le pexidartinib a été approuvé pour le traitement des tumeurs ténosynoviales à cellules géantes après un essai clinique randomisé de phase III selon lequel 38% des patients ayant reçu le traitement à ciblage moléculaire présentaient une réduction totale ou partielle de la tumeur, par rapport à aucun patient recevant le placebo.

Effets indésirables du pexidartinib

Les données, publiées récemment dans Lancet Oncology, ont également montré que sept patients avaient arrêté le pexidartinib en raison d'effets indésirables liés au foie. En conséquence, la FDA a demandé que les informations de prescription pour le pexidartinib incluent un avertissement encadré sur le risque d'atteinte hépatique grave et potentiellement mortelle et que le pexidartinib ne soit disponible que par le biais d'un programme de stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques, qui oblige les prestataires de soins de santé utilisant pexidartinib être spécialement certifié.

Entrectinib a été autorisé pour lutter contre la fusion du gène NTRK, et contre le cancer du poumon non à petites cellules

La semaine dernière, la FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis a approuvé l’entrectinib (Rozlytrek), a été approuvé pour le traitement des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus dont le cancer est associé à la fusion du gène NTRK et qui n’ont pas d’autre option de traitement efficace, ainsi que contre le cancer du poumon non à petites cellules.

Un médicament anti-cancéreux à large spectre

L'entrectinib est le deuxième médicament à ciblage moléculaire à être approuvé pour une utilisation basée sur un biomarqueur commun à différents types de cancers plutôt que sur l'organe d'origine du cancer. C'est également le troisième traitement anticancéreux à être approuvé pour une utilisation de cette manière agnostique avec les tissus.

Le premier traitement anticancéreux approuvé pour une telle utilisation était le pembrolizumab (Keytruda), un médicament immunothérapeutique, en mai 2017, destiné au traitement de certains patients présentant des tumeurs solides positives pour des biomarqueurs connus sous le nom d'instabilité microsatellite - niveau de réparation élevé ou mismatch.

Le larotrectinib (Vitrakvi), en novembre 2018, a été le deuxième médicament anticancéreux et le premier thérapeutique à cibler moléculaire approuvé pour un tel usage. Il était destiné au traitement des enfants et des adultes atteints de tumeurs solides dont le test de fusion du gène NTRK était positif.

L’entrectinib, comme le larotrectinib, cible trois protéines apparentées, TRKA, TRKB et TRKC, codées par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3, respectivement. Entrectinib cible également les protéines ROS1 et ALK.

Fusion du gène NTRK

Les recherches ont montré que les altérations génétiques connues sous le nom de translocations chromosomiques impliquant les trois gènes NTRK et conduisant à la production de protéines de fusion TRK entraînent la croissance de jusqu'à 1% de toutes les tumeurs solides. Ces tumeurs solides englobent un large éventail de types de cancers qui surviennent chez les adultes et les enfants, y compris de nombreux cancers rares, tels que le carcinome sécrétoire mammaire analogue de la glande salivaire, le fibrosarcome infantile et le cholangiocarcinome.

L’approbation d’entrectinib pour le traitement des tumeurs solides positives à la fusion du gène NTRK repose sur des données intégrées provenant de 54 patients inscrits à l’un des nombreux essais cliniques de phase I et de phase II.

Les données, présentées lors du congrès 2018 de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO), ont montré que sur 54 patients atteints de tumeurs solides positives à la fusion du gène NTRK traitées par entrectinib, 4 patients (7,4%) présentaient une réduction complète de la tumeur et 27 patients ( 50%) avaient un retrait partiel de la tumeur. Une contraction tumorale a été rapportée pour divers types de cancer, notamment le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), le carcinome sécrétoire mammaire analogue des glandes salivaires, le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer de la thyroïde, le cancer du pancréas et les sarcomes.

Cancer du poumon non à petites cellules

Parallèlement à l’approbation de l’entrectinib pour le traitement des tumeurs solides positives à la fusion du gène NTRK, la FDA a également approuvé le traitement destiné aux adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique dont le résultat est positif aux mutations du gène ROS1.

Cette approbation était basée sur les données de 51 patients atteints de CBNPC métastatique ROS1-positif traités par entrectinib dans le cadre de plusieurs essais cliniques de phase I et de phase II. Trois des patients (6%) avaient un rétrécissement complet de la tumeur et 37 (72%) avaient un rétrécissement partiel de la tumeur. Le rétrécissement de la tumeur a persisté pendant 12 mois ou plus chez 22 patients.

Mécanisme d'action

Les réarrangements de gènes, conduisant à l'expression de récepteurs de tyrosine kinase de fusion activés de manière constitutive, ont été de plus en plus identifiés comme une caractéristique commune des tumeurs malignes au cours des trois dernières décennies, et le succès a été démontré en utilisant ces réarrangements comme cibles du développement de médicaments.

L'expression de telles fusions de gènes dans une tumeur peut créer un phénomène appelé «addiction oncogène» dans lequel la tumeur devient dépendante de la signalisation par la voie de la kinase aberrante, rendant ainsi sa survie et sa prolifération continue extrêmement sensibles à l'inhibition ciblée avec un inhibiteur de tyrosine kinase à petite molécule.

L'expression des protéines codées par ces gènes de fusion de tyrosine kinase peut, dans la plupart des cas, fonctionner de manière indépendante en tant que facteurs oncogènes, capables d'activer des voies critiques en aval impliquées dans le phénotype malin.

L'entrectinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase avec une spécificité, pour l'ensemble des trois protéines Trk (codées respectivement par les gènes NTRK1, 2 et 3), ainsi que pour les récepteurs à tyrosine kinase ROS1 et ALK, respectivement. Le médicament est administré par voie orale, une fois par jour.

Et après l’entrectinib?

Lors de la réunion annuelle de l'AACR, en 2019, les chercheurs ont annoncé qu'un médicament de deuxième génération, LOXO-195, ciblant TRK, semble prometteur contre les tumeurs qui acquièrent une résistance aux traitements de première génération, tels que l'entrectinib.

LOXO-195 est l'un des nombreux traitements anticancéreux agnostiques pour les tissus en cours de développement, comme souligné dans un précédent article de ce blog, soulignant à quel point cette approche du traitement du cancer deviendra importante à l'avenir.

Fedratinib a été approuvé pour la myélofibrose

La myélofibrose est une maladie qui se développe généralement lentement. Des cellules sanguines et des fibres anormales s'accumulent à l'intérieur de la moelle osseuse, entraînant une anémie, qui à son tour provoque fatigue, faiblesse et essoufflement. En outre, pour compenser le faible nombre de cellules sanguines produites dans la moelle osseuse, la rate commence à fabriquer des cellules sanguines, ce qui provoque un grossissement spectaculaire de la rate, une maladie connue sous le nom de splénomégalie.

Chez de nombreux patients atteints de myélofibrose, la maladie est provoquée par des mutations du gène JAK2.

Les inhibiteurs de Janus kinase (JAK)

Les inhibiteurs de Janus kinase, également appelés inhibiteurs de JAK ou jakinibs, sont un type de médicament qui inhibe l'activité d'un ou de plusieurs des enzymes de la famille des Janus kinases (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), en interférant ainsi avec la voie de signalisation JAK-STAT. Ces inhibiteurs ont une application thérapeutique dans le traitement du cancer et des maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde. Leur utilisation présente un intérêt pour diverses affections cutanées. Les inhibiteurs de JAK3 sont intéressants comme traitement possible de diverses maladies auto-immunes car ses fonctions sont principalement limitées aux lymphocytes. Il y a actuellement 7 médicaments de ce type, qui sont autorisés à la vente et 7 autres sont en cours d'essais cliniques.

Fedratinib est un inhibiteur de JAK-2

Fedratinib a montré lors d'un essai clinique randomisé de phase III qu'il pouvait réduire de manière significative le volume de la rate et les symptômes liés à la myélofibrose.

La FDA a donc approuvé ce nouveau traitement pour le traitement de certains adultes atteints de myélofibrose, en particulier ceux présentant un risque primaire ou secondaire de niveau 2 ou élevé de myélofibrose(post-polycythémie virale ou thrombocytémie post-essentielle). La myélofibrose primitive, la polycythémie vraie et la thrombocytémie essentielle font partie d'un groupe de six maladies, notamment la leucémie myéloïde chronique, appelée néoplasie myéloproliférative chronique.

Fedratinib (nom commercial Inrebic) est un inhibiteur semi-sélectif du Janus kinase 2 (JAK-2) disponible par voie orale mis au point pour le traitement des patients atteints de maladies myéloprolifératives, notamment la myélofibrose. Une activité significativement moindre a été observée contre d'autres tyrosine kinases. Dans les cellules traitées, l'inhibiteur bloque la signalisation cellulaire en aval (JAK-STAT), ce qui entraîne la suppression de la prolifération et l'induction de l'apoptose.

Développement du Fedratinib (Inrebic)

Fedratinib a été découvert à l'origine à TargeGen. En 2010, Sanofi-Aventis a acquis TargeGen et poursuivi le développement du fedratinib jusqu'en 2013. En 2016, Impact Biomedicines a acquis les droits sur le fedratinib de Sanofi et poursuivi son développement pour le traitement du myélofibrose et de la polycythémie virale. En janvier 2018, les droits du médicament ont été transférés à Celgene lors de l'achat d'Impact Biomedicines.

La FDA a étendu l'usage des médicaments anti-cancéreux suivants en 2019

Cyramza

Le ramucirumab antiangiogénique (Cyramza) a été approuvé pour le traitement des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, le type de cancer du foie le plus répandu, en cas de progression malgré le traitement par un autre antiangiogène appelé sorafénib (Nexavar). Le ramucirumab était précédemment approuvé pour traiter certains patients atteints de trois autres types de cancer, les cancers colorectal, du poumon et de l'estomac.

Bavencio

L'avelumab immunothérapeutique (Bavencio) a été approuvé en association avec l'axitinib antiangiogénique (Inlyta) pour le traitement initial des patients atteints d'un carcinome rénal avancé, le type de cancer du rein le plus répandu. Avelumab était précédemment approuvé pour traiter certains patients atteints de deux autres types de cancer, le cancer de la vessie et le carcinome à cellules de Merkel.

Revlimid

Le lénalidomide à visée moléculaire ciblée (Revlimid) a été approuvé en association avec le rituximab (Rituxab), une immunothérapie pour le traitement de patients atteints d'un lymphome folliculaire ou d'un lymphome en zone marginale ayant progressé malgré un traitement antérieur. La lénalidomide avait déjà été approuvée pour traiter certains patients atteints de deux autres types de cancer, le lymphome à cellules du manteau et le myélome multiple.

Keytruda

Le pembrolizumab (Keytruda) est une immunothérapie qui a été approuvé pour le traitement des patients atteints d'un carcinome épidermoïde récurrent, localement avancé ou métastatique de l'œsophage, dont le test positif pour la protéine PD-L1 a progressé malgré le traitement par au moins un autre traitement systémique. Le pembrolizumab était précédemment approuvé pour traiter certains patients atteints de 11 autres types de cancer, y compris le mélanome et le cancer du poumon, ainsi que pour traiter les patients présentant tout type de tumeur solide caractérisé par la présence d'un déficit en MSI élevé ou en ROR.

Alpelisib

Alpelisib cible la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) alpha, qui joue un rôle important dans la multiplication et la survie des cellules. La recherche a montré que les mutations du gène PIK3CA, qui code la protéine PI3K-alpha, favorisent la multiplication et la survie d'environ 40% des cancers du sein à récepteurs hormonaux positifs, HER2-négatifs. Alpelisib est devenu le premier traitement thérapeutique approuvé ciblé PI3K-alpha pour le traitement du cancer du sein. Son utilisation en association avec le fulvestrant a été spécifiquement approuvée pour le traitement du cancer du sein HER2 négatif à HER2 négatif, avancé ou métastatique, avec cancer du sein avancé ou métastatique, qui a donné des résultats positifs pour les mutations de PIK3CA et qui a progressé pendant ou après le traitement endocrinien.

Polatuzumab vedotin-piiq

Polatuzumab vedotin-piiq est un conjugué anticorps-médicament destiné au traitement d'un cancer du sang commun, le lymphome diffus à grandes cellules B. Il comprend l'agent cytotoxique monométhyl auristatin E attaché à un anticorps qui cible CD79b, une protéine qui se trouve à la surface de cellules de lymphome B diffus à grandes cellules. Polatuzumab vedotin-piiq a été spécifiquement approuvé pour une utilisation en association avec la bendamustine chimiothérapeutique cytotoxique et le rituximab immunothérapeutique destiné au traitement des adultes atteints d'un lymphome à grandes cellules B n'ayant pas répondu ou ayant récidivé après deux autres traitements.

Selinexor

Selinexor cible une protéine appelée XPO1, qui est présente à des niveaux élevés dans les cellules de myélome multiple. Il a été approuvé pour le traitement des patients atteints de myélome multiple dont la maladie a récidivé à la suite d'un traitement par au moins deux inhibiteurs du protéasome, ou au moins deux agents immunomodulateurs et un immunothérapeutique ciblant CD38.

Darolutamide

Le darolutamide cible le récepteur des androgènes chez les patients atteints d'un cancer de la prostate. Ce faisant, il prive les cellules cancéreuses de la prostate des androgènes (hormones telles que la testostérone) qui alimentent leur croissance. Le darolutamide est devenu le troisième médicament approuvé par la FDA en raison de sa capacité à retarder l'évolution du cancer de la prostate vers un stade métastatique. Les deux autres, l'apalutamide (Erleada) et l'enzalutamide (Xtandi), ont été approuvés en 2018. Ces trois agents thérapeutiques sont spécifiquement approuvés pour le traitement du cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration.

Première publication sur un lien entre SOD1 et SLA

biologie moléculaire

Cette découverte se produit à un moment où la biologie moléculaire occupe une place de plus en plus importante dans les publications, les créations de laboratoire et les offres de postes. Le consensus est alors que la biologie moléculaire a un pouvoir d'explication incroyable et une facilité à créer des traitements ad hoc au moyen de thérapies génétiques relativement simple. C’est donc un outil pour permettre la création rapide de brevets et de richesses. Cet engouement était similaire à celui que l’on a vu récemment pour Crispr-cas9.

Réception de l'article

Au début des années 80, il y a des recherches pour essayer de mettre en évidence si SOD1 est impliqué dans le syndrome de Down. SOD1 est en effet sur le chromosome 21, tout comme le gène APP, dont on dit qu’il participe à l’apparition des plaques amyloïdes de la maladie d’Alzheimer et DSCR1 qui est le gène maintenant impliqué dans la maladie de Down.

Dès la publication en 1993 du premier article par Daniel Rosen et Teepu Siddique, à propos de la découverte du lien entre des mutations de SOD1 et la SLA, la revue Nature a publié un commentaire enthousiaste sous le titre « Did radicals strike Lou Gehrig ? ». On reliait ainsi bizarrement ce que la publicité des cosmétiques matraquait sur les écrans, à une des maladies qui fait le plus peur avec le cancer. Le même commentaire introduit aussi le terme « exitotoxicity ».

Quel est le rôle de SOD1?

SOD1 est l’un des trois superoxydes dismutases responsables de la destruction des radicaux superoxydes libres dans le corps. SOD1, compte tenu de son rôle d’antioxydant, a contribué à promouvoir l’idée que les espèces réactives de l’oxygène, sont à l’origine de la SLA. Une mutation de SOD1 ferait perdre cette fonction antioxydante et ainsi petit à petit, les neurones moteurs mourraient. Les espèces réactives de l'oxygène (ROS), telles que les peroxydes et les radicaux libres, sont les produits hautement réactifs de nombreux processus cellulaires normaux, notamment les réactions mitochondriales qui produisent le métabolisme de l'ATP et de l'oxygène. Des exemples de ROS comprennent le radical hydroxyle OH, H2O2 et le superoxyde (O2). Certains ROS sont importants pour certaines fonctions cellulaires, telles que les processus de signalisation cellulaire et les réponses immunitaires contre les substances étrangères. Les radicaux libres sont réactifs, car ils contiennent des électrons libres non appariés; ils peuvent facilement oxyder d'autres molécules dans la cellule, causant des dommages cellulaires et même la mort cellulaire. On pense que les radicaux libres jouent un rôle dans de nombreux processus destructeurs du corps, du cancer à la maladie coronarienne.

Des auteurs qui expriment les limites de leur découverte

Dans ce premier article Rosen et Siddique expliquent qu’il n’est pas clair pourquoi un dysfonctionnement de SOD1 affecterait seulement les neurones moteurs. Rosen et Siddique indiquent également qu’il est curieux que les mutations trouvées puissent expliquer l’héritabilité de la SLA familiale, car les pertes de fonctions sont récessives plutôt que dominantes. Les mutations de SOD1 n’expliquent pas non plus la propagation de la maladie, mais Rosen et Siddique n’abordent pas ce point. Ils signalent une voie thérapeutique qui n’a jamais été essayée car assez farfelue sur le plan physiologique : Introduire du SOD1 non muté dans le système nerveux central des malades ayant une mutation de SOD1.

Quelle conséquence cet article a-t-il eu sur le cours de la recherche?

Cet article et la publicité qui lui a été donné par la presse scientifique, a détourné, durant presque 20 ans, la recherche sur la SLA, des granules de protéines mal repliées, qui date des années 80 et qui est aujourd'hui l'explication consensuelle. Cette explication a malheureusement été étendue aux cas sporadiques de SLA, même si, dès 1998, il avait été découvert que la protéine SOD1 créait des protéines mal repliées et mal localisées. Cette explication a été érodée à partir de 2006 où la découverte de l'implication de TDP-43 dans 95% des cas de SLA et 2011 avec la découverte de C9orf72 comme cause principale de la SLA familiale.

Il n’est pas sûr que cet article recevrait aujourd’hui le même accueil enthousiaste, d’abord le fond de l’article repose juste sur une corrélation entre 13 familles qui avaient un génome différent de celui d’individus sains. Il n’est jamais mentionné combien d’individus cela concerne. Non seulement cela représente un petit groupe non significatif sur le plan statistique, non seulement arguer d’une corrélation n’a rien de scientifique, mais il n’y a pas de contre expérience pour essayer de rejeter l’hypothèse.

Mais si on demande aujourd'hui à un professionnel quel est le principal gène impliqué dans la SLA, il y a hélas de fortes chances qu'il réponde "SOD1".

Utilisation d'une thérapie génique pour soigner de multiples dystrophies

La dystrophie musculaire congénitale de type 1A (MDC1A) est causée par des mutations du gène Lama2 qui entraînent une fonte musculaire et la destruction du revêtement protecteur de myéline autour des nerfs périphériques.

CRISPR a déjà donné des résultats précliniques positifs dans la dystrophie musculaire de Duchenne, principalement en ciblant les mutations du gène qui produit la dystrophine, une protéine essentielle au soutien musculaire.

Ronald Cohn et ses collègues de l'hôpital pour enfants malades (SickKids) de Toronto, ont utilisé précédemment CRISPR-cas9 pour éliminer les exons de dystrophine dysfonctionnels (stratégie d'inclusion-exon), laissant ainsi un gène raccourci mais toujours fonctionnel. La thérapie s'est avérée efficace pendant plus d'un an chez la souris.

Dans une autre étude des chercheurs ont appliqué CRISPR à l'exon 51 cible et rétabli avec succès les niveaux de dystrophine à 92% de la normale dans des modèles de la dystrophie musculaire de Duchenne chez le chien.

Le problème de l'hétérogénéité des dystrophies musculaire

L’un des problèmes posés par l’élaboration d’une thérapie pour le traitement de MDC1A est que l’hétérogénéité des mutations conduit souvent à une gravité et à une progression variable de la maladie. En effet il y a plus de 350 mutations non-sens pathogènes, faux-sens, site d'épissage et délétion dans LAMA2 signalées à ce jour. Par conséquent, il est urgent de développer une stratégie universelle, indépendante des mutations, qui offre une approche thérapeutique à tous les patients atteints de MDC1A.

Comment étendre la gamme d'applications de CRISPR-Cas9?

Étant donné le nombre d'altérations génomiques provoquant MDC1A, la correction médiée par Crispr-Cas9 nécessiterait la conception et l'analyse en profondeur de plusieurs ARN à guide unique (sgRNA) spécifiques à chaque mutation, ce qui signifie qu'autant de thérapies de ce type devraient être conçues et évaluées de manière approfondie pour chaque mutation.

De plus, des problèmes de sécurité concernant la nature mutagène potentielle du système CRISPR–Cas9 et la présence d'effets non ciblés après l'édition du gène subsistent, qui, ensemble, peuvent s'avérer difficiles du point de vue de la sécurité et de la réglementation.

Une étude récente a décrit l’utilisation du système d’activation de la transcription CRISPR pour induire l’expression de gènes cibles dans les tissus squelettiques, rénaux et hépatiques, entraînant une augmentation phénotypique telle que l’augmentation de la masse musculaire et une amélioration substantielle de la physiopathologie de la maladie. Cependant, elle s’appuyait presque exclusivement sur un modèle de souris transgénique exprimant Cas9 ou sur des traitements intramusculaires locaux et il est donc difficile d’extrapoler l’efficacité de cette stratégie à des modèles pertinents pour la maladie.

En revanche, l'atténuation du pouvoir pathogène de la maladie par une modulation ciblée de l'expression de gènes modificateurs de la maladie constituerait une alternative potentiellement plus sûre et bénéfique pour tous les individus atteints de MDC1A.

Une stratégie indirecte pour adresser toutes les dystrophies musculaires congénitales

Les maladies neuromusculaires ont fourni d’excellents exemples pour démontrer le rôle des modificateurs de la maladie. L'un des plus puissants modificateurs de la maladie MDC1A consiste en la laminine 1, qui est structurellement similaire à la laminine 2. Toutefois, la laminine 1 n'est pas exprimée dans les muscles squelettiques ni les cellules de Schwann.

Des études antérieures ont démontré que la surexpression de Lama1 transgénique permettait de guérir de la myopathie et de la neuropathie périphérique dans des modèles de souris.

Bien que ces études aient établi une fonction de compensation de la laminine 1 dans MDC1A, l’utilisation de ce modificateur en tant que généthérapie postnatale est entravée par la taille de l’ADNc de Lama1, qui dépasse la capacité d’encapsidation des vecteurs AAV. Les technologies CRISPR – Cas9 ont offert des possibilités de régulation de l'expression des gènes et de création d'altérations épigénétiques sans introduire de cassures double brin dans l'ADN, connues sous le nom de système d'activation de la transcription CRISPR.

La stratégie utilise la Cas9 déficiente en nucléase (dCas9), qui est incapable de couper l'ADN dû aux mutations dans les domaines de la nucléase et conserve la capacité de se lier spécifiquement à l'ADN lorsqu'elle est guidée par un sgRNA.

L'activation CRISPR utilise des versions modifiées de dCas9, une mutation de Cas9 sans activité endonucléase, avec ajout d'activateurs de transcription sur dCas9 ou les ARN guides (ARNg). À l'instar d'un système CRISPR-Cas9 standard, les systèmes d'activation dCas9 s'appuient sur des composants similaires, tels que les variants Cas9 pour la modulation ou la modification de gènes, les ARNg pour guider Cas9 vers les cibles visées et les vecteurs pour leur introduction dans les cellules. Cependant, alors qu'un système CRISPR-Cas9 standard repose sur la création de coupures dans l'ADN via l'activité endonucléase de Cas9, puis sur la manipulation des mécanismes de réparation de l'ADN pour l'édition de gènes, les systèmes d'activation de dCas9 sont modifiés et utilisent des activateurs de transcription pour augmenter l'expression des gènes d'intérêt.

En utilisant le Streptococcus pyogenes (Sp dCas9) décrit précédemment fusionné à plusieurs copies de l'activateur de transcription VP16, les chercheurs Canadiens et d'autres ont démontré l'utilisation du système CRISPR – dCas9 pour réguler positivement l'expression des gènes modificateurs in vitro.

Quand la charge est trop grande pour les vecteurs viraux

Un défi majeur pour les applications in vivo réside dans la grande taille de Sp dCas9 et ses dérivés, qui dépassent la capacité d'empaquetage du génome des AAV. Le fait de cibler Lama1 présente un défi particulier: le gène est trop gros pour être contenu dans les vecteurs viraux traditionnellement utilisés pour administrer une thérapie génique. Pour tenir compte de cette limitation, les chercheurs ont adapté le système de régulation de la transcription et utilisé une protéine Cas9 considérablement plus petite, dérivée de mStaphylococcus aureus (Sa 9), pour réguler positivement Lama1.

Quels résultats ont été obtenus?

En augmentant l'expression de Lama1, le traitement a non seulement prévenu la paralysie chez les souris pré-symptomatiques, mais également inversé la progression de la maladie chez des animaux ayant déjà présenté des symptômes. Le traitement a entraîné une réduction de la fibrose et une augmentation de la taille de la fibre musculaire, empêchant ainsi l'apparition de symptômes. Plus important encore, chez les souris déjà atteintes de paralysie, le traitement a également permis aux animaux de se lever et de bouger. Les chercheurs ont également observé une augmentation significative de la vitesse de conduction nerveuse, montrant une restauration de la gaine de myéline et une amélioration de la fonction neuromusculaire.

Application à la dystrophie musculaire de Duchenne

L’équipe de Cohn pense que sa stratégie consistant à utiliser le CRISPR fourni par AAV pour réguler à la hausse Lama1 pourrait également être appliquée à la dystrophie musculaire de Duchenne. Pour parvenir à une meilleure efficacité, le système pourrait être utilisé en association avec une autre technologie qui corrige la mutation. Son application en tant qu'approche thérapeutique combinatoire, impliquant une régulation à la hausse simultanée de gènes modificateurs de maladie protecteurs et une régulation négative de gènes nuisibles représenterait un nouveau paradigme pour réduire les phénotypes de maladie.

Qu'est-ce que le syndrome de la main divisée?

De nombreux scientifiques souscrivent à l'hypothèse du «dépérissement périphérique», selon laquelle la dégénérescence lors de la SLA, commence à la jonction neuromusculaire lorsque les neurones moteurs se retirent de la synapse.D'autres préfèrent l'hypothèse du «dépérissement central». Ils croient que la SLA commence dans le cerveau avant de se propager aux neurones moteurs inférieurs.

En médecine, le syndrome de la main divisée est un syndrome neurologique au cours duquel les muscles de la main, du côté du pouce subissent une perte de masse, alors que les muscles du côté du petit doigt sont épargnés. Cela rend difficile de saisir des petits objets entre le pouce et l'index. S'i n'y a pas de lésions affectant les branches du nerf ulnaire qui se dirigent vers les muscles inutilisés, il est presque certain que la lésion se situe dans la corne antérieure de la moelle épinière au niveau de C8-T1. Cette région du système nerveux, est souvent associée à la SLA. Cette zone est souvent associée à la SLA et est le lieu où les neurones moteurs supérieurs rejoignent les neurones moteurs inférieurs.

Ce syndrome a été proposé comme signe relativement spécifique de la sclérose latérale amyotrophique, mais il peut également survenir dans d'autres affections de la corne antérieure, telles que l'atrophie musculaire spinale, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, la poliomyélite et l'atrophie musculaire progressive. Le phénomène est observé chez plus de la moitié des patients SLA, et le mécanisme sous-jacent n'est pas complètement compris. Dans une certaine mesure, ces caractéristiques peuvent également être observées lors du vieillissement normal. Le terme syndrome de la main divisée a été inventé pour la première fois en 1994 par un chercheur de la Cleveland Clinic appelé Asa J. Wilbourn.

Quel lien entre ce syndrome et la SLA?

Le potentiel d’action motrice composée (CMAP) est une étude électromyographique (étude électrique de la fonction musculaire). Plusieurs études ont montré une réduction significative de l'amplitude des potentiels d'action motrice lors de la stimulation nerveuse répétitive à basse fréquence (RNS) des muscles impliqués dans la SLA.

La plaque motrice est un type de synapse qui permet la transmission d'un message nerveux d'une fibre nerveuse a une fibre musculaire sous forme d'un message chimique par des neurotransmetteur qui vont se fixer sur les recepteurs specifique qui se trouvant a la surface des fibres musculaire. On ignore si le dysfonctionnement de la plaque motrice est impliqué dans la formation de la main divisée.

Une étude démontrant que la dégradation de la plaque motrice est liée à ce syndrome

Dong Zhang, Yuying Zhao, Chuanzhu Yan, Lili Cao et Wei Li ont étudié les dysfonctionnements de la plaque motrice dans différents muscles de la main chez des patients atteints de SLA, pour déterminer si ces dysfonctionnements sont liés au phénomène de la main divisée. Cette étude clinique à l'hôpital Qilu de l'Université du Shandong a recruté 51 patients atteints de SLA, vingt-quatre patients atteints de myasthénie grave présentaient une diminution du RNS et vingt patients atteints du syndrome de myasthénie de Lambert Eaton (LEMS).

Qui étaient les patients?

L’âge moyen au début de la maladie des 51 patients atteints de SLA était de 58 ans. Ce groupe comprenait 23 femmes et 28 hommes. L’évolution de leur maladie a varié de 5 à 24 mois. Parmi eux, 36 patients étaient atteints des membres supérieurs, 10 des membres inférieurs et 5 patients avaient une forme bulbaire. Les patients atteints de myasthénie grave comprenaient 9 hommes et 15 femmes, et l'âge moyen était de 44 ans. Les patients LEMS comprenaient 16 hommes et 4 femmes, et l'âge moyen était de 59 ans.

Qu'est ce que cette étude a trouvé?

Parmi les cinquante et un patients SLA, trente et un patients avaient une scission de la main, soit 24 patients avec la forme SLA des membres supérieurs et 6 patients avec la forme SLA des membres inférieurs. Il n'y avait pas de différence statistique dans la fréquence de fractionnement des mains entre le groupe avec la forme SLA des membre supérieur et le groupe avec la forme SLA des membres inférieurs. Il n'y avait pas de fracture de la main chez les 5 patients présentant un SLA de type bulbaire. Cette étude a montré que plus de 60% des muscles de la main des patients atteints de SLA présentaient un △ D négatif similaire à celui des patients atteints de myasthénie grave, mais significativement différent de celui des patients atteints de LEMS, ce qui suggère que les anomalies postsynaptiques pourraient jouer un rôle majeur.

Conclusion

Un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire a été constaté dans les muscles de la main de patients atteints de SLA, il est confirmé que l'abducteur pollicis brevis (muscle court abducteur du pouce) est impliqué dans ce syndrome. Le dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire de ce muscle pourrait être impliqué dans la formation du phénomène de la main divisée. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une percée, cette étude met en évidence une maladie qui débute à la jonction neuromusculaire et non à l’interface entre les neurones supérieurs et les neurones inférieurs de la colonne vertébrale.

La FDA a désigné APB-102, une thérapie génique pour la SLA SOD1, en tant que médicament orphelin

La SLA familiale, qui représente environ 10% de tous les cas de SLA, est héritée en tant que trait dominant. Environ 20% de ces cas résultent de mutations du gène codant pour la superoxyde dismutase 1 Cu / Zn cytosolique (SOD1). On estime que 12 à 23% des patients atteints de SLA familiale et 1 à 3% des patients atteints de SLA sporadique sont porteurs d'une mutation de ce gène; 185 mutations dans SOD1 ont été identifiées. Si la SLA est une maladie rare, chaque mutation de SOD1 est un cas extrêmement improbable, environ une sur 100 000 000!

Une maladie insaisissable

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer pourquoi les protéines SOD1 mutantes sont neurotoxiques, notamment l'observation que la SOD1 mutante acquiert une toxicité par le biais d'une instabilité conformationnelle, d'un repliement erroné et d'un certain degré d'agrégation. À son tour, cela active de multiples événements indésirables, notamment la réponse protéique non repliée, le stress du réticulum endoplasmique (RE), les dommages mitochondriaux, l’excitabilité cellulaire accrue, le transport axonal altéré et certains éléments de mort cellulaire apoptotique et nécrotique. Certaines données suggèrent que la protéine SOD1 mutée mal repliée peut se propager d'une cellule à l'autre, à la manière d'un prion. De plus, il est proposé que le SOD1 mutant puisse causer un mauvais repliement toxique du SOD1 sauvage.

Vers un traitement de la SLA

Les mécanismes pour rendre inopérant SOD1 ont été poursuivi par de nombreux groupes, qui ont utilisé différentes modalités: oligonucléotides antisens (ASO), interférences d'ARN (ARNi), ARNi délivrés par un vecteur viral et CRISPR-Cas9. D'un point de vue clinique, l'un des principaux inconvénients des oligonucléotides antisens et des petits ARN interférents est l'administration répétée de la thérapie, alors que la thérapie génique médiée par le rAAV (incluant le transfert de gènes et le silençage génique basé sur l'ARNi) repose sur un paradigme posologique unique.

Effets secondaires

Les améliorations technologiques permettent aux doses d'oligonucléotides antisens d'être administrées moins fréquemment que par le passé, par exemple chez nusinersen (Spinraza), un oligonucléotides antisens récemment approuvé qui est développé par Biogen et Ionis Pharmaceuticals comme traitement de l'atrophie musculaire spinale. Avec ce médicament, un patient typique recevrait trois doses intrathécales chaque année une fois les doses de charge terminées. Au contraire, AVXS-101, un traitement de thérapie génique développé par AveXis (groupe Novartis) en tant que traitement de la SMA de type 1, a un effet thérapeutique jusqu'à 24 mois après une injection intraveineuse unique d'un vecteur rAAV9. Cependant, AVXS-101 a des effets secondaires tels que des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques. Ces types d’effets indésirables ont été observés lors d’autres essais de thérapie génique.

Qu'a fait Apic Bio?

Une thérapie potentielle pour SOD1 consiste à supprimer l'expression du gène mutant, quelle que soit sa mutation. Cependant, SOD1 a un rôle à jouer et la suppression de son expression, même celle du mutant, créera des effets secondaires. Apic Bio a étudié l'inactivation de SOD1 au moyen d'un virus adéno-associé (AAV) codant pour un microARN artificiel (miARN) qui ciblait SOD1.

Au cours des dernières années, Apic Bio et d’autres ont étudié cette stratégie en profondeur selon diverses modalités. Apic Bio a déjà démontré la caractérisation préclinique de cette approche chez le macaque cynomolgus (Macaca fascicularis) en utilisant un sérotype AAV pour la délivrance qui s'est avéré sûr lors des essais cliniques. Ils ont optimisé l'administration d'AAV dans la moelle épinière par préimplantation d'un cathéter et mise en place du sujet avec la tête baissée à 30 ° pendant la perfusion intrathécale. Les résultats ont démontré une délivrance efficace et une inhibition efficace du gène SOD1 dans les motoneurones. Ces résultats confirment l’idée que la thérapie génique avec un miARN artificiel ciblant SOD1 est sans danger et mérite d’être encore développée pour le traitement de la SLA liée à la SOD1 mutante.

Ils ont sélectionné un vecteur viral adéno-associé recombinant, le sérotype rh.10 (rAAVrh.10), en raison de son excellente transduction du système nerveux central (SNC) et de son profil de sécurité chez les primates non humains. La présence de GFP dans leurs vecteurs a provoqué une toxicité hépatique légère, telle que décrite précédemment, et une réponse immunitaire cellulaire chez deux des huit animaux. Le fait que la réponse immunitaire ne soit pas détectée chez tous les animaux injectés peut s'expliquer par le point de sacrifice précoce (22 jours).

Désignation de médicament orphelin

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a attribué à APB-102 la désignation de médicament orphelin. Le programme de médicaments orphelins de la FDA des États-Unis attribue la désignation orpheline à de nouveaux médicaments destinés au traitement de maladies rares (affectant moins de 200 000 personnes aux États-Unis). La désignation offre aux promoteurs des incitations commerciales et de développement, notamment sept années d’exclusivité commerciale aux États-Unis, des consultations de la FDA sur la conception d’études cliniques, le potentiel de développement accéléré de médicaments et certaines exemptions et réductions de frais.

Quelle est la suite?

Avoir une désignation de médicament orphelin dans la SLA ne signifie pas une autorisation de mise sur le marché, plusieurs dizaines de médicaments l’ont obtenu pour la SLA de part le passé. Jusqu'à présent cela a toujours été retiré quelques années plus tard par la FDA, alors qu'il était évident que ces médicaments n'étaient pas du tout efficaces. L'important est maintenant d'attendre les essais cliniques. Pour faire ceux-ci, Apic Bio a besoin de beaucoup de fonds, ils solliciteront probablement des investisseurs. Et dans cette perspective, une désignation de médicament orphelin les aidera beaucoup.

Quoi de neuf dans la recherche en thérapie cellulaire immunitaire?

Nous voyons enfin des recherches fondamentales en matière de cancer, commencer à porter leurs fruits. Depuis 2011, l’immunothérapie est apparue comme une nouvelle approche passionnante du traitement du cancer qui donne des réponses durables et bien qu’initialement limitée à certains cancers, la recherche voudrait étendre ce concept aux tumeurs solides. La recherche dans ce domaine se développe depuis 25 ans, mais ce n’est qu’au cours des 10 dernières années que nous avons vu certaines de ces thérapies fournir des réponses réelles et durables pour les patients. Quelques patients ont eu des réponses remarquables à ces traitements, mais d’autres ont développé des résistances à ces approches.

Inhibiteurs de point de contrôle

Une grande partie de l’intérêt a porté sur les inhibiteurs de point de contrôle (PD-L1), immunothérapeutiques qui libèrent les «freins» à la surface des cellules immunitaires appelées lymphocytes T, dont certains sont naturellement capables de détruire les cellules cancéreuses.

Thérapie cellulaire adoptive CAR T

Plus récemment, une deuxième approche est apparue qui exploite la puissance du système immunitaire, connue sous le nom de thérapie cellulaire immunitaire ou thérapie cellulaire adoptive. Au lieu de libérer les freins à l'activité immunitaire sur les lymphocytes T, la thérapie cellulaire adoptive augmente la puissance du système immunitaire du patient en augmentant le nombre de cellules T tueuses de cancer.

La thérapie cellulaire adoptive est une procédure médicale complexe qui est personnalisée pour chaque patient. Elle commence par l’extraction des lymphocytes T. En laboratoire, ces lymphocytes T sont génétiquement modifiés pour cibler les antigènes spécifiques aux tumeurs, puis élargis ou sont élargis en fonction de leur réactivité tumorale naturelle. Une fois que suffisamment de lymphocytes T ont été générés, elles sont infusées de nouveau dans le patient pour aider à la régression de tumeur de médiation.

Différentes thérapie CAR T

Il existe plusieurs types de thérapie cellulaire adoptive. Une approche utilise des lymphocytes infiltrant de tumeur (TILs) qui sont isolés à partir de la tumeur d’un patient, cultivées pour accroître leur nombre en laboratoire, et infusés de nouveau dans le patient. Une deuxième approche consiste à former les lymphocytes T récoltés auprès d’un patient à exprimer un récepteur t-cellulaire spécifique à l’antigène tumoral (TCR) afin que les lymphocytes T puissent reconnaître et attaquer les cellules tumorales qui expriment de tels antigènes. Cela se fait en modifiant génétiquement les lymphocytes T issues d’un patient pour exprimer un nouveau récepteur chimérique qui reconnaît un antigène spécifique sur la surface cellulaire.

Quels thérapies CAR T sont autorisées?

À l’heure actuelle, les seules thérapies cellulaires adoptives approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis sont les thérapies à cellules T (Récepteur schimérique) des récepteurs de l’antigène chimérique (CAR), le Tisagenlecleucel (Kymriah) et l’Axicabtagene ciloleucel (Yescarta).

Le Tisagenlecleucel et le Yescarta ciblent les cellules cibles qui expriment CD19, cet antigène leucocytaire humain qui s’exprime à la surface des lymphocytes B. En fait peu de patients répondent favorablement à ces thérapies. L’un des principaux défis du domaine est d’identifier des moyens d’augmenter le nombre de patients pour lesquels le traitement par la thérapie à cellules CAR T donne une réponse significative.

Comment augmenter substantiellement le nombre de patients répondant aux thérapies CAR T?

Une stratégie potentielle est d’identifier les antigènes qui sont présents sur les cellules cancéreuses qui ne sont présent dans les tissus sains, si nous pouvons trouver les antigènes appropriés, nous pourrions être en mesure de concevoir de nouvelles cellules CAR T pour attaquer spécifiquement les tumeurs solides qui expriment de tels antigènes. Une autre stratégie consiste à explorer pleinement d’autres médicaments en combinaison avec les thérapies à cellules CAR T. Par exemple, il existe des médicaments qui bloquent les composants du microenvironnement tumoral suppressif, tels que la transformation du facteur de croissance bêta (TGFβ) ou le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), qui peuvent être utilisé en synergie avec les thérapies à cellule CAR T. Alternativement, nous pourrions combiner les lymphocytes CAR T avec des médicaments qui stimulent les lymphocytes T, tels que l’anti-4-1BB ou anti-OX40. Une autre combinaison serait la thérapie à cellule CAR T avec des inhibiteurs de point de contrôle.

Comment réduire les coûts de ces thérapies CAR T?

Un autre défi dans ce domaine est l’évolutivité de bon nombre de ces stratégies thérapeutiques. Quelle est la meilleure façon d’intensifier ces processus et de réduire les coûts associés aux thérapies cellulaires adoptives? C’est une question sans réponse à l’heure actuelle, mais nous allons sans doute assister à des progrès spectaculaires dans la technologie qui permet la mise à l’échelle, tels que de nouvelles plates-formes automatisées et de nouvelles façons de fabriquer cliniquement des thérapies à cellule T. Ces percées permettront de produire des produits autologues de façon plus fiable, plus efficace et peut-être à un coût réduit par rapport à ce que nous voyons actuellement.

Quelles sont les alternatives aux thérapies CAR T?

Jusqu’à présent, une grande partie de l’intérêt entourant les thérapies à cellules immunitaires a porté sur les thérapies à cellules CAR T. Quelles sont les thérapies alternatives les plus intéressantes? La thérapie de TIL obtient finalement l’attention qu’elle mérite - elle a clairement une activité reproductible, particulièrement dans le mélanome, et elle est examinée dans d’autres types pleins de tumeur aussi bien.

Il y a aussi un intérêt certain autour des cellules T naturelles qui ne sont pas modifiées, qu’elles soient tumeur-infiltrant ou simplement des cellules antigène-spécifiques sélectionnées parmi des patients. Un autre domaine en cours de développement sont les thérapies cellulaires adoptives qui utilisent des cellules tueuses naturelles (NK). Ces cellules immunitaires innées sont des machines à tuer uniques qui ne nécessitent pas d’amorçage par des cellules présentant des antigènes, ce qui leur permet de tuer rapidement les cellules cancéreuses.

Plusieurs stratégies cellulaires adoptives intègrent une approche personnalisée pour reconnaître les néoantigènes spécifiques au patient. Cette approche a été mise au point par Steven Rosenberg et d’autres personnes ont exprimé l’idée que cette méthode est irréalisable et impossible. Cependant, le secteur commercial a commencé à investir dans ce domaine, tant pour les vaccins que pour les cellules T modifiées. Une fois que les coûts auront baissé, et l’efficacité de la fabrication se sera améliorée, l’ingénierie d’un produit personnalisé peut devenir une option réaliste.

Les aspects évolutifs et techniques de cette approche demeurent difficiles à l’heure actuelle, mais cette méthode a fait ses preuves chez certains patients. Une approche intermédiaire consisterait à personnaliser partiellement une thérapie, nous pourrions générer une bibliothèque de cellules T qui ciblerait les antigènes courants, et une fois que les antigènes spécifiques qui sont exprimés chez le patient sont identifiés, nous pourrait administrer le traitement à cellule T correspondant. Cette approche serait un peu moins chronophage que les thérapies habituelles.

Quels sont les domaines de la thérapie cellulaire adoptive qui innovent actuellement?

Nous allons voir des progrès dans la fabrication et l’ingénierie qui permettra d’améliorer l’efficacité de ces thérapies. Je vois aussi le domaine de la bioingénierie s’associer à la biologie synthétique, à l’immunologie fondamentale des lymphocytes T et à la biologie moléculaire, il y a une sorte de convergence des champs d’études qui nous permettra de fabriquer des lymphocytes T plus sophistiqués. Il va y avoir beaucoup d’innovation dans cet espace dans les années à venir, par exemple sur les moyens de changer le phénotype des cellules T afin d’améliorer leur résistance aux effets négatifs du microenvironnement immunitaire. Un autre exemple peut être trouvé chez Carl June et ses collègues qui étudient l’utilisation de CRISPR pour enlever génétiquement le blocage immunitaire PD-1 des cellules CAR T afin d’augmenter leur potentiel agressif.

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