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Les cellules qui sont endommagées ou dysfonctionnelles, et qui constituent une menace, sont soit éliminées par la mort cellulaire, soit subissent un arrêt de croissance généralement irréversible appelé sénescence. Les cellules sénescentes ne se divisent généralement jamais, mais elles peuvent persister dans les tissus et contribuer au vieillissement et à la progression du cancer. Les cellules sénescentes deviennent plus volumineuses et il est possible qu'elles aient des besoins énergétiques plus importants que les cellules saines. Dans le "Journal of Cell Biology", Tonnessen-Murray et ses collègues décrivent une activité qui sous-tend la persistance des cellules sénescentes - elles peuvent trouver un supplément d'énergie en cannibalisant les cellules voisines.

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La chimiothérapie qui endommage l'ADN des cellules cancéreuses peut entraîner leur mort ou leur entrée en sénescence.L'entrée cellulaire dans la sénescence profite à un organisme car elle inhibe le développement du cancer en empêchant la division des cellules qui ont accumulé d'importants dommages à l'ADN.

Tonnessen-Murray et ses collègues ont étudié les effets de la sénescence induite par la chimiothérapie dans les cellules cancéreuses du sein chez des souris traitées avec la doxorubicine, un médicament chimiothérapeutique.

Ces cellules sénescentes absorbent et digère les cellules vivantes voisines. Les cellules sont englouties par un processus qui a les caractéristiques moléculaires de la phagocytose, un processus d'engloutissement utilisé par les cellules immunitaires. Une fois ingérées, les cellules sont enveloppées dans la membrane d'une organite appelée lysosome et digérées.

Cette dégradation fournit des blocs de construction métaboliques pour la cellule. Les cellules sénescentes qui ont ingéré leurs voisins survivent plus longtemps que les cellules sénescentes qui ne l'ont pas fait. Cela suggère que les blocs de construction métaboliques récupérés de la digestion lysosomale des cellules voisines étaient utilisés par les cellules sénescentes pour favoriser leur survie.

Cette découverte surprenante met en évidence la complexité de la régulation de la mort cellulaire chez les animaux multicellulaires. De nombreux mécanismes de mort cellulaire se produisent dans les tissus animaux. Il s'agit notamment des formes de suicide cellulaire, telles que l'apoptose, qui conduit à la fragmentation des cellules individuelles, et des formes régulées de mort cellulaire nécrotique qui provoquent la rupture cellulaire. Certains cas de cellules engloutissantes se produisent par au moins deux mécanismes distincts:

  • L'un est une forme de suicide cellulaire appelée entose, dans laquelle des cellules envahissent une cellule voisine et se font phagocyter par celle-ci.
  • L'autre mécanisme est un cannibalisme cellulaire ressemblant au processus utilisé par les cellules du système immunitaire telles que les macrophages pour ingérer et détruire les cellules mourantes.

Les auteurs ont analysé le profil d'expression génique des cellules cancéreuses traitées avec des médicaments de chimiothérapie (la plupart de ces cellules étaient sénescentes) et ont constaté que les gènes caractéristiques de la phagocytose étaient exprimés. Cette expression génique a culminé dans un délai qui était en corrélation avec l'engloutissement cellulaire. Ils ont également observé que les cellules sénescentes engloutissaient les cellules mortes ajoutées in vitro, fournissant une indice supplémentaire que les cellules sénescentes engloutissent les cellules par phagocytose.

Le cannibalisme cellulaire dans les cancers a déjà été signalé. Cependant, Tonnessen-Murray et ses collègues ont identifié spécifiquement une association entre cannibalisme et sénescence, et ils montrent que ce phénomène pourrait apporter une contribution substantielle à la persistance des cellules sénescentes dans les tissus cancéreux. leurs résultats suggèrent que le cannibalisme cellulaire pourrait être une activité qui est largement associée à l'induction de la sénescence, plutôt que d'être liée à des types particuliers de cancer ou au statut de protéines telles que p53. Il sera important d'étudier si le cannibalisme est lié à la sénescence dans d'autres contextes, par exemple les proteopathies que l'on rencontre dans les maladies neurodégénérescentes, ce qui d'ailleurs a été suggéré il y a plus de 10 ans par Todd E Golde, et Victor M Miller. Depuis 2018 on sait en effet que les astrocytes sénescents et les microglies s'accumulent dans le cerveau dans un contexte de pathologies associées à la protéine Tau.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

NeuroD1 sera testé pour restaurer les neurones perdus dans un modèle primitif non humain de la maladie d’Alzheimer.

Le différenciation neurogène 1 (NeuroD1) est un facteur de transcription du type NeuroD. Il est codé par le gène humain NEUROD1. Il régule l'expression du gène de l'insuline et des mutations dans ce gène entraînent un diabète de type II.

Qui travaille dessus

Plusieurs scientifiques appartenant aux laboratoires Chen ont découvert que NeuroD1 convertissait des cellules gliales réactives en neurones fonctionnels dans le cerveau de souris.

enter image description here Il y avait notamment trois articles, un en 2014 par Guo et ses collègues. Ils avaient indiqué qu'un seul facteur de transcription, NeuroD1, pouvait reprogrammer les astrocytes en neurones, offrant ainsi un moyen potentiel de reconstituer les neurones aux derniers stades de la maladie. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24360883

Cette année, Chen a annoncé que NeuroD1 avait rétabli la fonction après un accident vasculaire cérébral chez des souris et des primates non humains après avoir été épissés dans un vecteur AAV9 et injectés dans le cerveau. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31551137 Et un autre article avait été soumis par Ge et ses collègues: https://www.alzforum.org/papers/vivo-neuroregeneration-treat-ischemic-stroke-adult-non-human-primate-brains-through-neurod1

Les chercheurs pensent maintenant utiliser cette stratégie (NeuroD1 pour restaurer les neurones et d'autres cellules) dans la maladie d'Alzheimer.

Comment fonctionne NeuroD1?

Gong Chen et ses collègues pensent que: «Une raison pour laquelle tant d'essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer ont échoué est peut-être que trop de neurones ont déjà été perdus».

NeuroD1 l'a fait en créant non seulement de nouveaux neurones, mais également des astrocytes, car il incite les astrocytes à se diviser et à se différencier. Les nouveaux astrocytes semblaient attirer de nouveaux vaisseaux sanguins. «Essentiellement, nous régénérons de nouveaux circuits neuronaux», a déclaré Chen.

AAV-NeuroD1 pourrait-il agir contre la maladie d'Alzheimer?

Chen et ses collègues l'ont essayé chez des souris 5xFAD (un modèle animal atteint de la maladie d'Alzheimer). «Nous avons régénéré des millions de nouveaux neurones dans tout le cerveau», a déclaré Chen. Les neurones ont survécu au moins huit mois, tandis que le nombre d'astrocytes réactifs a diminué. Les souris traitées avec le vecteur AAV se souviennent mieux et trouvent une plate-forme cachée dans un labyrinthe aquatique plus rapidement que les souris témoins non traités.

L'équipe de Chen teste actuellement le vecteur dans un modèle de maladie d'Alzheimer chez les primates non humains en Chine.

Et pour la SLA?

Chen espère que la stratégie utilisant NeuroD1 avec une administration par charge virale, fonctionnera également dans d'autres maladies. Son équipe a déjà expérimenté que les vecteurs AAV-NeuroD1 restaurent les motoneurones dans toute la moelle épinière et améliorent la motricité lorsqu'ils sont injectés dans la moelle épinière de souris porteuses de la mutation G93A SOD1.

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la présence et la densité des ondes F du répéteur sont principalement liées au degré de perte de LMN et elles ne montrent aucune corrélation évidente avec le dysfonctionnement du système UMN

En neuroscience, une onde F est le deuxième des deux changements de tension observés après l'application d'une stimulation électrique à la surface de la peau au-dessus de la région distale d'un nerf. Les ondes F sont souvent utilisées pour mesurer la vitesse de conduction nerveuse et sont particulièrement utiles pour évaluer les problèmes de conduction dans la région proximale des nerfs (c'est-à-dire des portions de nerfs proches de la moelle épinière).

Elles sont quasi universellement utilisées pour le diagnostic de la SLA. En même temps les patients de la SLA se sont souvent plaint de la qualité de cet examen, qui donne régulièrement lieu à des diagnostics incorrects. Un nouvel article par Akarsu et ses collègues montre qu'effectivement d'autres techniques, utilisant le même outillage sont plus précises. Il se pourrait même qu'à terme on réexamine l'affirmation que la SLA est une maladie affectant à la fois les motoneurones supérieurs et inférieurs.

Dans une étude d'onde F typique, un fort stimulus électrique est appliqué sur la surface de la peau au-dessus de la partie distale d'un nerf, de sorte que l'impulsion se déplace à la fois distale (vers la fibre musculaire) et proximale (jusqu'aux neurones moteurs de la moelle épinière).

Ces impulsion sont également appelées orthodromique et antidromique, respectivement. Lorsque le stimulus orthodromique atteint la fibre musculaire, il provoque une forte réponse en M indiquant une contraction musculaire. Lorsque le stimulus antidromique atteint les corps cellulaires du motoneurone, une petite partie de celui-ci se retourne contre elle et une onde orthodromique redescend du nerf vers le muscle.

Ce stimulus réfléchi évoque une faible proportion des fibres musculaires, ce qui entraîne un second groupe de potentiels d’action presque simultanés provenant de plusieurs fibres musculaires situées dans la même zone, appelé onde F.

Des biomarqueurs électrophysiologiques ont permis de réaliser d’énormes travaux de détection et de quantification du dysfonctionnement du neurone moteur supérieur (UMN) et du neurone moteur inférieur (LMN) dans la sclérose latérale amyotrophique. L'index neurophysiologique et les méthodes d'estimation du nombre d'unités motrices (MUNE) ont été largement utilisés en tant que biomarqueurs potentiels de la perte de LMN.

L'indice neurophysiologique a été suggéré pour démontrer la perte de LMN chez les patients atteints de SLA, même dans les muscles présymptomatiques, et s'est révélé sensible à la détection de la progression de la maladie. Bien que plusieurs méthodes MUNE et une stimulation magnétique transcrânienne à impulsions uniques et à impulsions appariées aient été proposées depuis l'invention de la première technique en 1971, aucune d'entre elles n'a été acceptée comme méthode standard en raison des diverses limitations inhérentes à la technique.

Dans la SLA, maladie affectant à la fois les UMN et les LMN, des mécanismes corticaux et périphériques ont été proposés pour expliquer les anomalies de l’onde F. Une augmentation du nombre d'ondes F de répéteur en présence d'une implication clinique de l'UMN a été rapportée dans la SLA. En revanche, il a été constaté que les muscles atrophiés, plus marqués dans la région thénar, généraient davantage d’ondes F de répéteur, ce qui concorde avec le phénomène de division de la main qui se produit dans la même maladie.

Globalement, le mécanisme de génération des ondes de répéteur est toujours discuté.

Dans la présente étude, les auteurs visaient à étudier les ondes F répétées dans les muscles thénar et hypothénar des patients atteints de SLA et leur corrélation avec d’autres marqueurs électrophysiologiques afin de mieux comprendre la dominance du dysfonctionnement de l’UMN ou du LMN dans le mécanisme de leur émergence.

Leurs résultats, dans leur ensemble, suggèrent que la présence et la densité des ondes F du répéteur sont principalement liées au degré de perte de neurones moteurs inférieurs.

En réponse à la perte progressive de motoneurones, la réinnervation intervient pour compenser et les résultats de ces processus doubles établissent les caractéristiques diagnostiques de la SLA. Le nombre réduit de motoneurones dans la génération des ondes F donne lieu à un plus grand nombre d'ondes F de répéteur. D'autre part, les grandes ondes F et les ondes F géantes du répéteur ont été associées à des unités motrices ré-innervées.

Une étude antérieure avait montré que la fréquence des ondes F de répéteur était augmentée chez les patients atteints de SLA présentant des signes pyramidaux par rapport au groupe non pyramidal. Les auteurs ont donc divisé les groupes de patients en fonction de la présence ou de l’absence de signes pyramidaux et n’ont pas utilisé d’outil quantitatif pour déterminer l’atteinte du tractus cortico-spinal.

Les études sur les ondes F dans des maladies impliquant uniquement des UMN, telles que la sclérose en plaques et les maladies cérébrovasculaires, ont montré une augmentation de la persistance, de l’amplitude, de la durée et de la latence de l’onde F, mais aucune de ces études n’a étudié les ondes F répétées.

Selon leurs résultats, les scores de somme ALSFRS-R et MRC n’étaient pas corrélés avec les paramètres de répétition des ondes F. Ces scores cliniques fournissent une évaluation fonctionnelle globale chez les patients atteints de SLA.

De plus, le score ALSFRS-R UL, le sous-score de ALSFRS-R adressant la fonction des membres supérieurs, n'a également révélé aucune corrélation.

Ceci suggère que les scores cliniques reflètent moins la perte motoneuronale, probablement en raison de la capacité de compensation rémanente du système moteur, et que les ondes F de répéteur pourraient fournir une mesure antérieure de la dégénérescence des motoneurones, comme la plupart des méthodes électrophysiologiques consacrées à ce sujet.

Conclusion

Leurs résultats, dans leur ensemble, suggèrent que la présence et la densité des ondes F du répéteur sont principalement liées au degré de perte de LMN et elles ne montrent aucune corrélation évidente avec le dysfonctionnement du réseau UMN.

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TDP-43 et Ataxie spinocérébelleuse type 31 (SCA31)

L'ataxie spinocérébelleuse (SCA) est une maladie génétique dégénérative progressive qui se présente sous une trentaine de formes différentes, chacune pouvant être considérée comme une affection neurologique à part entière. Il y a autant de personnes ayant un diagnostic d'ataxie spinocérébelleuse que de personnes ayant un diagnostic de SLA. SCA est héréditaire, progressive, dégénérative et souvent fatale. Curieusement pour une maladie dont l'origine est clairement génétique, il n'y a pas sur le marché de traitement efficace.

Une nouvelle publication étudie le rôle du TDP-43 dans certaines maladies neurodégénératives. TDP-43 agit comme un chaperon d'ARN contre les protéines toxiques.

SCA peut affecter n'importe qui à n'importe quel âge. Les symptômes comprennent des caractéristiques non cérébelleuses, telles que le parkinsonisme, la chorée, le pyramidalisme, les troubles cognitifs, la neuropathie périphérique, les convulsions, entre autres. Comme avec les autres formes d'ataxie, le SCA entraîne fréquemment une atrophie du cervelet, une perte de coordination fine des mouvements musculaires entraînant un mouvement instable et maladroit, ainsi que d'autres symptômes.

Comme pour la SLA, les symptômes d'une ataxie varient selon le type et le patient. Dans de nombreux cas, une personne atteinte d’ataxie conserve sa pleine capacité mentale mais perd progressivement son contrôle physique.

Contrairement à la SLA, dont les causes ne sont pas claires, la plupart des types de SCA sont causés par un gène récessif ou dominant. Dans de nombreux cas, les personnes ne savent pas qu’elles sont porteuses d’un gène pertinent avant d’avoir des enfants qui commencent à montrer des signes de la maladie.

Kinya Ishikawa et Yoshitaka Nagai se sont intéressés à l'ataxie spinocérébelleuse de type 31 (SCA31), qui est l'un des troubles neurodégénératifs autosomiques dominants qui montre l'ataxie cérébelleuse progressive en tant que symptôme cardinal.

Cette maladie est provoquée par une répétition pentanucléotidique complexe longue de 2,5 à 3,8 kb (TGGAA), (TAGAA), (TAAAA) et (TAAAATAGAA) dans un intron du gène appelé BEAN1, qui est exprimé dans le cerveau et associé à Nedd4.

En comparant diverses répétitions de pentanucléotides dans ce locus particulier parmi les populations japonaises et caucasiennes de contrôle, il a été constaté que (TGGAA) était la seule séquence corrélée avec SCA31.

Cette répétition complexe réside également dans l'intron d'un autre gène, TK2 (thymidine kinase 2), qui est transcrit dans le sens opposé, indiquant que la répétition complexe est transcrite de manière bidirectionnelle sous forme de répétitions non codantes.

Dans le cerveau humain atteint de SCA31 avec la variante (UGGAA), il a été découvert que le transcrit BEAN1 de la mutation SCA31 formait des structures d’ARN anormales appelées foyers d’ARN dans les noyaux de cellules de Purkinje du cervelet.

enter image description here Par BrainsRusDC - Travail personnel, CC BY 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=64271015

Une analyse de réduction d'ARN a révélé par la suite que (UGGAA) se lie aux protéines de liaison à l'ARN TDP-43, FUS et hnRNP A2 / B1.

En fait, il a été constaté que TDP-43 co-localisait avec des foyers d’ARN dans des cellules de Purkinje SCA31 humaines. Pour disséquer la pathogenèse de (UGGAA) dans SCA31, les auteurs ont généré des modèles de mouches transgéniques de type SCA31 en surexprimant les répétitions de pentanucléotide du complexe SCA31 chez Drosophila. Ils ont découvert que la toxicité de (UGGAA) dépend de la longueur et du niveau d'expression et qu'elle était atténuée par la co-expression de TDP-43, FUS et hnRNP A2 / B1. Une enquête plus approfondie a révélé que le TDP-43 améliore la toxicité (UGGAA) en corrigeant directement la structure anormale de (UGGAA).

Cela les a amenés à proposer que TDP-43 agisse en tant que chaperon d'ARN contre les substances toxiques (UGGAA) n. D'autres recherches sur le rôle des protéines de liaison à l'ARN en tant que chaperons d'ARN pourraient fournir une nouvelle stratégie thérapeutique pour SCA31, voire pour d'autres protéopathies de type TDP-43.

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Le contrôle normal de la sécrétion d'insuline et de glucagon par les îlots pancréatiques est essentiel au maintien de l'homéostasie de la glycémie et devient défectueux pour toutes les formes de diabète sucré. Il y a des relations mal comprises entre la SLA et le diabète, tout comme il y en a entre la SLA et le cancer. Nous savons depuis longtemps qu'environ la moitié des malades atteints de SLA sont insulino-résistants. C'est aussi le cas dans d'autres maladies neuro-dégénératives comme Alzheimer ou la maladie de Kennedy. Un article récent implique un neuro-transmetteur dans la régulation de l'insuline.

Le rôle du neurotransmetteur inhibiteur GABA (acide γ-aminobutyrique) dans le contrôle de la sécrétion de cellules d'îlots pancréatiques est connu depuis longtemps. Le GABA soit libéré dans les cellules β pancréatiques à la fois par des microvésicules de type synaptique et par de grandes vésicules centrales denses sous le contrôle du glucose, et l'acide aminé sécrété empêche ensuite la libération de glucagon par les cellules α4.

enter image description here Source: Blausen.com staff (2014). "Medical gallery

En agissant en tant que messager autocrine et en se liant à ses récepteurs sur les cellules β, le GABA peut également freiner la sécrétion d'insuline. Cependant il n'était pas compris, comment le neurotransmetteur pouvait entrer ou sortir de la cellule à travers la membrane plasmique. Menegaz et ses collaborateurs montrent dans leur article, que le GABA est principalement présent dans îlots humains dans le cytosol des cellules β et δ, mais non des cellules α. En outre, les auteurs ont constaté une diminution des taux de GABA dans des échantillons de patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, contribuant ainsi potentiellement à la libération exagérée de glucagon observée dans ces maladies. Bien que cela n'ait pas été signalé dans cette étude, les patients atteints de SLA ont des taux de GABA dans le cortex moteur nettement inférieurs à ceux des personnes en bonne santé.

Un aspect important de la nouvelle étude réside dans l’identification de médiateurs moléculaires probables de l’absorption et de la libération de GABA par les cellules β. En recherchant dans des bases de données publiées des protéines connues transportant le GABA, les auteurs ont montré que TauT était à la fois exprimé de manière détectable et localisé à la membrane plasmique dans les cellules β humaines. Un autre transporteur, le membre de la famille Slc LAT2, a également été impliqué en tant que transporteur d’un mimétique du GABA.

Les auteurs ont ensuite exploré le rôle potentiel du GABA intra-îlot dans le contrôle de la sécrétion d’hormones, montrant ainsi qu'une diminution de la synthèse de GABA par des cellules β, augmente la sécrétion d'insuline. À l'inverse, le GABA ajouté de manière exogène diminue la sécrétion d'insuline dans les cellules β stimulées par le glucose.

De manière transitoire, les travaux suggèrent un nouveau potentiel thérapeutique pour le traitement du GABA dans le diabète. Dans le diabète de type 2, les agonistes (ou les inhibiteurs du métabolisme du GABA) peuvent moduler la sécrétion d'insuline. Cependant, dans le diabète de type 1, dans lequel les cellules β ont été détruites, les antagonistes du GABA pourraient stimuler la sécrétion de glucagon et améliorer le risque d'hypoglycémie mettant la vie en danger.

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Les protéines Tau stabilisent les microtubules assurant la forme de la cellule. Elles sont abondants dans les neurones du système nerveux central et moins communes ailleurs. Des pathologies et les démences du système nerveux telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson sont associées à des protéines Tau devenues défectueuses et ne stabilisent plus correctement les microtubules.

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Dans un article publié le 19 novembre 2019 dans le Journal of Alzheimer's Disease intitulé "In Vivo Validation of a Small Molecule Inhibitor of Tau Self-Association in htau Mice", des chercheurs ont rapporté qu'une petite molécule inhibait la protéine Tau auto-associée dans l'hippocampe d'un modèle murin de tauopathie qui exprime les six isoformes de la protéine Tau humaine.

Les oligomères Tau joueraient un rôle influent dans la progression de la maladie d'Alzheimer et des tauopathies associées. En effet il a été démontré que les oligomères Tau transmettaient la pathologie Tau, des neurones malades aux neurones sains, par le biais de l'ensemencement du repliement Tau et de l'agrégation.

Afin de développer une petite molécule thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer et les tauopathies associées, Davidowitz et d'autres chercheurs ont développé des tests in vitro et cellulaires afin de sélectionner des molécules inhibant la première étape de l’agrégation de la protéine Tau, l’auto-association de la protéine Tau en oligomères.

Des études de validation in vivo d'un composé principal optimisé ont été réalisées indépendamment dans le modèle murin de tauopathie hTau qui exprime les isoformes humaines de Tau. Les souris traitées ne présentaient aucun événement indésirable lié à l'administration de la molécule.

Le médicament a réduit de manière significative le niveau de protéine Tau auto-associée et d'agrégats totaux et phosphorylés de Tau insolubles. La réponse à la dose était linéaire par rapport aux niveaux de composé dans le cerveau.

Une étude de confirmation a été réalisée avec des souris hTau mâles qui ont donné des résultats cohérents. Les résultats ont validé l'approche de dépistage en montrant que le ciblage de l’auto-association Tau peut inhiber l’ensemble de la voie de l’agrégation de Tau en utilisant le composé principal sélectionné et optimisé dont l’activité a été traduite par des essais in vitro et cellulaires sur un modèle in vivo d’agrégation de Tau.

"Cette étude valide l'approche d'Oligomerix pour inhiber l'agrégation de Tau et montre que cibler la formation d'oligomères de Tau au début de la cascade d'agrégation peut inhiber l'ensemble de la voie d'agrégation en aval", a commenté James Moe, Ph.D., MBA, président et directeur général d'Oligomerix, et un des auteurs de la publication.

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Les résultats de l'essai clinique COLCOT suggèrent que la colchicine, peut améliorer les perspectives cardiovasculaires des patients récemment victimes d'une crise cardiaque. C'est un médicament générique bon marché anti-inflammatoire, généralement utilisé pour traiter la goutte. Il y a cependant des craintes que le prix de ce médicament n'augmente considérablement à la suite de ces résultats.

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Auparavant, l’essai clinique LoDoCo avait montré qu’à la même faible dose de 5 mg, la colchicine réduisait le risque d’événements cardiovasculaires dans le cadre d’une coronaropathie stable. Mais, comme le soulignent les chercheurs de COLCOT dans leur article publié en ligne dans le New England Journal of Medicine, cette étude était restreinte avec seulement 532 patients et n’impliquait pas de placebo.

En revanche, COLCOT était une étude randomisée, contrôlée par placebo, portant sur la colchicine à faible dose chez 4 745 patients ayant subi une crise cardiaque dans les 30 jours. Le médicament a montré une réduction du risque relatif de 23% selon son critère d'évaluation principal, composé d'une crise cardiaque, d'un arrêt cardiaque, d'un accident vasculaire cérébral, d'une hospitalisation urgente pour une douleur à la poitrine ou encore d'un décès.

Ces dernières données arrivent deux ans après que l'étude CANTOS ait fait la une des journaux du congrès de la Société européenne de cardiologie, en montrant une légère réduction du nombre d'événements cardiovasculaires majeurs associés à l'anticorps monoclonal humain canakinumab (Ilaris) chez des patients stables atteints de coronaropathie.

Malgré l’enthousiasme suscité par la validation de l’hypothèse de l’inflammation par l’essai, les espoirs ont commencé à se dissiper après que le fabricant du médicament, Novartis, ait décidé de ne pas rechercher d’indication cardio-vasculaire. Un an plus tard, l'essai clinique CIRT ne montrait aucun bénéfice cardio-vasculaire avec un autre anti-inflammatoire, le méthotrexate.

L'auteur principal de l'article, Jean-Claude Tardif (Institut de Cardiologie de Montréal) a indiqué que la colchicine était une voie à suivre: utilisé depuis des siècles, le médicament est administré par voie orale et est largement disponible. «Bien que les résultats en termes de magnitude soient assez similaires à ceux de CANTOS, [notre étude] est probablement plus facilement transposable en clinique», a-t-il déclaré.

«Nous avons maintenant un essai, de taille modeste mais avec une réduction significative du nombre de points d'extrémité», a commenté Lloyd-Jones (École de médecine Feinberg de la Northwestern University, Chicago, IL). "Je pense que cela va déclencher une interrogation très importante chez les médecins spécialistes: devrions-nous utiliser cela pour tout les types de patients?" Les futures analyses de sous-groupes seront utiles, a-t-il ajouté, "mais nous avons un médicament sûr, facilement disponible. Il sera difficile de ne pas retenir celui-ci. "

La sclérose en plaques, une étiologie encore incertaine

La sclérose en plaques est une maladie dont les causes restent inconnues. À l'heure actuelle, il n'y a aucun espoir de guérison. La sclérose en plaques peut provoquer des symptômes tels que fatigue, manque de coordination, problèmes de vision, troubles cognitifs et changements d'humeur.

Le rôle des lymphocytes B dans la sclérose en plaques

Bien que l'on pense généralement que les lymphocytes T proinflammatoires soient à l'origine du développement de la SEP, de nombreux éléments ont récemment mis en évidence le rôle clé joué par les lymphocytes B dans sa pathogenèse. L'administration de thérapies anti-lymphocytes B, sous la forme d'anticorps monoclonaux (AcM) anti-CD20, a en effet permis de réduire l'activité clinique et radiologique de la maladie chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (RR) et progressive.

ll existe sur le marché des médicaments comme notamment Ocrevus de Roche. Novartis est actuellement en phase III d'essais d'Arzerra (ofatumumab), un médicament qui élimine les lymphocytes B en se liant à la protéine de surface CD20. Arzerra est approuvé pour traiter la leucémie lymphoïde chronique, mais Novartis est à la recherche d'une plus grande opportunité sur le marché. En septembre, Novartis a publié de nouvelles données de phase III montrant qu'Arzerra réduisait les taux de rechute de SEP de plus de 50% par rapport à Aubagio de Sanofi.

Qu'apporte la nouvelle publication?

Dans le sang périphérique de patients atteints de SEP, des données indiquent la présence d'un axe sang-système nerveux permettant l'infiltration de lymphocytes B dans le système nerveux central dans la SEP. Les voies physiologiques et les acteurs moléculaires impliqués dans ce processus sont toutefois inconnus.

Dans des conditions normales, la barrière hémato-encéphalique protège le cerveau de l'auteur de l'exposition à des éléments nocifs. Par exemple, elle empêche les cellules du système immunitaire, telles que les lymphocytes, d’envahir le système nerveux central, cependant, chez les personnes atteintes de sclérose en plaques, cette barrière est perméable. Un grand nombre de lymphocytes parviennent à migrer dans le cerveau et y détériorent les tissus (par la destruction de la gaine de myéline qui protège les neurones et permet la transmission de l'influx nerveux).

Une nouvelle cible pour lutter contre les lymphocytes B

Les scientifiques du Centre de recherche du Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CRCHUM) ont identifié une nouvelle cible qui, selon eux, pourrait être exploitée pour ralentir le flux de cellules B dans le cerveau des personnes atteintes de SP. Ils ont rapporté la découverte dans la revue Science Translational Medicine.

Ces chercheurs ont découvert que les cellules B produisent une substance appelée molécule d’adhésion des cellules leucocytaires activées (ALCAM) qui leur permet de migrer dans le cerveau par les vaisseaux sanguins. Le blocage d’ALCAM dans des modèles murins de sclérose en plaques réduirait le flux de cellules B dans le cerveau et ralentissait la progression de la maladie, ont-ils rapporté.

Au cours de la neuroinflammation, les leucocytes pathogènes du sang périphérique utilisent différentes molécules de trafic pour franchir la barrière hémato-encéphalique (BBB) ou la barrière hémato-méningée (BMB).

Faisant suite à leur observation précédente, selon laquelle les lymphocytes B ex vivo expriment ALCAM, les auteurs ont cherché à étudier son rôle dans la médiation de leur trafic dans le SNC dans la SEP. Ils ont démontré qu'ALCAM est fortement exprimé sur les lymphocytes B humains présentant des phénotypes mémoire, effecteur et proinflammatoire.

In vitro, les scientifiques ont démontré qu'ALCAM favorise l'interaction des lymphocytes B avec les cellules endothéliales de BBB de souris. In vivo, les scientifiques ont constaté que le blocage d’ALCAM entrave le trafic de lymphocytes dans le système nerveux central, en particulier dans les vaisseaux sanguins méningés, et réduit la gravité de la maladie.

Les auteurs ont aussi montré que ALCAM intervient dans la migration des lymphocytes B dans des cultures primaires de cellules de barrière hémato-encéphalique et de barrière hémato-méningée de souris. Chez les patients atteints de SEP, l'expression de ALCAM sur les lymphocytes B augmente dans le sang périphérique, mais elle est également régulée positivement sur les lymphocytes B infiltrant les lésions, prélevés sur un cerveau atteint de la sclérose en plaques, nouvellement autopsié. Les auteurs ont donc identifié ALCAM comme une cible thérapeutique précieuse pour le traitement des troubles inflammatoires du SNC liés aux lymphocytes B.

Il y a beaucoup de questions sur la façon dont le TDP-43 peut être délétère dans la maladie de la SLA. Normalement, TDP-43 est impliqué dans de nombreux scénarios de réparation ou de protection. En 2013 des scientifiques avaient proposé que le TDP-43 détruise les mitochondries en perturbant leurs processus de fission/fusion (les mitochondries sont des structures très dynamiques). Cependant, ce n'est pas le consensus scientifique.

Un article scientifique publié le 30 octobre 2019 sur la maladie d'Alzheimer confirme l'effet d'un peptide luttant contre l’agrégation de TDP-4 dans les mitochondries. Ce peptide et d'autres étaient déjà décrits dans une publication de 2016 sur la SLA.

Les mécanismes moléculaires par lesquels TDP-43 contribue à la pathologie de la SLA restaient insaisissables. Dans l'article de 2016, les auteurs écrivaient qu'ils avaient découvert que le TDP-43 s'accumulait dans les mitochondries des neurones chez les sujets atteints de SLA ou de démence frontotemporale. Les maladies neurodégénératives sont caractérisées par une localisation cytoplasmique de TDP-43 dans des sortes de granules. L'étude de 2016 établissait un lien direct entre la toxicité du TDP-43 et le métabolisme mitochondrial et proposait de cibler la localisation mitochondriale du TDP-43 en tant qu’approche thérapeutique prometteuse pour la SLA.

Les auteurs de l’étude de 2019 (Gao et ses collègues), eux, démontrent qu’un des deux peptides inhibiteur du TDP-43 mitochondrial de l'article de 2016, quand il est administré tardivement au cours de la maladie, peut atténuer le développement et la progression de la perte neuronale cérébrale et des déficits comportementaux chez le modèle de souris transgénique 5XFAD dans la maladie d’Alzheimer.

Si ce peptide est efficace contre les protéinopathies TDP-43, il s'agit d'une véritable avancée, car un peptide est quelque chose qui est facile à produire à faible coût.

Dans les maladies neurodégénératives, TDP-43 est localisé dans le cytoplasme ainsi que dans les mitochondries pouvant être libres dans le cytoplasme ou ancré dans le réticulum endoplasmique, où il lui confère l'aspect "brut" du réticulum endoplasmique.

TDP-43 ou des formes tronquées de TDP-43 peuvent être présentes à l'intérieur ou à l'extérieur des mitochondries. La partie de la longueur totale de TDP-43 à l'intérieur des mitochondries peut se lier aux sous-unités codant pour l'ARN messager transcrit par la mitochondrie (ARNm), alors que la TDP-43 tronquée dépourvue de la séquence de localisation mitochondriale M1 est limitée à l'espace de la membrane interne aucun effet sur l'expression de ND3 / 6 ou la fonction mitochondriale.

La localisation mitochondriale de TDP-43 dépend de son motif M1, dont la suppression supprime son accumulation mitochondriale sans effet significatif sur sa demi-vie, sa dimérisation, sa liaison fonctionnelle à des cibles d'ARNm et l'expression de TDP-43 cytosolique, nucléaire ou total. Le peptide synthétisé PM1 (YGRKKRRQRRRAQFPGACGL) dans lequel le motif M1 a été fusionné au peptide TAT (GRKKRRQRRR), inhibe de manière compétitive la localisation mitochondriale de TDP-43 et supprime la toxicité induite par TDP-43 sur la mitochondrie et les neurones sans incidence sur les neurones TDP-43 expression

Les auteurs ont utilisé PM1, un inhibiteur peptidique dérivé de TDP-43, en injection continue, pour réduire spécifiquement son expression dans les mitochondries. La PM1 a aboli la protéinopathie TDP-43, inversé la perte neuronale et réduit la neuroinflammation chez les souris 5XFAD âgées bien après l'apparition des symptômes. Comme la charge de la plaque amyloïde n’a pas été atténuée ni prévenue par PM1, les résultats des auteurs indiquent clairement que le TDP-43 dans les mitochondries n’affecte pas la pathologie de l’Aβ.

L'administration chronique du peptide PM1, a atténuée de manière significative la protéinopathie TDP-43, les anomalies mitochondriales, la microgliosis et même les pertes neuronales, mais a été sans effet sur la charge en plaques amyloïdes chez des souris 5XFAD âgées de 12 mois, bien après l'apparition des symptômes. PM1 a également amélioré les fonctions cognitives et motrices chez les souris 5XFAD âgées de 12 mois et a empêché complètement l'apparition d'une déficience cognitive légère chez les souris 5XFAD âgées de 6 mois.

Au-delà de son implication dans la maladie d'Alzheimer, cet article corrobore l'article de 2016 sur la SLA et laisse donc espérer qu'une administration (continue, similaire à une pompe à insuline) d'un peptide à faible coût pourrait être très bénéfique pour la SLA.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

La fin de l'hypothèse des plaques d'amyloide pour la maladie d'Alzheimer

Près de deux décennies se sont écoulées depuis qu’un médicament contre la maladie d’Alzheimer a été approuvé. Cela aussi fait penser à la situation de la SLA.

Les chercheurs travaillant sur la maladie d’Alzheimer, ont élargi leurs approches après des années consacrées à l’hypothèse dite de l’amyloïde, selon laquelle l’accumulation d’une protéine appelée bêta-amyloïde dans des plaques du cerveau était à l’origine de la maladie. En effet les essais de médicaments qui devaient éliminer ces plaques, ont tous régulièrement échoués chez les patients. D'ailleurs cette situation est similaire à celle de la SLA et d'autres maladies neurodégénératives. Peut-être que nos concepts fondamentaux, concernant ces maladies, sont erronés.

En octobre 2019, toutefois, le fabricant de médicament Biogen a annoncé qu’il allait tenter de faire approuver par la Food and Drug Administration un médicament anti-amyloïde appelé aducanumab, qui auvait échoué lors de deux essais précédents. La société a déclaré qu'une nouvelle analyse de certaines des données de l'essai avait montré une réduction du déclin cognitif chez certains patients atteints d'une maladie d'Alzheimer précoce.

Le microbiote intestinal

Le microbiote intestinal se modifie avant l’apparition de la maladie d’Alzheimer et ces altérations peuvent déjà être détectées au stade de la déficience cognitive légère. Il y a une relation certaine entre les plaques amyloides et certains microbes. Plusieurs espèces bactériennes, notamment Bacillus subtilis, E. coli, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella enterica, Salmonella typhimurium et Staphylococcus aureus, sont capables de produire des fibres amyloïdes. Tout ce passe comme si au lieu d'être un organisme parfait, conforme aux livres d'écoles, le corps humain agé se chargeait au fil des années de parasites et de débris divers à la façon d'une vieille coque de bateau.

Des études précédentes ont ainsi montré une corrélation entre les genres Escherichia, Blautia, Bifidobacterium, Streptococcus, Lactobacillus et Dorea et l'apparition de la maladie d'Alzheimer. Par contre le genre bacteroides pourrait être l'un des facteurs de protection du microbiote. En effet dans les mêmes études, les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de troubles cognitifs légers présentent une diminution du nombre de Bacteroides, ce qui pourrait s’expliquer par sa capacité à protéger la barrière intestinale.

En septembre, un groupe de scientifiques chinois, dont certains employés par la société la Green Valley, a publié une étude dans la revue Cell Research qui soulignait le lien chez la souris entre un microbiome intestinal altéré et la neuroinflammation.

Ils ont rapporté que l'oligomannate supprime le déséquilibre bactérien dans le système digestif des souris et inverse les troubles de la cognition. Ils suggèrent une nouvelle stratégie pour les traitements d'Alzheimer en remodelant la microbiote intestinale. Cependant la prudence s'impose alors, car des milliers de thérapies expérimentales ont guéri un nombre considérable de maladies chez la souris sans jamais montrer de bénéfice chez l'homme, mais les résultats de l'essai clinique de phase III changent la donne.

Autorisation de mise sur le Marché

Ce nouveau traitement pour la maladie d’Alzheimer a été approuvé sous condition par les autorités de réglementation chinoises, ce qui en fait le premier médicament auto-développé par la Chine pour le traitement de la forme la plus courante de démence, qui touche environ 50 millions de personnes dans le monde.

enter image description here Il s'agit d'un médicament contre la maladie d’Alzheimer dérivé d’algues marines brunes. Le médicament, approuvé dans le cadre du système d’examen des priorités de la Chine, a été mis au point conjointement par l’Université Ocean de Chine, l’Institut des matériaux médicaux de Shanghai (SIMM) et Shanghai Green Valley Pharmaceuticals au cours de 22 années d’efforts intensifs de recherche.

La société Shanghai Green Valley Pharmaceuticals a déclaré que son médicament, l’oligomannate, avait amélioré la fonction cognitive des patients atteints de la maladie d’Alzheimer légère à modérée par rapport au placebo, dans un essai clinique de phase 3. Dans une déclaration samedi 2 Novembre, la National Medical Products Administration de Chine a déclaré que l'oligomannate, est sans danger pour le traitement de "la maladie d'Alzheimer légère à modérée et pourrait améliorer les fonctions cognitives des patients", ajoutant que des recherches plus poussées à long terme sont toujours nécessaires après l'approbation du médicament. GV-971 est un mélange d’oligosaccharides linéaires acides allant de dimères à décamères (poids moléculaire jusqu’à ~ 1 kDa).

Comment ça marche

Au lieu d’être conçu pour éliminer les accumulations de protéines dans le cerveau, comme c’est le cas de dizaines de traitements expérimentaux pour la maladie d’Alzheimer, l’oligomannate module la relation entre le cerveau et les communautés bactériennes de l’intestin, appelée microbiome.

Pour les chercheurs Chinois la dysbiose du microbiote intestinal implique l'infiltration de diverses cellules immunitaires périphériques, y compris les cellules T CD4 + et CD8 +, les cellules B, les cellules NK (Natural Killer), les neutrophiles, les cellules dendritiques (CD) et les monocytes, jusqu'au cerveau. Parmi elles, les cellules Th1 ont été particulièrement remarquées pour leur association étroite avec l’activation de la microglie M1 au cours de la progression de la maladie d’Alzheimer. Les auteurs proposent que la dysbiose intestinale favorise l'infiltration des cellules Th1 afin d'activer avec la microglie M1 et déclencher sa différenciation vers un état pro-inflammatoire.

Essais cliniques

Geng Meiyu, scientifique de l’équipe et professeur à SIMM, a déclaré lors d’une conférence de presse, dimanche 3 Novembre que l’oligomannate était efficace pour remettre en état le microbiote intestinal, le décrivant comme «une grande innovation». Lü Songtao, président de Green Valley Pharmaceuticals, a déclaré que le médicament être lancée en Chine d’ici la fin de l’année et qu’une troisième phase d’essais cliniques sera menée aux États-Unis. Green Valley a également annoncé qu'elle lancerait un essai mondial de phase 3 l'année prochaine dans plusieurs autres pays. Le prix de ce médicament est encore en cours de détermination.

Le prochain essai comprendrait plus de personnes que les quelque 800 personnes inscrites dans l'essai de phase 3 précédent. L'essai achevé n'a pas été conçu pour démontrer que le médicament avait apparemment fonctionné selon le mécanisme théorisé par les chercheurs, mais le prochain essai mondial tentera de le montrer.

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