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La plasticité du système nerveux central (SNC) en réponse à l'activité neuronale a été suggérée dès 1894 par Cajal. De nombreuses maladies neurodégénératives et neurologiques sont caractérisées par un dysfonctionnement du système neuro-immunitaire, par conséquent, la manipulation de ce système a un fort potentiel thérapeutique.

Par exemple, chez l'homme, un lien entre l'activité neuronale et l'ajout de nouvelles gaines de myéline dans le SNC adulte a été démontré par des études sur des sujets sains effectuant des tâches motrices et de mémoire.

Les astrocytes peuvent favoriser davantage les réponses pro-inflammatoires, recruter des cellules immunitaires à travers la barrière hémato-encéphalique et moduler le nombre de cellules microgliales activées.

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Les cytokines, qui sont des protéines de signalisation extracellulaires du système immunitaire, assurent la communication entre les neurones, les astrocytes et les cellules immunitaires.

Des travaux antérieurs ont montré que l'exposition de souris à des lumières clignotant à 40 Hz, conduit à une activité neuronale à une fréquence gamma (∼40 Hz) et au recrutement de microglies, qui sont les principales cellules immunitaires du cerveau.

Cependant, les mécanismes de signalisation biochimique entre l'activité neuronale à 40 Hz et le recrutement immunitaire restent inconnus. Ici, les scientifiques ont exposé des souris mâles de type sauvage à 5–60 min de 40 Hz, contrôlé le scintillement et évalué les réseaux de cytokines et de phosphoprotéines connues pour jouer un rôle dans la fonction immunitaire. L'exposition de souris à des bandes LED clignotant à 40 Hz est connue pour induire une activité neuronale gamma.

Ces scientifiques ont découvert que le scintillement à 40 Hz entraîne une augmentation de l'expression des cytokines qui favorisent les états microgliaux phagocytaires, tels que l'IL-6 et l'IL-4, et une expression accrue des chimiokines microgliales. Fait intéressant, les effets des cytokines diffèrent selon la fréquence de la stimulation, révélant une gamme d'effets neuro-immunitaires.

Les scientifiques ont découvert que le scintillement à 40 Hz régule NF-κB et MAPK.

  • La phospho-signalisation dans la voie NF-κB a été significativement régulée à la hausse après 15 min, mais pas 5 ou 60 min, de 40 Hz par rapport au scintillement aléatoire.

  • Alors que les profils de phosphorylation de MAPK étaient similaires à ceux de NF-κB, ils avaient une cinétique différente. La phospho-signalisation MAPK était significativement différente entre 40 Hz et les groupes aléatoires après 60 min de scintillement mais pas après 5 ou 15 min.

Ces résultats sont les premiers, à la connaissance des chercheurs, à montrer comment la stimulation visuelle induit rapidement une signalisation neuro-immune critique chez des animaux en bonne santé. Différentes formes de stimulation visuelle ont induit des profils de cytokines uniques. Ainsi, la stimulation par scintillement peut être utilisée pour manipuler rapidement et de manière non invasive la signalisation et l'expression de gènes régulants l'activité immunitaire neuronale. Il est important de noter que tous les chercheurs ont effectué leurs analyses sur des animaux de type sauvage.

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La théorie de l'origine infectieuse de la maladie d’Alzheimer

L’hypothèse que la maladie d’Alzheimerde a une origine infectieuse a une histoire longue et controversée. Les données à l’origine de cette hypothèse sont contradictoires et de nature principalement associative, sans que l'on puisse mettre en évidence un lien de causalité. Cependant, l’intérêt pour cette théorie a été renouvelé par plusieurs observations récemment publiées. Dans la section Viewpoint de la revue Nature Reviews Neurology, Ben Readhead, chercheur au Centre de recherche sur les maladies neurodégénératives ASU-Banner du Biodesign Institute, s'est joint à plusieurs collègues distingués pour discuter de l'idée que les bactéries, les virus ou d'autres agents pathogènes infectieux peuvent jouer un rôle dans la maladie d'Alzheimer.

Une hypothèse qui n'a jamais eu la faveur des chercheurs

Cette hypothèse a peut-être été rejetée trop vite. Par exemple les micro-organismes ne causent pas que des maladies aiguës, en effet certains micro-organismes peuvent se cacher des dizaines d'années dans le corps sous une forme latente, causant des dommages par intermittence ou après de longues périodes de silence.

De plus, être infecté ne signifie pas nécessairement être manifester des symptômes. Par exemple, sur les millions de personnes infectées par la bactérie Mycobacterium tuberculosis, seulement un dixième d'entre eux vont développer une tuberculose. De même, la plupart des personnes infectées par le HSV1 ne développent pas de boutons de fièvre aussi il se peut que des porteurs asymptomatiques de ce virus ont souvent été inclus par erreur dans les groupes témoins. On notera aussi que de nombreux virus de la famille Herpès (HSV1, HSV2, VZV) vivent préférentiellement dans les neurones.

Un rôle pour un agent infectieux - en particulier le virus de l’herpès simplex 1 (HSV1) - dans la maladie d’Alzheimer (maladie d’Alzheimer) a été proposé il y a environ 30 ans sur la base de la découverte d’ADN de HSV1 dans le tissu cérébral d’une forte proportion de personnes âgées, suivi par la preuve que le virus confère un risque élevé de maladie aux porteurs de l’allèle ε4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE * ε4).

Peu après la détection de l’ADN du HSV1, deux espèces différentes de bactéries, Borrelia burgdorferi et Chlamydia pneumoniae, ont été impliquées dans la maladie d’Alzheimer, et une troisième espèce, Porphyromonas gingivalis, a récemment été ajoutée à la liste.

Des doutes subsistent pourtant

Cependant l’on sait qu’une infection aiguë en fin de vie, comme une pneumonie, peut entraîner une augmentation conséquente de la quantité de micro-organismes dans le cerveau. Celle-ci sera alors détectée post-mortem mais cela ne signifie pas pour autant que ces micro-organismes seront la cause de la maladie d’Alzheimer. De plus, la question de la causalité inverse n’est jamais vraiment abordée : Par exemple, la maladie d’Alzheimer clinique peut entraîner une mauvaise hygiène dentaire et, par conséquent, une altération du microbiome buccal.

Il y a donc de nombreux défis à relever pour prouver la théorie de l’origine microbienne de la maladie d’Alzheimer. Un défi potentiel est que chaque médicament possède un spectre d’activité antimicrobien relativement étroit. Or comme un grand nombre de micro-organismes ont été associés à la maladie d’Alzheimer par un éventail de chercheurs, il serait difficile d’interpréter dans un essai clinique ce que signifierait un résultat négatif qui utiliserait forcément un antimicrobien spécifique.

Un autre problème est la durée de la maladie. Nous savons que la pathologie sous-jacente à la maladie d’Alzheimer commence 20 ans ou plus avant l’apparition des symptômes. Alors, comment prouver qu’un processus infectieux survenant des décennies avant l’apparition des symptômes est à l'origine de la maladie?

On peut aussi se demander pourquoi les bactéries ou les virus échapperaient-ils aux mécanismes intrinsèques de défense immunitaire innée, qui sont chargés de protèger le cerveau contre une telle invasion.

Enfin et comme l’on suspecte une large gamme d’organisme des microbes, aux organismes fongiques en passant par les virus de contribuer significativement à la maladie d’Alzheimer, pourquoi alors ne pas considérer que la caractéristique centrale pertinente serait plutôt un dysfonctionnement général du système immunitaire inné ?

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Technologies pour étudier l'activité neuronale

L’enregistrement de l’activité d’un nombre suffisant de neurones à des échelles de temps et des distributions spatiales significatives est l’un des principaux défis pour une meilleure compréhension du fonctionnement des ensembles neuronaux.

Les méthodes optiques sont de plus en plus utilisées, car elles permettent de surveiller l’activité sur une grande surface à partir de la même couche de tissu cérébral. En outre, elles sont intrinsèquement limitées à l’enregistrement à partir de structures superficielles du cerveau ou nécessitent l’utilisation de sondes ou une intervention chirurgicale pour fournir un accès à des régions cérébrales profondes.

Un certain nombre d’innovations ont été apportées à l’enregistrement électrique à l’aide de matériaux flexibles à la surface du cerveau, et les microélectrodes sont depuis longtemps la norme, mais leur nombre de canaux est limité en raison de la connexion, du déplacement volumétrique et des dommages tissulaires.

Dans le même temps, l’électronique continue d’évoluer à un rythme rapide, mais peu de ces améliorations technologiques font leur chemin vers les neurosciences in vivo.

Une nouvelle stratégie pour interfacer des puces avec des matrices de micro-fils tridimensionnels

Dans cet article, les auteurs rapportent une nouvelle stratégie pour tirer parti de l’évolutivité et de la puissance de composants électronique combinés à une interface neuronale 3D.

Cette interface neuronale consiste en un faisceau de micro-fils isolés accouplés perpendiculairement à des réseaux d’imagerie tels que ceux que l’on peut trouver dans les puces de caméra.

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En les organisant en faisceaux, les auteurs contrôlent la structure tridimensionnelle de l’extrémité distale, avec un plan de contact parallèle robuste sur le côté proximal qui est accouplé à un réseau de pixels.

La densité des micro-fils pour l’extrémité proximale et l’extrémité distale peut être modulée indépendamment, permettant à l’espacement fil à fil d’être personnalisé selon les besoins.

Conception et Fabrication

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  • (A) Procédure de fabrication des faisceaux de micro-fils.
    • (i) Les micro-fils individuels sont isolés électriquement avec un revêtement céramique ou polymère robuste.
    • (ii) Une couche sacrificielle est appliquée sur les fils pour assurer l’espacement.
    • (iii) Les pointes des micro-fils peuvent être façonnées avec une pointe angulaire.
    • (iv) Les fils sont ensuite regroupés par enroulement du fil ou par agrégation mécanique. Les fils s’entassent naturellement dans un réseau en nid d’abeille.
    • (v) Le faisceau est infiltré d’époxy biomédical pour maintenir les fils ensemble, puis l’extrémité supérieure (proximale) est polie pour s’accoupler à la puce CMOS.
    • (vi) L’extrémité proximale est gravée de 10 à 20 μm pour s’accoupler à la puce CMOS et l’extrémité distale des fils est libérée par gravure.
  • (B) Une vue au microscope électronique de rétrodiffusion d’un micro-fil individuel.
  • (C) Les fils se regroupent dans une structure en nid d’abeille et de l’époxy est infiltré entre les deux pour combler les lacunes.
  • (D) Extrémité proximale d’un faisceau de 177 fils après gravure afin d’exposer le fil conducteur.
  • (E) Déplacement volumétrique prévu des faisceaux de micro-fils en fonction de la distance fil à fil, déterminé par la taille du fil et l’épaisseur du revêtement sacrificiel.
  • (F) L’extrémité distale d’un faisceau de 600 fils de 7,5 μm W recouverts de 1 μm de verre après gravure (G et H). L’extrémité distale peut être façonnée avec précision pour accéder simultanément à différentes profondeurs dans le tissu.

Compatibilité et tests sur une rétine et sur le cortex moteur

Tests avec différentes matrices d'imagerie

Le processus décrit est très flexible et agnostique quant à l’identité de la puce; les auteurs ont réussi à créer des interfaces avec la puce de matrice d’imagerie d’une caméra Xenics Cheetah, avec une puce d’affichage à diode électroluminescente organique d’Olightek et avec un dispositif de matrice multi-électrodes.

Tests sur une rétine

Pour tester la capacité de l’appareil terminé à enregistrer l’activité neuronale sur une surface plane, les auteurs ont utilisé une préparation ex vivo de rétine de rat. Une membrane de dialyse a maintenu un petit morceau de rétine isolée contre le faisceau dans une chambre de perfusion, puis un faisceau de 138 fils a été abaissé en contact avec la rétine. Les pointes enregistrées présentaient des signatures unitaires typiques, c'est-à-dire un potentiel d'action détecté localisé sur un fil avec des pics plus petits sur les fils adjacents. Ces enregistrements rétiniens démontrent la capacité du système à enregistrer des unités individuelles à des taux d’acquisition de données élevés et à un rapport signal/bruit élevé.

Test sur un le cortex moteur

Ensuite, les chercheurs ont testé s’il était possible d'enregistrer l'activité neuronale dans les zones corticales et sous-corticales profondes à travers une grande région spatiale chez les rongeurs in vivo. Les enregistrements ont été effectués dans les 2 heures suivant l’implantation du faisceau dans des couches profondes de cortex moteur et somatosensoriel et du striatum dorsal. Les souris étaient autorisées à courir sur un tapis roulant sphérique, dans un état de contrainte de tête lors de l’enregistrement. Une activité neuronale a été facilement observée dans la plupart des fils des faisceaux à travers une couche horizontale. L’activité a été facilement observée dans la plupart des fils des faisceaux à travers une couche horizontale. Environ 100 à plus de 200 neurones putatifs ont été identifiés de manière fiable sur une grande zone horizontalement étendue dans chaque enregistrement au cours d’une session d’enregistrement typique de 5 minutes.

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Conclusion

L’imagerie conventionnelle à deux photons est généralement limitée temporellement et spatialement, alors les faisceaux de micro-fils couplés à des matrices CMOS peuvent enregistrer simultanément l’activité de dopage de centaines de neurones. En outre, la flexibilité sur la longueur de l’extrémité distale du faisceau avec précision permet des enregistrements denses à partir de zones normalement inaccessibles, telles que le striatum.

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Un scientifique de l'Universitätsklinikum Erlangen, Heiko Bruns, poursuit une hypothèse innovante sur les métastases cancéreuses. Il a rédigé sa thèse de doctorat sur la survie des bactéries de la tuberculose dans les macrophages, et sa thèse postdoctorale porte sur l'importance des macrophages dans le contexte de la métastase cancéreuse.

Les macrophages sont un type de globules blancs du système immunitaire, qui engloutit et digère les débris cellulaires, les substances étrangères, les microbes, les cellules cancéreuses. Les macrophages pénètrent dans les tissus endommagés par l'endothélium d'un vaisseau sanguin, un processus connu sous le nom d'extravasation de leucocytes. Ce processus ressemble beaucoup à celui qu’on pense être celui de la métastase.

enter image description here Classical conception of the metastasis process Source: doi: 10.1038 / nri3789

Il est bien connu que les macrophages peuvent contribuer à la croissance et à la progression des cancers. Les macrophages peuvent également influencer positivement et négativement les résultats des traitements anti-cancéreux. Cependant certains agents pathogènes réussissent à vivre même à l'intérieur des macrophages. Cela permet alors à l'agent pathogène d’échapper au système immunitaire. C'est le cas de Mycobacterium tuberculosis ou du VIH.

Les métastases sont responsables de la plupart des décès causés par le cancer. Le Dr Bruns pense qu'à l'heure actuelle, on ne sait pas vraiment comment les métastases se forment. Jusqu'à présent, on a supposé qu'elles se propageaient dans tout le corps via les vaisseaux lymphatiques et la circulation sanguine.

Paradoxalement, les patients cancéreux avec un nombre élevé de macrophages ont une espérance de vie diminuée. Un modèle de souris a démontré que la croissance tumorale s'arrête pratiquement lorsque les macrophages ont été retirés.

Heiko Bruns suppose que les cellules tumorales individuelles sont consommées par les phagocytes, mais ne sont pas nécessairement éliminées par ceux-ci. Au lieu de cela, il soupçonne que les cellules tumorales utilisent les macrophages comme «chevaux de Troie». Elles pourraient ainsi échapper à la détection et voyager à travers le corps pour coloniser d'autres organes.

L’idée du docteur Heiko Bruns a été acceptée au programme de financement «Expérience! A la recherche d'idées de recherche audacieuses 'sur la base de cette question inhabituelle. Il a reçu un financement de 120 000 euros de la Fondation Volkswagen jusqu'à fin 2021. Le projet devrait démarrer au printemps.

Le syndrome de soins post-intensifs (PICS) décrit un ensemble de troubles qui sont courants chez les patients ayant subis une maladie grave et/ou des soins intensifs. Étant donné que la majorité de la littérature en médecine des soins intensifs se concentre sur les résultats à court terme (par exemple, la survie), la compréhension de l’évolution du malade sur le long terme, est relativement limitée, puisque celui-ci est alors considéré comme étant guéri.

Les troubles cognitifs comprennent des déficits de mémoire, d'attention, de vitesse de traitement mental et de résolution de problèmes. Ces déficiences touchent jusqu'à 80% des personnes ayant éprouvé une maladie grave. Les symptômes de la plupart des patients s'améliorent voire disparaissent complètement au cours de la première année qui suit le traitement en unité de soins intensifs.

La physiopathologie sous-jacente de la déficience cognitive chez les survivants des soins intensifs n'est pas bien comprise, mais une inflammation prolongée peut jouer un rôle important

Il a été montré sur des animaux de laboratoire, que High Mobility Group Box 1 (HMGB1), une protéine libérée dans les lésions tissulaires et au cours d'une inflammation sévère, subsiste à une concentration élevée longtemps après le traumatisme et peut provoquer une inflammation hippocampique et des troubles cognitifs. enter image description here Source: Life Science Databases(LSDB) via Wikipedia.

Les humains et les autres mammifères ont deux hippocampes, un de chaque côté du cerveau. L'hippocampe fait partie du système limbique. Dans la maladie d'Alzheimer, l'hippocampe est l'une des premières régions du cerveau à subir des dommages; la perte de mémoire à court terme et la désorientation font partie des premiers symptômes. Les personnes atteintes de lésions hippocampiques bilatérales étendues peuvent souffrir d'amnésie antérograde: c'est à dire l'incapacité de former et de conserver de nouveaux souvenirs.

La forme de plasticité neurale connue sous le nom de potentialisation à long terme (LTP) a été initialement découverte dans l'hippocampe et a souvent été étudiée dans cette structure. La LTP est considérée comme l'un des principaux mécanismes neuronaux par lesquels les souvenirs sont stockés dans le cerveau.

Un traitement anti-HMGB1 administré plusieurs jours après une maladie grave peut atténuer le déclin cognitif chez la souris

Des chercheurs du Karolinska Institutet en Suède ont mené une étude de suivi prospective sur 6 mois des taux plasmatiques de HMGB1 et de la fonction cognitive chez les survivants des soins intensifs (essai clinique NCT02914756). 917 patients admis aux soins intensifs ont été dépistés, parmi ceux-ci 100 patients ont été inclus dans l’essai clinique, et ils ont été soumis à des tests de la fonction cognitive et à la mesure des taux plasmatiques de HMGB1 à 3 et 6 mois après la sortie

Les observations ont été effectuées chez ces patients montrent une élévation significative du plasma HMGB1 à 3 et 6 mois après la sortie, et est associée à un dysfonctionnement cognitif.

La source cellulaire de ce HMGB1 systémique est inconnue, mais il est à noter que le HMGB1 est habituellement sécrété par les cellules immunitaires (comme les macrophages, les monocytes et les cellules dendritiques) en tant que médiateur des cytokines de l'inflammation.

Compte tenu de ces propriétés pro-inflammatoires bien établies du HMGB1 extracellulaire, cela suggère une inflammation continue sans résolution de l’inflammation. À la lumière des résultats expérimentaux sur l'atténuation du dysfonctionnement cognitif chez des animaux de laboratoire par la thérapie anti-HMGB1, il est tentant de se demander si le blocage de l'activité pro-inflammatoire du HMGB1 chez les survivants en USI pourrait améliorer les résultats cognitifs.

Un approvisionnement adéquat en sang est essentiel au fonctionnement normal du cerveau. D'un autre côté, les déficits du flux sanguin cérébral et le dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique sont des signes précoces de troubles neurodégénératifs chez l'homme et les modèles animaux.

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Un approvisionnement suffisant en sang des 86 milliards de neurones du cerveau humain, est obtenu grâce à un vaste réseau vasculaire bien régulé d'artères, d'artérioles, de capillaires, de veinules et de veines atteignant environ 600 km de longueur. L'activité neuronale déclenche une augmentation de l'approvisionnement régional en sang oxygéné en quelques millisecondes. C'est ce que l'on appelle la réponse hémodynamique ou le couplage reurovasculaire.

Deux nouvelles études décrivent les éléments de la physiologie neurovasculaire qui rendent cet exploit possible. L'un, publié dans Nature le 19 février 2020 et dirigé par Chenghua Gu à la Harvard Medical School, rapporte que les cellules endothéliales qui tapissent les artérioles arborent une myriade d'entrées, appelées cavéoles, qui contrôlent en quelque sorte la dilatation rapide des artérioles en réponse à la stimulation neuronale. L'autre, publié le 20 janvier dans Nature Communications et dirigé par Martin Lauritzen de l'Université de Copenhague, décrit des sphincters spécialisés qui contrôlent le flux sanguin des artérioles du cerveau vers ses vastes lits capillaires.

En plus de la maladie d'Alzheimer, le système vasculaire cérébral a été impliqué dans la pathogenèse de la démence frontotemporale, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la sclérose en plaques et d'autres conditions neurodégénératives telles que le trouble neurocognitif induit par le VIH.

Les patients SLA développent également des déficits de perfusion dans le cortex fronto-pariétal.

Le modèle conventionnel postule que la réponse hémodynamique est médié par des facteurs vasodilatateurs dérivés des neurones qui détendent directement les cellules musculaires lisses artérielles. Pourtant, d'après des travaux récents, il semble que les cellules endothéliales cérébrales puissent également détecter l'activité neuronale. Peut-être alors que les signaux vasodilatateurs agissent d'abord sur les cellules endothéliales cérébrales avant d'être relayés aux cellules musculaires lisses artérielles.

Chow et al. explorent ce potentiel couplage neurovasculaire médiée par les cellules endothéliales cérébrales en adoptant une approche très élégante. Ils se sont concentré sur le cortex somatosensible de souris de laboratoire, où la stimulation des moustaches déclenche de manière fiable l'activité neurale, la dilatation des vaisseaux et le flux sanguin. Ils montrent que la détection classique d’oxyde nitrique dans les cellules musculaires lisses est insuffisante pour un couplage neurovasculaire complet.

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Au lieu de cela, les cavéoles enrichies en cellules endothéliales cérébrales artériolaires sont également nécessaires pour un couplage efficace. À l'aide de divers modèles de souris spécifiques au type cellulaire et de gène global de knockout et de surexpression, ils confirment que les cavéoles dans les cellules endothéliales cérébrales – et non les cellules musculaires lisses artérielles - sont nécessaires pour le couplage neurovasculaire.

Ces découvertes inspirent des questions passionnantes pour comprendre la biologie du système vasculaire cérébral en matière de santé, de vieillissement et de maladie.

Quel est le mécanisme par lequel les cavéoles médient le couplage neurovasculaire? Quelles sont les molécules vasodilatatrices spécifiques? Existe-t-il des mécanismes pour engager préférentiellement les cavéoles cellules endothéliales cérébrales par rapport à la voie oxyde nitrique? Comment les changements documentés de l'expression des gènes cellules endothéliales cérébrales avec le vieillissement sont-ils liés au couplage neurovasculaire? Enfin, comment ce modèle évolue-t-il avec la maladie? Par exemple, l'accumulation vasculaire de β-amyloïde dans l'angiopathie amyloïde cérébrale a été corrélée à une perte de cellules musculaires lisses artérielles.

En bref, la présente étude donne un nouvel élan à l'étude de la complexité fascinante du système vasculaire cérébral et, espérons-le, ouvrira la voie à une meilleure compréhension de la façon dont cette structure dégénère avec l'âge et la maladie.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (FTD) sont des maladies neurodégénératives fatales caractérisées par la présence d'agrégats neuropathologiques de TDP-43 phosphorylé. La protéine TDP-43 est également un composant des granules de stress. Les granules de stress sont des vésicules cytoplasmiques se formant quand une cellule éprouve des conditions de stress intenses. Dans ces conditions la cellule réduit considérablement sa production de protéines.

Aussi presque toutes les études visant à reproduire les inclusions de TDP-43, ont été menées dans des conditions de stress intense et de courte durée, qui diffèrent sensiblement des conditions de stress chroniques survenant en neurodégénérescence.

De plus, la plupart des études ont été réalisées en utilisant des lignées cellulaires immortalisées, qui sont très différentes des cellules naturelles.

Dans l’article qui fait l’objet de ce post et qui a été posté sur le serveur de pre-print BioRxiv, les auteurs montrent qu'un état de stress oxydatif léger mais prolongé, conduit à la formation de granules de stress dans les fibroblastes primaires et les neurones dérivés d'iPSC à la fois chez les témoins et les patients SLA.

Dans leur expérience, des fibroblastes primaires et des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites issus de patients SLA porteurs de mutations dans les gènes TARDBP (n = 3) et C9ORF72 (n = 3) et de témoins sains (n ​​= 3) ont été exposés à un stress oxydatif par l'arsénite de sodium.

La formation de granules de stress et la réponse cellulaire au stress ont été évaluées et quantifiées par des analyses d'immunofluorescence et de microscopie électronique. Les chercheurs ont constaté que, non seulement une insulte oxydative aiguë, mais aussi insulte oxydative chronique, est capable d'induire la formation de granules de stress dans les fibroblastes primaires et les neurones dérivés d'iPSC.

Les scientifiques supposent que, lorsque le stress est chronique comme dans la neurodégénérescence, les cellules porteuses d’une mutation de TARDBP, montrent moins de capacité à induire un mécanisme de protection à long terme, contrairement aux cellules mutantes C9ORF72.

Surtout, les auteurs de l'article ont observé le recrutement de TDP-43 dans des granules de stress et la formation d’agrégats phosphorylée TDP-43, très similaires aux inclusions anormales observées dans les cerveaux autoptiques ALS / FTD, ceci uniquement en cas de stress chronique. De plus, dans les fibroblastes, la réponse cellulaire au stress était différente en contrôle par rapport aux cellules ALS mutantes, probablement en raison de leur vulnérabilité différente.

Une analyse quantitative a également révélé des différences en termes de nombre de cellules formant des granules de stress et de taille des granules de stress, suggérant une composition différente des vésicules dans le stress aigu et chronique.

En cas de stress prolongé, les granules de stress et la formation d'agrégats phosphorylés de TDP-43 étaient concomitants avec une augmentation de p62 et une dérégulation de l’autophagie dans les fibroblastes SLA et les neurones dérivés de l'iPSC. Cette altération de l'autophagie suggère que le stress prolongé, altère le mécanisme cellulaire de dégradation des protéines et réduit la capacité des granules de stress à se désassembler correctement.

Les auteurs de l'article supposent qu'en neurodégénérescence, il existe un seuil de stress critique au-dessus duquel le désassemblage des granules de stress devient impossible et provoque un engloutissement du contrôle de la qualité des protéines système, y compris les chaperons, et les systèmes autophagique et ubiquitine / protéasome.

Les cellules dérivées de patients SLA, exposées à un stress oxydatif persistant, représentent un essai biologique approprié pour étudier non seulement la pathologie du TDP-43, mais aussi pour tester des médicaments potentiels capables de prévenir ou de désagréger les inclusions phosphorylées de TDP-43.

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Le terme générique de maladies des motoneurones (MND) comprend généralement la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la sclérose latérale primaire (PLS), l’atrophie musculaire progressive (PMA) et de nombreuses autres maladies.

Le diagnostic classique d’une maladie des motoneurones nécessite la reconnaissance d’un dysfonctionnement de motoneurones supérieur (UMN) et de motoneurones inférieur (LMN). Les motoneurones supérieurs sont issus du cortex et innervent des segments de la moelle épinière ou de la médulla oblongata. Les motoneurones inférieurs sont issus de ces segments et innervent les muscles.

L’implication de LMN est détectée aisément par électromyographie (EMG), mais les signes UMN classiques sont souvent difficiles à identifier. Les caractéristiques LMN comme la faiblesse, prédominent souvent, et l’appréciation des caractéristiques UMN telles que la spasticité et les réflexes accrus peut être subtile et parfois assez subjective.

Le manque de biomarqueurs validés freine le diagnostic des nouveaux patients, mais aussi les essais cliniques qui reposent principalement sur des échelles subjectives d’évaluation fonctionnelle et la durée de survie.

La recherche sur les biomarqueurs des maladies des motoneurones se concentre sur les profils de biofluides spécifiques à la maladie et issues de la biologie moléculaire, plutôt que sur les «biomarqueurs secs» tels que la neuroimagerie. Cependant, la neuroimagerie a beaucoup à offrir, non seulement pour diagnostiquer les maladies des motoneurones, mais aussi pour informer la recherche sur les maladies des motoneurones.

Le profil volumétrique sous-cortical de PLS et ALS en référence à des contrôles sains.
Le profil volumétrique sous-cortical de PLS et ALS en référence à des contrôles sains.

La neuroimagerie, elle, offre une perspective sur l’évolution du cerveau qui est factuelle. En effet et c’est relativement nouveau et non-intuitif, on s’est rendu compte que loin d’un problème circonscrit à la zone correspondant au cortex moteur primaire, c’est l’ensemble du cerveau qui est atteint dans ces maladies.

La description rudimentaire et linéaire où le cortex envoie des ordres moteurs aux muscles, via les neurones moteurs supérieurs, puis inférieurs ne reflète pas la complexité du système nerveux chez les primates. La dégénérescence frontale du cerveau est largement répandue, avec des dégénérescences efférentes et commissurales secondaires complexes impliquant de manière diffuse le réseau moteur cérébral et ses connexions associées.

Cela rapproche les maladies des motoneurones d’autres maladies neurodégénérescentes comme la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson.

Les lésions des voies blanches (axones de neurones) dans la SLA sont invariablement bilatérales et s’étendent bien au-delà des voies pyramidales et du corps calleux, même chez les patients étudiés peu de temps après l’apparition de symptômes focalisés. Des études structurales focalisées au-delà de la matière grise corticale dans la SLA ont montré des changements associés dans les noyaux gris centraux en particulier dans les thalami, des points d’intégration avec une implication corticale frontotemporale généralisée au cours de la maladie. L’IRM a confirmé la découverte neuropathologique selon laquelle, dans le PMA, il existe généralement également une dégénérescence infraclinique de la voie pyramidale.

Pour quiconque étudie la recherche contre les maladies neurodégénératives, il est frappant de constater le grand nombre d’études qui affirment chacune avoir identifié un élément clé différent des autres, et qui serait un facteur causatif de la maladie. De plus nombre d’études sont contradictoires.

En épidémiologie, la randomisation mendélienne est une méthode d’utilisation de la variation mesurée des gènes, connue pour exprimer l’effet causal d’une exposition à une maladie dans des études observationnelles, sans avoir besoin d’effectuer un essai clinique randomisé traditionnel. Mieux encore elle permet d’échapper à des biais traditionnels des études épidémiologiques, comme la causalité inverse et la confusion. Cette méthode a été proposée pour la première fois en 1986 par Gray et Wheatley.

Étant donné que les génotypes sont attribués au hasard lorsqu’ils sont transmis des parents à la progéniture pendant la méiose, la distribution du génotype de la population ne devrait pas être liée aux facteurs de confusion qui affectent généralement les études épidémiologiques d’observation. À cet égard, la randomisation mendélienne peut être considérée comme un essai contrôlé randomisé.

Parce que le polymorphisme est l’instrument, la randomisation mendélienne dépend des études d’association génétique antérieures ayant fourni de bons gènes candidats pour la réponse à l’exposition au risque.

Chacune de ces variantes génétiques sélectionnées doit satisfaire à trois conditions, pertinence, indépendance, restriction d’exclusion.

Parmi les divers facteurs génétiques et environnementaux qui ont été identifiés comme étant associés à la SLA, l’association entre les métabolites des lipides sanguins et la SLA a récemment attiré une attention considérable. Les associations entre les lipides et la SLA sont fortes et comparables en force à de nombreux facteurs de risque de SLA précédemment identifiés.

Les patients SLA souffrent d’une augmentation de la dépense énergétique au repos et d’une perte de poids. Des études observationnelles antérieures ont montré que les patients SLA souffrent fréquemment de dyslipidémie. La dyslipidémie est caractérisée par des niveaux anormaux de lipoprotéines de haute densité (HDL), de lipoprotéines de basse densité (LDL), de cholestérol total (TC) et de triglycérides (TG).

L’association positive entre la dyslipidémie et la SLA suggère que des taux élevés de lipides non HDL peuvent jouer un rôle protecteur dans la progression de la SLA. Conformément aux études observationnelles sur l’homme, des recherches avec des modèles de souris SLA ont également montré que la survie globale des souris SLA est réduite sous la restriction calorique. Cependant, la relation entre la dyslipidémie et la SLA est également controversée, des résultats contradictoires ont été rapportés pour les taux de lipides sériques basaux, la cause de la dyslipidémie et la relation entre les taux de lipides sériques et la progression de la maladie SLA.

Par exemple, de nombreuses études observationnelles de suivi de la SLA n’ont observé aucune association entre la dyslipidémie et la SLA. De plus, certaines études ont montré que les patients atteints de SLA souffrent souvent d’hypolipidémie - qui est principalement caractérisée par de faibles niveaux de LDL - chez les hommes et les femmes SLA. L’association entre l’hypolipidémie et la SLA est en outre confirmée dans un modèle de SLA de souris. Les résultats contradictoires sur la relation entre les niveaux de lipides et la SLA peuvent être dus en partie à la taille relativement petite des échantillons utilisés dans les études précédentes et en partie à des facteurs de confusion non contrôlés qui sont inévitables dans les études d’observation.

Il est difficile de déterminer l’impact causal des lipides sur la SLA au moyen d’études d’essais contrôlés randomisés traditionnels, car ces études nécessitent nécessairement un suivi à long terme, sont coûteuses et souvent contraires à l’éthique. Par conséquent, il est souhaitable de déterminer la relation causale entre les lipides et la SLA par des études observationnelles. La randomisation mendélienne est un puissant outil statistique pour examiner la relation causale et estimer les effets causaux dans les études d’observation.

Des scientifiques ont étudié les effets causaux de quatre traits lipidiques sanguins sur le risque de SLA:

  • la lipoprotéine haute densité,
  • la lipoprotéine basse densité (LDL),
  • le cholestérol total,
  • et les triglycérides.

Les auteurs ont d’abord sélectionné les SNP (variantes génétiques) qui peuvent servir de variables instrumentales valides pour chacun des quatre traits lipidiques (HDL, LDL, TC et TG).

En tirant parti des variables de l’instrument à partir de plusieurs études d’association à grande échelle sur le génome dans les populations européennes et asiatiques, les auteurs ont effectué l’une des analyses de randomisation mendélienne les plus importantes et les plus complètes réalisées à ce jour sur la relation causale entre les lipides et la SLA. Parmi les quatre lipides, ils ont constaté que seul le LDL est causalement associé à la SLA et qu’un niveau plus élevé de LDL augmente le risque de SLA dans les populations européennes et est-asiatiques.

La grande taille de l’échantillon utilisée dans cette étude permet aux auteurs d’établir pleinement un effet causal positif du facteur modifiable LDL sur la SLA dans les populations européennes et d’Asie de l’Est. La relation causale inférée entre le LDL et la SLA est robuste en ce qui concerne le choix des méthodes statistiques et est soigneusement validée par diverses analyses de sensibilité.

L’effet causal positif du LDL sur la SLA suggère que le développement futur de stratégies pour réduire les niveaux de LDL réduirait probablement la charge de morbidité de la SLA. Le LDL est un facteur de risque modifiable dont les niveaux peuvent être réduits grâce à diverses stratégies d’intervention. Par exemple, des changements alimentaires tels qu’une augmentation de la consommation de fibres, une augmentation de la consommation de phytostérol et une augmentation de la consommation de noix peuvent tous conduire à une réduction des niveaux de LDL.

Des restrictions de l’apport alimentaire en cholestérol, des restrictions dans les régimes riches en glucides et des restrictions dans la consommation d’acides gras trans peuvent également réduire les niveaux de LDL. Outre le mode de vie et les changements alimentaires, la réduction du LDL peut être obtenue par une thérapie médicamenteuse.

Il ne s'agit pas d'une avancée concernant le mécanisme d'apparition de la maladie, mais cela introduit un outil de gestion de celle-ci.

L’élaboration future de stratégies de réduction des LDL et l’élaboration de politiques publiques pour promouvoir de telles stratégies entraîneraient probablement une réduction de la charge de morbidité de la SLA dans la société.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Des scientifiques du Royaume-Uni et de Taiwan ont développé une plate-forme de modélisation au niveau cellulaire, qui récapitule les aspects clés de la SLA sporadique et démontre à la fois un rôle neuroprotecteur initial pour les astrocytes et l'effet toxique spécifique au type cellulaire des oligomères TDP-43.

Une caractéristique pathologique clé de la SLA est la protéine TDP-43 cytoplasmiquement mal localisée et agrégée dans au moins 95% des cas. La recherche sur la SLA s’est pendant plus de 20 ans, principalement concentrées sur les aspects génétiques de la SLA, qui ne représentent pourtant qu’approximativement 10% des cas. Ce qui a les 90% restants des cas de SLA sporadique relativement peu étudiés. De plus et en dépit des investissements considérables en matière de recherche génétique, le gène le plus courant en matière de SLA (C9orf72), n’a été découvert qu’en 2011.

Le rôle des cellules non neuronales (cellules gliales) a aussi très longtemps été négligé. D’abord parce que l’on pensait que leur rôle était limité au métabolisme et à la maintenance des synapses, ensuite parce qu’il est beaucoup plus facile de comprendre à quoi peu servir un neurone qui relie souvent deux points éloignés du système nerveux, que des cellules qui ne semblent qu’avoir un rôle local. Aujourd’hui on sait que ces cellules sont aussi importantes que les neurones pour ce qui est des processus mentaux, et que la microglie assure le rôle de système immunitaire dans le système nerveux. Parmi ces cellules on trouve les astrocytes et leur relation avec la pathologie TDP-43 n'est pas encore bien compris actuellement.

Les auteurs de l’étude qui fait l’objet de ce billet, ont donc utilisé des motoneurones et des astrocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l'homme (iPSC) pour modéliser les caractéristiques spécifiques des motoneurones lors de la SLA sporadique.

Les auteurs ont exposé ses motoneurones dérivés d'iPSC humains à des extraits de tissus de malades de la SLA sporadique et ils ont alors observé que la protéine TDP-43 s’agrégeait dans le cytoplasme de ces motoneurones. Contrairement à ce qui avait été réalisé lors d’études précédentes, l’agrégation a été obtenue avec des concentrations très faibles de TDP-43. On peut donc parler d’ensemencement, une caractéristique des maladies à prions.

Ensuite, les auteurs ont montré que les motoneurones dérivés d'iPSC humains sont plus vulnérables à l'agrégation et à la toxicité du TDP-43 que leurs homologues astrocytes. Ces agrégats de TDP-43 peuvent se propager des motoneurones aux astrocytes. Les auteurs ont cependant découvert que les astrocytes sont capable de réduire le TDP-43 cytoplasmique mal localisés et la toxicité cellulaire.

En résumé ces scientifiques ont détecté des oligomères TDP-43 dans ces extraits de moelle épinière spALS, et ont démontré que des oligomères TDP-43 recombinants hautement purifiés peuvent reproduire cette toxicité spécifique de type cellulaire, fournissant un soutien supplémentaire à une hypothèse de toxicité médiée par des oligomères protéiques dans la SLA, c’est-à-dire un comportement de type prion.

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