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Biogen a annoncé les premiers résultats de son étude pivot de phase 3 VALOR sur le tofersen (BIIB067), un oligonucléotide antisens expérimental (ASO) en cours d'évaluation pour les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et porteuse d'une mutation sur le gène SOD1.

Les résultats sont déprimants.

L'étude VALOR a montré qu'il n'y avait aucun ralentissement de la progression de la maladie, tel que la mesure le score global de l'échelle ALSFRS-R.

Cependant des améliorations sont apparues sur des points particuliers ou des aspects techniques.

En particulier la thérapie a bien atteint son but technique, même si cela ne se traduit pas en terme cliniques. La production de protéine SOD1 a bien été réduite, des différences ont été observées entre les groupes Tofersen et placebo de 38 % et 26 % dans les populations à progression plus rapide et plus lente respectivement.

En ce qui concerne la valeur initiale de la chaîne légère des neurofilaments plasmatiques (NfL), un marqueur potentiel de dégénérescence neuronale, des différences ont été observées entre les groupes tofersen et placebo de 67 % et de 48 % dans les populations à progression plus rapide et plus lente respectivement.

Dans la population qui progresse le plus rapidement, la fonction respiratoire a évoluée un peu moins vite que prévu (SVC) ; différence de 7,9 %). C'est aussi le cas pour la force musculaire.

Des événements neurologiques graves ont cependant été rapportés chez un patient sur vingt recevant du Tofersen, dont 2 cas de myélite (2,0 %). Un décès a été signalé dans le groupe traité au Tofersen dans l'étude VALOR, qui a été déterminé comme n'étant pas lié au Tofersen.

Tofersen se lie à l'ARNm de SOD1, permettant sa dégradation par la RNase-H1 pour réduire la synthèse de la production de protéines SOD1 mutantes.

L'idée qu'il faille réduire la production d'un gène muté est très courante chez les biologistes, elle est cependant contre-intuitive sur le plan médical. En effet nos gènes n'auraient pas été sélectionnés s'ils étaient inutiles, et qu'on pouvait les mettre "KO" sans conséquences graves. SOD1 est un gène qui est indispensable à la survie. Il est présent dans la plupart des organismes.

Par ailleurs, un ASO n'est efficace que pour un certain type de mutation, or il y a plus d'une centaine de mutations connues pour SOD1, certaines à progression très rapide, d'autres au contraire quasi inoffensives.

Si le problème était dû à un "gain de fonction" de la protéine mutée, alors il ne suffisait pas de réduire sa production, il fallait la corriger, ou augmenter la production de SOD2.

Tofersen est également à l'étude dans l'étude de phase 3 ATLAS, qui est conçue pour évaluer la capacité de Tofersen à retarder l'apparition clinique lorsqu'elle est initiée chez des individus présymptomatiques présentant une mutation génétique SOD1 et des preuves biomarqueurs de l'activité de la maladie.

Espérons que cet échec va déclencher une réflexion stratégique globale chez Biogen qui a déjà arrêté toute recherche sur la SLA en général, pour ce concentrer sur des segments jugés (à l'époque) moins risqués à travers des licenses avec Ionis Pharmaceuticals.

Cet échec n'est pas seulement celui d'une thérapie de la SLA, c'est globalement l'échec d'une recherche sur les maladies neurodégénérative qui est incapable de produire des résultats malgré des investissements colossaux (plus de 500 essais cliniques infructueux pour la SLA, près de 2500 essais cliniques infructueux pour Alzheimer). Les chiffres sont vertigineux et insensés, un sorcier Vaudou aurait statistiquement de meilleurs résultats.

Il est temps d'arrêter de recruter des "meilleurs élèves" ou des leaders d'opinion comme scientifiques, la société a besoin de personnes innovantes pas de scientifiques courants après leur carrière ou les plateaux de télévision.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Il a déjà été mis en évidence que les personnes diagnostiquées de SLA sont souvent atteintes de plusieurs comorbidités de type neurodégénérescence (Alzheimer, Parkinson). On soupçonne que c’est aussi le cas pour d’autres diagnostics ainsi que chez de nombreuses personnes âgées qui n’ont pas de diagnostic. enter image description here

Évidemment si cela est le cas, cela complique considérablement le travail des équipes qui cherchent des remèdes à ces maladies : Il ne suffirait pas de trouver un remède à une maladie diagnostiquée, tâche déjà considérable, mais il faudrait aussi soulager le malade des autres commorbiditées. Cela ouvre une perspective où les thérapies pour les maladies de types neurodégérescente seraient multi-maladies.

L’imagerie IRM est de plus en plus exploitée pour obtenir des renseignements in-vivo. Dans cette pré-publication Rosaleena Mohanty et ses collègues essayent de vérifier s’il y a une corrélation entre les pathologies diagnostiquées in-vivo grâce à l’IRM d’une part et d’autre part le diagnostic fait après autopsie. Mais les scientifiques différencient aussi ces atteintes sur le plan anatomique, ce qui est un changement rafraîchissant alors que les scientifiques généralisent souvent sans apporter de preuve, la portée de leurs trouvailles qui est limitée au tissu sur lequel ils ont opérés.

Les scientifiques ont sélectionné 31 personnes disposant : - d’une imagerie par résonance magnétique ante mortem évaluant l'atrophie cérébrale disponible dans les deux ans avant leur mort. - d’un diagnostic ante mortem de démence de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie d'Alzheimer prodromique. - d’une confirmation neuropathologique post-mortem de la maladie d'Alzheimer.

Les sous-types basés sur l'atrophie antemortem ont été modélisés comme un phénomène continu en termes de deux dimensions: la typicité (allant de la maladie d'Alzheimer à prédominance limbique aux sous-types de la maladie d'Alzheimer épargnant l'hippocampe) et la gravité.

L'évaluation neuropathologique post-mortem comprenait des critères de jugement: - pathologies caractéristiques de la maladie d'Alzheimer de bêta-amyloïde et de tau. - les co-pathologies non liées à la maladie d'Alzheimer de l'alpha-synucléine corps de Lewy (habituellement associé à la maladie de Parkinson) et du TDP-43 (habituellement associé à la SLA). - et la concomitance globale entre ces quatre (co)-pathologies.

Des modèles de corrélation partielle et de régression linéaire ont ensuite été utilisés pour évaluer l'association entre les sous-types basés sur l'atrophie ante mortem et les résultats neuropathologiques post mortem.

Les scientifiques ont observé des associations globales et régionales (spécifiques à certains tissus) significatives entre la typicité ante mortem et les (co)-pathologies post mortem, notamment les corps tau, alpha-synucléine de Lewy et TDP-43. La typicité ante-mortem a démontré des associations régionales plus fortes avec la concomitance de plusieurs (co)-pathologies post-mortem par rapport à la gravité ante-mortem.

Les résultats des auteurs suggèrent les susceptibilités suivantes des sous-types basés sur l'atrophie : - la maladie d'Alzheimer à prédominance limbique vers une charge plus élevée de pathologies tau et TDP-43. - la maladie d'Alzheimer épargnant l'hippocampe vers une charge plus faible. - la maladie d'Alzheimer à prédominance limbique et la maladie d'Alzheimer typique vers un fardeau plus élevé de la pathologie à corps de Lewy à l'alpha-synucléine. -la maladie d'Alzheimer épargnant l'hippocampe et la maladie d'Alzheimer à atrophie minimale vers des fardeaux plus faibles.

L'étude des auteurs met en évidence l'importance de comprendre l'hétérogénéité dans la maladie d'Alzheimer en relation avec la concomitance de la maladie d'Alzheimer et d’autres pathologies.

Les résultats des auteurs permettent de mieux comprendre les vulnérabilités globales et celles affectant spécifiquement certains tissus, des sous-types biologiques du cerveau de la maladie d'Alzheimer vis-à-vis des (co)-pathologies.

L'implication relative à la fois des (co)pathologies caractéristiques de la maladie d'Alzheimer et de la maladie d'Alzheimer améliorera les connaissances actuelles sur l'hétérogénéité biologique dans la maladie d'Alzheimer et pourrait ainsi contribuer au suivi de la progression de la maladie et à la conception d'essais cliniques à l'avenir.

Alors que les astrocytes aident normalement à lutter contre le dépôt de plaques de β-amyloïdes, une réactivité soutenue des astrocytes pourrait entraîner une dystrophie des astrocytes, l'atrophie de la substance grise et l'hypométabolisme du glucose.

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Dans cette nouvelle étude, les scientifiques Nicholas R Livingston, Paul Edison et leurs collègues de l'Imperial College, Londre, ont utilisé le nouveau traceur TEP du récepteur d'imidazoline 11C-BU99008 pour tester l'hypothèse d'une relation dynamique entre la réactivité des astrocytes et la neurodégénérescence.

Ils ont trouvé des indices d'une réactivité accrue des astrocytes chez les patients ayant un développement pathologique des plaques amyloïdes, principalement dans les régions frontale, pariétale et occipitale. Ces augmentations étaient plus importantes chez les patients atteints de troubles cognitifs légers que chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Des analyses complémentaires ont montré que la réactivité plus faible des astrocytes chez les patients avec un développement pathologique des plaques amyloïdes était associée à la fois à un hypométabolisme du glucose dans les lobes pariétal, temporal et frontal et à une atrophie de la substance grise dans les lobes frontaux et temporaux.

Cependant, un plus grand dépôt de plaques de β-amyloïdes était associé à une réactivité accrue des astrocytes dans les zones corticales primaires motrices et sensorielles primaires, mais une réactivité des astrocytes diminuée dans les régions temporales.

11C-BU99008 est un nouveau traceur PET qui se lie à I2-BS, dont l'expression est associée à la réactivité des astrocytes. Il existe trois classes principales de récepteurs d'imidazoline : I1 est impliqué dans l'inhibition du système nerveux sympathique pour abaisser la tension artérielle, I2 a des fonctions encore incertaines mais est impliqué dans plusieurs troubles psychiatriques, et I3 régule sécrétion d'insuline. La protéine I2-BS localisée dans le cerveau, est régulé positivement avec le vieillissement en bonne santé, et est encore augmenté dans la maladie d'Alzheimer.

Différentes études passées ont renforcé l'hypothèse selon laquelle la réactivité des astrocytes est un événement précoce dans la progression de la pathologie de la maladie d'Alzheimer, se produisant en réponse à un dépôt amyloïde précoce, qui prend généralement naissance dans le lobe frontal. Dans les premiers stades, les astrocytes réactifs ont un rôle neuroprotecteur, aidant à la clairance de plaques de β-amyloïdes.

Dans la cohorte étudiée par les scientifiques, ils ont découvert une liaison plus faible du 11C-BU99008 dans le lobe temporal, qui était associée à une progression relative plus importante de la neuropathologie associée à l'amyloïde, c'est-à-dire l'hypométabolisme du glucose et l'atrophie de la matière grise. Les scientifiques proposent que cette absorption réduite de 11C-BU99008 dans la région du lobe temporal reflète une dystrophie des astrocytes, provoquée par un phénotype d'astrocytes chronique pro-inflammatoire et neurotoxique induit par l'amyloïde et entraînant une capacité glycolytique réduite et une altération secondaire du métabolisme neuronal ou une perte cellulaire.

Il y a des limites évidentes à l'étude des scientifiques. Premièrement, seul un petit nombre de sujets a pu être examiné. Une deuxième limitation était la conception transversale, que les scientifiques reconnaissent ; cependant, la pathologie post mortem a la même limitation. Les résultats des auteurs sont donc mieux interprétés de manière descriptive et suggérant un modèle hypothétique, plutôt qu'un test solide et indépendant. Néanmoins, la cohérence des directions d'effet observées dans cette étude et les études TEP 11C-DED antérieures fournit un soutien convaincant pour le modèle propos, où la réactivité des astrocytes se produit en réponse à un dépôt précoce de plaques de β-amyloïdes, aidant à la clairance de plaques de β-amyloïdes, mais où après un certain temps les astrocytes deviennent neurotoxiques, contribuant à une activité tissulaire réduite et à la mort cellulaire associée à une déficience cognitive.

En conclusion, les scientifiques ont démontré in vivo avec le nouveau traceur TEP 11C-BU99008 que la réactivité des astrocytes est augmentée dans les régions supposées représenter les premiers stades de la progression pathologique avec de faibles charges de dépôt de plaques de β-amyloïdes, et inversement relativement réduite dans les régions qui montrent des signes de progression plus avancée de la maladie avec un plus grand dépôt de plaques de β-amyloïdes et une atrophie.

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La longue phase prodromique de la pathologie de la maladie d'Alzheimer suggère que le cerveau sain possède une réserve fonctionnelle (une capacité d’adaptation) considérable.

L'identification de processus pathologiques sans réserve fonctionnelle suffisante, permet d'envisager la priorisation de ces voies comme cibles thérapeutiques, car leur modulation pourrait conduire à des bénéfices cliniques significatifs.

Les auteurs d’un nouvel article sur le serveur de pre-print MedRxiv, ont exploité les marqueurs PET récemment introduits du stress cellulaire, de la densité mitochondriale et synaptique pour explorer la pathologie in vivo dans la maladie d'Alzheimer.

Les scientifiques ont cherché à caractériser les relations entre les réponses au stress des cellules cérébrales, le métabolisme oxydatif et la densité synaptique chez 12 patients atteints de la maladie d'Alzheimer précoce par rapport à 16 témoins sains par imagerie avec trois radiotraceurs TEP.

Le récepteur sigma 1 (S1R) est une protéine transmembranaire exprimée dans de nombreux types de tissus différents. Il est particulièrement concentrée dans certaines régions du système nerveux central. Il a été impliqué dans plusieurs phénomènes, notamment la fonction cardiovasculaire, la schizophrénie, la dépression clinique, les effets de l'abus de cocaïne et le cancer.
S1R est en particulier régulé à la hausse dans le réticulum endoplasmique.

Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été suivis 12 à 18 mois plus tard pour évaluer l'évolution longitudinale de ces marqueurs. En reliant ces marqueurs de pathologie aux performances cognitives, les auteurs ont pu explorer la réserve fonctionnelle bioénergétique et synaptique chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer par rapport aux témoins cognitifs normaux.

Cette étude suggère que la réserve fonctionnelle présente dans le cerveau sain est perdue au début de la maladie d'Alzheimer, dans laquelle l'activité mitochondriale, les réponses au stress oxydatif et la densité synaptique semblent devenir limitantes pour la cognition.

S'il peut être démontré que ces corrélations reflètent des relations causales, le ciblage thérapeutique des mécanismes responsables pourrait apporter des avantages cliniques et être surveillé à l'aide des mesures ici.

Cette étude illustre la valeur potentielle des études d'imagerie longitudinales multimodales dans la maladie d'Alzheimer, où aucune mesure unique ne décrit une étendue de pathologie suffisante pour caractériser pleinement évolution de la maladie.

Voici un article présentant l'hypothèse que la redistribution et l'agrégation de TDP-43 sont causées par des cycles répétés de stress cellulaire osmotique et oxydatif suivi d'une période de récupération. enter image description here

Cela est cohérente avec les études de modélisation épidémiologique et théorique selon lesquelles de multiples « impacts » environnementaux contribuent à la physiopathologie de la SLA et de la FTD dans un processus en plusieurs étapes. Cependant le stress osmotique n'a quasiment jamais été associé à la SLA ou la FTD.

Les voies biologiques impliquées dans la formation de granules de stress cytoplasmique induite par le stress osmotique par le sorbitol ne sont pas bien comprises. En général, les cellules exposées au stress osmotique rétrécissent en raison de l'efflux d'eau. Cela affecte négativement la cellule de plusieurs manières, comme une diminution de la dégradation et de la traduction des protéines, une altération de la fonction enzymatique.

Cela avait été exploré dans un article publié en Janvier 2020 qui montrait que l'ubiquitylation et l'insolubilité des modifications pathologiques typiques de TDP-43 peuvent être induites par diverses conditions de stress et étaient indépendantes de la formation de granules de stress.

Les granules de stress cytoplasmique représentent un système d'adaptation aux conditions environnementales difficiles telles que le stress cellulaire. Ce système d'adaptation cellulaire est particulièrement important pour les neurones qui ont une faible capacité de régénération et utilisent des systèmes de neurotransmission qui génèrent en continu des espèces réactives de l'oxygène neurotoxiques.

Cependant, le mécanisme par lequel le TDP-43 nucléaire se déplace dans le cytoplasme et est recruté dans les granules de stress cytoplasmique n'a pas encore été élucidé.

Dans cette publication récente, les auteurs qui travaillent dans des universités et instituts d'Angleterre, Slovénie et Nouvelle zélande, montrent que le choc osmotique et le stress cellulaire oxydatif ont plusieurs effets distincts sur TDP-43 et FUS.

Les protéines de liaison à l'ARN TDP-43 et FUS sont au cœur de la pathogenèse de la grande majorité des cas de SLA et FTD.

La protéine TDP-43 est recruté dans les granules de stress cytoplasmique lorsque les cellules subissent un stress cellulaire oxydatif. La protéine FUS est également recrutée dans les granules de stress cytoplasmique en raison de mutations dans le signal de localisation nucléaire.

Les scientifiques ont travaillé in-vitro sur des cellules SH-SY5Y. Il s'agit d'une lignée cellulaire d'origine humaine utilisée dans la recherche scientifique. Les cellules SH-SY5Y sont souvent utilisées comme modèles in vitro de la fonction et de la différenciation neuronales.

Nous ne citons que rarement des études in-vitro, car la translation de ces résultats en terme clinique est souvent improbable. Par contre les études in-vitro sont intéressantes pour étudier certains mécanismes cellulaire fondamentaux.

Les expériences de Youn-Bok Lee, Christopher E Shaw et leurs collègues indiquent que le stress cellulaire osmotique semble éliminer efficacement le TDP-43 du noyau, mais pas former des granules de stress tandis que le stress cellulaire oxydatif, lui produit des granules de stress cellulaire dépourvus de TDP-43. Le choc osmotique a induit une translocation cytoplasmique robuste de FUS de manière similaire à TDP-43.

Mais la présence de l'un de ces deux facteurs de stress cellulaire ne semblait pas systématiquement impliquer le recrutement de TDP-43 aux granules de stress cytoplasmique.

Les scientifiques ont alors appliqué le stress cellulaire osmotique et oxydatif individuellement, séquentiellement et dans l'ordre inverse. Seule l'exposition séquentielle des cellules à un stress cellulaire oxydatif puis osmotique a entraîné une abondance de TDP-43 dans le cytoplasme.

Cela a comme prévu, coïncidé avec un niveau accru de PARP clivé. PARP peut en effet être activé dans les cellules subissant un stress et/ou des dommages à l'ADN. Le PARP activé peut épuiser la cellule en ATP pour tenter de réparer l'ADN endommagé, mais la prolongation de l'épuisement de l'ATP dans une cellule conduit à la lyse et à la mort cellulaire.

Simultanément il a été constaté que la translocation cytoplasmique de TDP-43 était parallèle au blocage de la traduction causé par la phosphorylation d'eIF2a. En effet, la phosphorylation d'eIF2a, cause le blocage de la traduction des protéines, ce qui est l'un des mécanismes de protection contre le stress cellulaire.

La récupération du stress cellulaire oxydatif suivi d'un choc osmotique a produit de petits foyers positifs pour TDP-43 qui étaient entourés de granules de stress cytoplasmique positifs pour TIA-1.

Les auteurs ont alors découvert que les petits foyers de TDP-43 étaient positifs pour DCP1a et interagissaient avec eIF4E. eIF4E est un facteur d'initiation de la traduction des protéines chez les eucaryote. Presque tous les ARNm cellulaires nécessitent eIF4E pour être traduits en protéine.

Le polypeptide eIF4E est le composant limitant la vitesse de l'appareil de traduction eucaryote. Ce qui implique l'implication de TDP-43 dans la dégradation de l'ARNm (DCP1a) et la traduction des protéines (eIF4E) pendant le processus de récupération.

Leur hypothèse est que le TDP-43 pourrait être séquestré dans les corps P pendant la période de récupération après stimulation séquentielle par des facteurs de stress cellulaire,.

Le TDP-43 est transféré dans le cytoplasme en réponse à un stress osmotique mais pas oxydatif et est ensuite séquestré dans les granules de stress cytoplasmique cytoplasmiques à la suite d'un stress oxydatif. Inversement, la récupération du stress arsénite-sorbitol entraîne une distribution de TDP-43, similaire à celle observée dans les tissus cérébraux des patients FTLD. Ainsi, les paradigmes de stress séquentiels peuvent fournir un meilleur modèle pour explorer les aspects mécanistiques de la physiopathologie de la SLA et de la FTD.

Un article voisin a très récemment présenté l'idée que les mutations de TDP-43 sont bien plus susceptibles, que la version saine de TDP-43, de se condenser dans des granules de stress à la suite de cycles répétés de stress cellulaire osmotique et oxydatif.

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Il y a un intérêt croissant dans la possibilité que la maladie d'Alzheimer soit déclenchée par une infection car la protéine de signature du cerveau de la maladie d'Alzheimer, le peptide Aβ, a une activité antimicrobienne et donc la maladie d'Alzheimer pourrait être une conséquence plutôt qu'une cause de la maladie d'Alzheimer. enter image description here Plusieurs études observationnelles de cohorte et cas-témoins ont montré une réduction des taux de démence après certains types de vaccins. Il y a vingt ans, Verreault et ses collègues ont rapporté que l'exposition au vaccin (diphtérie/tétanos, polio, grippe) était associée à une réduction de 25 à 60 % du développement ultérieur de la maladie d'Alzheimer.

Klinger et ses collègues ont démontré un risque significativement réduit de développer la maladie d'Alzheimer chez les patients atteints d'un cancer de la vessie exposés à des applications intravésicales répétées du vaccin Bacillus Calmette-Guérin, en particulier dans la population âgée de 75 ans et plus.

Scherrer et ses collègues ont montré un taux de démence significativement réduit chez les personnes vaccinées contre le tétanos, la diphtérie et la coqueluche et le zona par rapport à celles non vaccinées.

Liu et ses collègues ont trouvé un taux de démence réduit chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique vaccinés avec le vaccin antigrippal.

Des études de cohorte observationnelles à l'échelle de la population indiquent une association positive modérée à inexistante entre un diagnostic d'infection par le virus de l'herpès humain et une démence incidente, et certaines études indiquent un rôle médiateur potentiel des médicaments antiherpétiques.

Le virus varicelle-zona (appelé VZV, pour varicella-zoster virus) est un herpèsvirus, également appelé HHV-3 (human herpesvirus 3), responsable de la varicelle ou du zona.

Les virus de l'herpès humain, également connus sous le nom de virus varicelle-zona, sont généralement contractés dans la petite enfance lorsqu'ils provoquent la varicelle, mais le virus persiste toute la vie et peut réapparaître chez les personnes âgées sous forme de zona, et a également été associé à la névralgie post-zostérienne, à l'encéphalite et/ ou méningite et maladie respiratoire.

Pour réduire les effets de la réémergence des virus de l'herpès humain chez les personnes âgées, des stratégies nationales de vaccination ont été mises en œuvre au Royaume-Uni et ailleurs.

Au Pays de Galles, une vaccination nationale contre le zona est menée depuis 2013, dans le but de vacciner les personnes âgées de 70 ans, et une vaccination de rattrapage à 79 ans pour les personnes non vaccinées à 70 ans.

Jusqu'en 2018, le seul vaccin contre le zona disponible au Pays de Galles était un vaccin vivant atténué contre le virus de l'herpès humain (Zostavax). Depuis juin 2018, une faible proportion de la population galloise a reçu le vaccin recombinant contre le zona (Shingrix).

Dans cette nouvelle pré-publication, Christian Schnier, Janet Janbek, Richard Lathe et Jürgen Haas ont analysé l'association de la vaccination contre le zona avec la démence incidente chez les personnes vaccinées au Pays de Galles entre 2013 et 2020 dans une étude de cohorte observationnelle utilisant des données de santé nationales collectées rétrospectivement. De plus, ils ont analysé si cette association était médiée par une réduction du zona diagnostiqué et si l'association avait un degré différent dans la cas de la maladie d'Alzheimer et de la démence vasculaire.

Les personnes exposées au vaccin présentaient un risque réduit de 39 % de diagnostic de démence après la vaccination. Cette association est proche de celui publié par Scherrer et ses collègues qui ont trouvé une réduction de 43 % de la démence chez les personnes vaccinées contre le zona.

La réduction de la démence chez les personnes exposées au vaccin était légèrement plus prononcée pour la démence vasculaire que pour la maladie d'Alzheimer. Si cela est vrai, leurs résultats suggèrent une association entre la vaccination contre le zona et les pathologies cérébrovasculaires, plutôt qu'une association de la vaccination avec l'accumulation pathologique de protéines toxiques dans le cerveau telles que le peptide bêta-amyloïde et la protéine tau.

Pourtant, leurs résultats doivent être interprétés avec prudence car la durée totale de suivi des personnes vaccinées et ayant reçu un diagnostic ultérieur de zona était faible, ce qui a entraîné de larges intervalles de confiance dans l'estimation. Les personnes exposées au vaccin contre le zona présentaient un risque plus faible de mortalité toutes causes confondues sauf du cancer, ce résultat pourrait indiquer un effet non spécifique de la vaccination contre le zona.

Une interprétation potentielle de leurs résultats est donc que le vaccin vivant atténué contre le virus varicelle-zona agit comme un adjuvant qui joue un rôle dans les réponses immunitaires contre les microbes.

Cette interprétation est appuyée par : (i) une protection immunitaire croisée documentée lorsque l'infection par un agent pathogène peut soulager la maladie causée par un deuxième agent pathogène non apparenté, (ii) le fait qu'un adjuvant immunitaire (alun) a été signalé comme retardant le développement de la maladie d'Alzheimer, (iii) le fait qu'un vaccin adjuvant puissant (Bacillus Calmette-Guérin) réduit les taux de maladie d'Alzheimer chez les patients atteints de cancer de la vessie.

Ces théories de l'association négative entre la vaccination contre le virus varicelle-zona et la démence, doivent cependant être considérées, aux côtés d'autres théories potentielles. En effet, leurs résultats pourraient provenir d'un biais de sélection. En effet, des effets non spécifiques du vaccin, tels qu'une mortalité plus faible, ont déjà été décrits dans des études de cohorte observationnelles sur l'efficacité du vaccin par Simonsen et ses collègues, qui ont attribué l'association à un « biais de sélection de fragilité ».

Pour contrôler le biais de sélection de la fragilité, les scientifiques des universités d'Édimbourg et de Copenhague ont ajusté la fragilité entre 65 et 70 ans, la résidence en maison de retraite et les multiples maladies qui composent l'indice de comorbidité de Charlson.

Les auteurs ne peuvent exclure avec certitude que les personnes non vaccinées pourraient avoir une espérance de vie en bonne santé plus faible. Cette observation serait étayée par les résultats des études d'efficacité du vaccin pour Zostavax, qui n'ont montré aucune différence significative de mortalité entre les personnes exposées au vaccin et celles exposées à un placebo.

De plus, même si leur population étudiée était importante et représentative de la population galloise, la période de suivi moyenne était plutôt courte, car l'introduction du vaccin dans une campagne nationale a été faite en 2013, qui a donné un temps de suivi maximum d'environ 6 ans (jusqu'à l'âge de 76 ans).

Ce blog traite principalement des trois principales maladies neurodégénératives, Alzheimer, Parkinson et SLA. Malheureusement, dans la vie réelle, les maladies neurodégénératives n'ont pas de symptômes bien différenciés. Lorsque Parkinson et SLA sont souvent associés à la démence, il est moins courant d'associer Parkinson et Autisme. enter image description here Un récent article de prépublication sur MedRxiv, rédigé par Kadalraja Raghavan, Samuel JK Abraham et ses collègues d'Inde et du Japon, indique qu'un régime dérivé d'un champignon noir a pu atténuer les symptômes de l'autisme chez les enfants présentant des symptômes graves, et encore plus surprenant, il a abaissé leur niveau d'α-synucléine dans le sang.

Aucun mécanisme, intervention ou thérapie n'a prouvé sa capacité à réguler les niveaux d'α-synucléine. Dans cette étude, les taux plasmatiques d'α-synucléine ont montré une augmentation significative après la supplémentation en Nichi Glucan.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative progressive caractérisée par des caractéristiques motrices cardinales, notamment des tremblements au repos, une rigidité, une instabilité posturale et une bradykinésie.

La maladie de Parkinson peut également présenter un large éventail de symptômes non moteurs, tels qu'un dysfonctionnement autonome, des troubles cognitifs, des troubles du sommeil et des symptômes neuropsychiatriques, notamment la dépression, l'anxiété et les comportements répétitifs ou obsessionnels compulsifs.

La maladie de Parkinson est caractérisée par des inclusions intracellulaires comprenant des dizaines de protéines mais principalement de l'α-synucléine. Les neurones dopaminergiques avec leurs longs axones disproportionnés qui se projettent de la substantia nigra (SN) dans le striatum sont très vulnérables à ces agrégats de protéines.

Les troubles du spectre autistique sont eux, caractérisés par des troubles de l'interaction sociale et des comportements répétitifs et stéréotypés. Les caractéristiques supplémentaires qui peuvent accompagner les troubles du spectre autistique sont les anomalies motrices, les problèmes gastro-intestinaux, l'épilepsie, la déficience intellectuelle ou les troubles du sommeil.

Bien que l'α-synucléine soit une protéine intracellulaire majoritairement localisée dans le cerveau, plusieurs études ont rapporté sa présence dans le plasma ainsi que dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les niveaux d'α-synucléine sont connus pour être significativement plus bas chez les patients atteints de troubles du spectre autistique que chez les témoins sains.

La mesure de l'α-synucléine dans le LCR donnerait des résultats plus précis, mais cette procédure est invasive et n'est pas idéale pour une surveillance de routine.

Dans ce nouvel essai clinique pilote prospectif ouvert comprenant deux groupes, six enfants atteints de TSA ont reçu un traitement conventionnel comprenant des thérapies comportementales correctives et de la L-carnosine à raison de 500 mg par jour, et 12 enfants ont reçu une supplémentation de 0,5 g de Nichi Glucan deux fois par jour en plus du traitement conventionnel. Il n'y avait qu'un seul sujet féminin dans les deux groupes. L'étude a duré 90 jours. Un seul enfant a présenté des effets indésirables légers possibles liés à une augmentation des selles pendant une semaine.

Les sujets inclus dans l'étude avaient reçu un diagnostic de TSA par un pédiatre du développement, diagnostic vérifié par un psychologue à l'aide d'un entretien clinique pour un modèle comportemental qui incorporait l'échelle d'évaluation de l'autisme infantile (CARS).

Les quatres enfants du groupe témoin appartenaient à la catégorie de l'autisme sévère et leur score moyen au départ était de 42,75 ± 5,76. Parmi les neuf enfants ayant consommé du Nicho glucan, deux d'entre eux étaient atteint d'autisme léger à modéré (moyenne = 33,5 ± 2,5), tandis que les sept autres étaient dans la catégorie d'autisme sévère (moyenne = 43,71 ± 4,80). Après l'intervention, le score CARS moyen chez les quatre enfants du groupe témoin était pratiquement inchangé à 42,5 ± 5,4.

Dans le groupe ayant consommé du Nichi Glucan, la moyenne du score CARS chez les deux enfants atteints d'autisme léger à modéré était inchangée à 32,5 ± 0,5, tandis que chez les sept autres enfants, le score CARS s'améliorait légèrement (moyenne = 40,1 ± 5,96).

Dans ce dernier groupe, il y avait une réduction subjective visible de l'irritabilité et de la colère, une amélioration du sommeil, des caractéristiques de la parole et des réponses améliorées au soignant.

L'α-synucléine a récemment été considérée comme l'un des biomarqueurs importants pour le diagnostic de l'autisme et des TSA, où les niveaux sont faibles par rapport aux témoins du même âge (Kadak et al., 2015 ; Sriwimol et al., 2018 ; Siddique et al. 2020). Les taux plasmatiques d'α-synucléine étaient significativement plus élevés dans le groupe ayant consommé du Nichi Glucan que dans le groupe témoin.

Après l'intervention, les taux plasmatiques d'α-synucléine avaient en effet augmenté en moyenne de 26,72 ng/dl. Les taux d'α-synucléine humaine dans le plasma ont été mesurés dans le sang périphérique au départ et à la fin de l'étude qui durait 90 jours.

Les β-glucanes sont des polysaccharides naturellement présents dans les parois cellulaires des céréales, des bactéries et des champignons. Les β-glucanes trouvés dans les parois cellulaires de la levure contiennent un squelette de carbone 1,3 avec des branches de carbone 1,6 allongées. Nichi Glucan, est un complément alimentaire contenant du β-1,3-1,6-Glucan produit par la levure noire (souche AFO-202).

À des niveaux d'apport alimentaire d'au moins 3 g par jour, le β-glucane de fibres d'avoine diminue les taux sanguins de cholestérol LDL et peut ainsi réduire le risque de maladies cardiovasculaires. Les β-glucanes sont également utilisés comme agents de texture dans divers produits nutraceutiques et cosmétiques, et comme suppléments de fibres solubles.

Il faut noter que le docteur Samuel Abraham est actionnaire de GN Corporation, au Japon, qui fabrique le Nichi Glucan.

Depuis les années 90' et avec la publicité énorme accordée aux travaux de séquençage du génome humain, l'idée que les thérapies géniques seraient une sorte de méthode universelle et extrêmement efficace pour guérir les maladies non-communicables, c'est à dire les maladies sur lesquelles on a peu de moyen d'action.

Kymriah (Chimeric antigen receptor T cell Therapy) de Novartis a été la première thérapie génique approuvée par la FDA à entrer sur le marché. Depuis lors, des médicaments tels que le Zolgensma de Novartis ont également reçu l'approbation de la FDA, mais dans l'ensemble peu de thérapies géniques ont reçues une autorisation de mise sur le marché. La complexité de telles thérapies est sans doute un facteur explicatif dans cette pénurie. How ASOs work in the human body. Image by Larissa Nitschke How ASOs work in the human body. Image by Larissa Nitschke

Depuis de nouvelles formes de thérapies géniques sont apparues. Par exemple la thérapie antisens est une forme de traitement qui utilise des oligonucléotides antisens (ASO) pour cibler l'ARN messager (ARNm). Généralement fabriqué en laboratoire par synthèse chimique en phase solide, ils peuvent être produits par des chaînes de production pharmaceutique traditionnelles.

L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative génétique, causée par une délétion ou une mutation homozygote du gène du motoneurone de survie1 (SMN1), affectant les motoneurones inférieurs (LMN). Les nombreux types de SMA, et donc la gravité de la maladie, s'expliquent en grande partie par le nombre de copies du gène SMN2, qui est également capable de produire une petite quantité de protéine SMN.

Il en résulte une paralysie progressive, affectant d'abord les membres inférieurs puis les membres supérieurs, suivie d'une insuffisance respiratoire, d'une dysarthrie et d'une dysphagie.

Les enfants atteints de SMA sont généralement classés suivant l'âge d'apparition des symptômes et le jalon moteur acquis le plus élevé, alors que les patients adultes atteints de SMA sont classés fonctionnellement en "non-sitters", "sitters" et "walkers". C'est à dire alité, capable de s'assoir, et capable de mobilité (réduite).

Nusinersen, un oligonucléotide antisens, a été approuvé pour le traitement de la SMA après avoir démontré qu'il a été démontré dans deux essais cliniques randomisés contrôlés par placebo, qu'il améliore la survie et la fonction motrice chez les nourrissons et les enfants.

L'amyotrophie spinale est causée par des mutations de perte de fonction dans le gène SMN1 qui code pour la protéine du motoneurone de survie (SMN). Les patients survivent grâce à de faibles quantités de protéine SMN produite à partir du gène SMN2. Nusinersen module l'épissage alternatif du gène SMN2, le convertissant fonctionnellement en gène SMN1, augmentant ainsi le niveau de protéine SMN dans le SNC.

Nusinersen a aussi été associé à de nombreux effets secondaires, dont certains inquétants.

Depuis l'approbation du Nusinersen pour le traitement des patients atteints d'amyotrophie spinale, il a été largement utilisé dans la population adulte, malgré l'absence d'essais cliniques évaluant son efficacité et sa sécurité dans ce sous-groupe de patients.

Les patients adultes atteints de SMA sont caractérisés par une énorme hétérogénéité clinique et une histoire médicale mal connue. Aussi l'efficacité du Nusinersen n'est basées que sur de petites séries de cas, avec des résultats controversés. Il a, par exemple, été affirmé que les légères améliorations observées dans la population adulte atteints de SMA après le traitement au Nusinersen pourraient être uniquement dues à l'effet placebo.

Des études antérieures ont montré que des améliorations individuelles spontanées de certaines échelles motrices sur une période inférieure à deux ans ne sont pas rares dans la population adulte atteinte de SMA, ce qui fausse les conclusions des études cliniques.

De plus, ces dernières années, des traitements tels que le salbutamol ou la pyridostigmine sont fréquemment utilisés pour le traitement des patients atteints de SMA et ces traitements pourraient avoir un effet positif sur les échelles motrices, qui serait alors attribué à tort à l'utilisation du Nusinersen.

Compte tenu de la fréquence élevée des événements indésirables associés aux ponctions lombaires répétées et aussi des coûts élevés du traitement, l'objectif d'une nouvelle étude était d'étudier l'intérêt de Nusinersen dans une cohorte espagnole multicentrique de patients adultes atteints de SMA traités et non traités. Il faut cependant noter que les auteurs de cette sont liés à Biogen. Nusinersen est un concurrent de la thérapie génique Zolgensma, développé par la société AveXis (dirigée à l'époque par Brian Kaspar) qui a été racheté par la société Novartis. Zolgensma est communément vu comme une excellente thérapie.

Cette étude multicentrique a utilisé un groupe témoin avec des données d'histoire médicale pour disposer d'une comparaison directe et, un pourcentage similaire de patients ont été traités avec du salbutamol à la fois dans le groupe témoin et le groupe Nusinersen.

Globalement, l'effet du traitement sur les échelles motrices, semble cependant modeste, et en ligne avec les études précédentes. Après 6 mois de traitement, les patients traités ont montré une amélioration de 2 points du Revised Upper Limb Module (RULM) par rapport aux patients non traités. Les mesures de résultats applicables à tous les sous-groupes fonctionnels (RULM, ALSFRS-R et %FVC) n'ont pas montré d'améliorations statistiquement significatives.

Un âge de traitement plus jeune (qui chez les enfants est étroitement lié à une durée de maladie plus courte), une meilleure fonctionnalité de base et plus de copies SMN2 ont été associés à une meilleure réponse au traitement dans ces essais.

Les non-sitters sont évidemment moins susceptibles de répondre au traitement, tandis que l'âge, la durée de la maladie et le nombre de copies SMN2 ne semblaient pas influencer la réponse au traitement. Il semble étonnant que le nombre de copies SMN2 n'influence pas la réponse au traitement, car c'est sensé être le mécanisme par lequel Nusinersen opère.

Bien que l'effet placebo puisse en effet expliquer certaines améliorations, des éléments soutiennent également un effet physiologique du Nusinersen. Premièrement, contrairement à ce que l'on pourrait attendre d'un effet placebo, l'amélioration des patients augmentait avec le temps de traitement. Deuxièmement, quelques patients ont connu d'énormes améliorations.

Néanmoins, au moment de décider de commencer un traitement, les auteurs rapportent que le bénéfice potentiel doit être mis en balance avec les risques et les coûts du traitement qui est de nature invasive.

Le traitement au Nusinersen chez les patients adultes atteints de SMA est en effet associé à une fréquence élevée (30 à 80 %) d'événements indésirables.

Si la plupart de ces événements indésirables sont bénins et transitoires, certains d'entre eux sont permanents et peuvent mettre la vie en danger (méningite, hémorragie sous-arachnoïdienne).

La plupart des événements indésirables sont liés à la procédure d'administration et pourraient être plus fréquents et plus graves chez les patients présentant des épines dorsales complexes. L'utilisation d'aiguilles non traumatiques et d'approches guidées par échographie pourrait aider à réduire la fréquence et la gravité des événements indésirables.

Les études effectuées jusqu'ici suggèrent qu'une thérapie Nusinersen est peu susceptible d'améliorer l'état de la plupart des patients alités (non-sitters). Par conséquent, l'utilisation de Nusinersen chez ces patients doit être évaluée avec soin, en particulier compte tenu de la disponibilité d'alternatives orales.

En conclusion, cette étude multicentrique montre d'après ses auteurs, que le traitement au Nusinersen est associé à de légères améliorations motrices et fonctionnelles chez plus de la moitié des patients adultes atteints de SMA, mais qu'il provoque également des événements indésirables fréquents. Il convient cependant que les auteurs de cette étude ont été largement impliqués dans la commercialisation de Nursinersen.

Plusieurs articles sont parus récemment qui devraient faire réfléchir l’industrie pharmaceutique quant à l’intérêt de thérapies supprimant ou diminuant l’expression de gènes.

C’est le cas par exemple de Biogen qui a quatre thérapies de ce type contre la SLA. C'est aussi le cas des nombreuses proposition d'immunothérapies, contre des protéines humaines. On a évidemment en mémoire les centaines d'essais cliniques infructueux contre la SLA ou Parkinson, et les 2500 essais infructueux contre la maladie d'Alzheimer.

Comment ont est-on arrivé là?

Dans les 30 dernières années de nombreuses maladies génétiques, notamment la maladie de Huntington, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), ont été corrélées à des altérations de l'ADN, ce qui entraîne des séquences d'ARN incorrectes et donc des protéines mal traduites.

Bien qu'initialement les scientifiques aient postulés un mécanisme de perte de fonction (la protéine mutée ayant perdue sa fonction). Au tournant du siècle ils se sont rendu compte que ce n'était pas une explication plausible, aussi ils ont exprimés l'hypothèse d'un gain de fonction. Ce qui est nettement plus difficile à réfuter. Mais cette hypothèse est séduisante car un mécanisme de gain de fonction peut être aisément supprimé avec un ASO ou une immunothérapie.

Cas d'un vaccin contre la protéine Tau

Par exemple, les résultats d'un essai de phase II d'AADvac - un vaccin contre les formes pathologiques de la protéine tau - ont été publiés le 14 juin dans Nature Aging par Petr Novak et ses collègues.

Ce vaccin a atteint son critère d'évaluation principal dans cette étude de phase II, il semble donc raisonnablement semble sûr. Il a également suscité des réponses en anticorps chez presque tous les participants, qui avaient reçu un diagnostic de maladie d'Alzheimer légère, et a atténué une augmentation progressive du NfL plasmatique au cours de l'essai de deux ans.

En analysant les prélèvements de liquide céphalo-rachidien effectués parmi un petit sous-ensemble de volontaires, les scientifiques ont pu confirmer que le vaccin avait réduit la concentration de protéine Tau dans le liquide céphalo-rachidien.

Hélas, comme d'habitude, le vaccin n'a pas ralenti le déclin cognitif des patients.

Cas d'un ASO contre C9orf72

Les thérapie oligonucléotides antisens sont des brins d'ARN qui empêchent la traduction protéique de certains brins d'ARN messager en se liant à eux, dans un processus appelé hybridation.

Des chercheurs dirigés par Rita Sattler du Barrow Neurological Institute à Phoenix et Robert Baloh du Cedars-Sinai Medical Center à Los Angeles ont ainsi réalisé des expériences de suppression du gène C9orf72 sur un modèle de souris de laboratoire qui reproduit la maladie d’Alzheimer, ou tout au moins l’apparition de plaques d’amyloides.

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Baloh et ses collègues avaient déjà rapporté en 2016 que dans les cellules myéloïdes de souris knock-out C9orf72 et chez des porteurs de mutations de C9orf72 atteints de SLA/FTD, le signalement de la fonction lysosomale entraîne une escalade de l'interféron et une inflammation accrue.

Pour déterminer comment la carence en C9orf72 affecte la façon dont la microglie traite les plaques et les synapses, les chercheurs ont créé un modèle de souris Alzheimer déficient en expression C9orf72.

Chez des souris de 3 mois, qui commencent à développer des plaques amyloïdes, les scientifiques n'ont détecté aucun effet évident de la carence en C9orf72 sur le dépôt de plaque.

Cependant, à 6 mois, les souris dépourvues de C9orf72 avaient moins de plaques, et celles qui restaient étaient plus petites et plus compactes que les agrégats des souris témoins. Environ deux fois plus de microglies se sont rassemblées autour de chaque plaque que chez les souris témoins.

À la fin de l'expérience, les souris knock-out C9orf72 avaient moins de plaques, celles-ci étaient plus petites, mais les neurones avaient moins de synapses en raison de l'élagage trop zélé effectué par la microglie.

Conclusion

On ne peut que s’étonner de l’intérêt pour les thérapies supprimant les protéines d'origine ou diminuant l’expression protéique de gènes humains. Par quel saut conceptuel, ou par quel aveuglement est-on amené à penser qu’un mécanisme potentiellement délétère puisse devenir une thérapie à succès?

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

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