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La maladie de Parkinson se caractérise par une perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra. Il n’existe aucun traitement pouvant améliorer le cours de la maladie de Parkinson. Alors que la plupart des stratégies de traitement visent à prévenir la perte neuronale ou à protéger les circuits neuronaux, une alternative potentielle, mais non explorée jusqu’à maintenant, consiste à remplacer les neurones perdus pour ainsi reconstruire les circuits neuronaux altérés.

Compte tenu de la plasticité de certaines cellules somatiques, les approches de transdifférenciation pour changer le destin des cellules (in situ pour échapper au système immunitaire), ont pris de l’ampleur. Dans le cerveau de souris, la plasticité des cellules gliales a ainsi été mise à profit pour générer de nouveaux neurones ayant montrés une amélioration de maladie chez les animaux modèles.

La plupart des reprogrammations in vivo reposent sur l’utilisation de facteurs de transcription spécifiques à la lignée de cellule considérée. Cette étude montre qu’il existe d’autres moyens pour atteindre cet objectif.

Des chercheurs de l'Université de Californie ont développé un virus non infectieux qui porte une séquence d’oligonucléotides antisense conçue pour se lier spécifiquement à l’ARN codant pour la protéine PTB, la dégradant ainsi, l’empêchant d’être traduit en une protéine fonctionnelle. Les oligonucléotides antisense sont une approche thérapeutique éprouvée.

La régulation négative séquentielle de PTB et nPTB se produit naturellement pendant la neurogenèse, et une fois déclenchée, les boucles d’expression génique régulées par PTB et nPTB deviennent auto-renforçantes. En modulant les deux boucles, la régulation négative séquentielle de PTB et nPTB permet de génèrer des neurones fonctionnels à partir de fibroblastes humains.

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Les astrocytes offrent plusieurs avantages pour la reprogrammation in vivo dans le cerveau. Ces cellules non neuronales sont abondantes, prolifèrent en cas de blessure et sont très plastiques. Elles peuvent adopter différents phénotype, voire être reprogrammées dans un type de cellule très différent. Les astrocytes peuvent être convertis en différents sous-types neuronaux, suivant leur région d’origine dans le cerveau.

Ici, les scientifiques rapportent une conversion efficace en seule étape, d’astrocytes issus d’humains et de souris, en neurones fonctionnels. Ceci en appauvrissant la protéine de liaison à l’ARN PTB (également connue sous le nom de PTBP1). Les cellules cibles de cette conversion sont les neurones dopaminergiques (DA) dans la substantia nigra, c’est-à-dire ceux qui deviennent non fonctionnels dans la maladie de Parkinson. En appliquant cette approche, les scientifiques ont démontré la conversion progressive des astrocytes en nouveaux neurones capables d’innerver et repeupler les circuits neuronaux de la la substantia nigra. Ces neurones dopaminergiques induits par l’épuisement du PTB rétablissent puissamment la dopamine striatale, reconstituent le circuit nigrostriatal et inversent les phénotypes moteurs de type maladie de Parkinson.

Chez les souris traitées, un sous-ensemble d’environ 30% des astrocytes, se sont convertis en neurones, augmentant ainsi le nombre total de neurones. Les niveaux de dopamine ont été restaurés à un niveau comparable à celui des souris normales. De plus, les neurones se sont développés et ont envoyé leurs processus dans d’autres parties du cerveau. Il n’y a eu aucun changement chez les souris témoins.

Les souris traitées ont récupérées leur vitalité avec un seul traitement et sont restées complètement indemnes de symptômes de la maladie de Parkinson pour le reste de leur vie. En revanche, les souris témoins n’ont montré aucune amélioration.

Pour expérimenter la conversion des astrocytes du mésencéphale en neurones dopaminergiques, les scientifiques ont utilisé un modèle de la maladie de Parkinson chimiquement induit chez la souris. Le modèle utilisé par l’équipe ne résume pas parfaitement toutes les caractéristiques essentielles de la maladie de Parkinson. À l’avenir, les scientifiques utiliseront un modèle génétique animal plus coûteux de Parkinson.

On peut se demander si cette thérapie est transposable à d’autres maladies neurodégénératives. Cependant la maladie de Parkinson est caractérisée par une atteinte dans une région très spécifique du cerveau. Au contraire dans la maladie d’Alzheimer l’atteinte est globale au cerveau et dans le cas de la sclérose latérale amyotrophique les neurones impliqués sont les neurones moteurs mais cela recouvre une zone géographique considérable, qui s’étend largement hors du système immunitaire central.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones supérieur et inférieur. Le pronostic est très variable, allant de quelques mois à plus de 30 ans. Les taux sanguins de vitamine D 25OH (Calcifediol) ont été associés à un pronostic aggravé de la SLA, mais ces résultats restent controversés. En médecine, le test sanguin de 25-hydroxy vitamine D (calcifediol) est utilisé pour déterminer la quantité de vitamine D présente dans le corps. La concentration sanguine de calcifediol est considérée comme le meilleur indicateur du statut en vitamine D. Les patients atteints d'ostéoporose, d'insuffisance rénale chronique, de malabsorption, d'obésité et de certaines autres infections peuvent présenter un risque élevé.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.00363/full

Des scientifiques de Montpellier, en France, ont abordé cette question scientifique au moyen d'une étude sur l'influence des facteurs pronostiques cliniques connus de la maladie dont le niveau de calcifediol.

Cette cohorte prospective de patients SLA a contacté 127 patients, et 105 d'entre eux répondaient aux critères d'inclusion. Tous les patients SLA ont été inclus suivis trimestriellement au centre SLA de Montpellier, selon les recommandations nationales françaises. L'âge moyen d'apparition des symptomes était de 62 ans, 32% des sujets avaient une SLA de type bulbaire. Les données de 22 patients ont été exclus de l'étude.

Alors que la plage normale de calcifediol est de 30,0 à 74,0 ng / mL, le niveau moyen de calcifediol dans la cohorte de patients SLA était de 26,8 et était similaire entre hommes et femmes. Le score de gravité de la SLA à l'inclusion dans l'étude était plus élevé chez les patients bulbaires.

Les patients avec les niveaux de vitamine D les plus bas avaient reçu un pronostic de sclérose latérale amyotrophique aigüe. Lorsque les patients eurent été classé en trois groupes en fonction du niveau de calcifediol (<15,> 15 et <30, et> 30 ng / ml), l'âge, la capacité vitale lente (SVC) et la perte de poids au début de l'étude n'étaient pas significativement différents entre ces trois groupes. Les patients avec des niveaux de Calcifediol <15 ng / ml avaient un score de gravité de la SLA significativement plus élevé à l'inclusion dans l'étude que les autres patients.

Le score de gravité de la SLA à la fin du suivi n'a pas été trouvé corrélé aux niveaux initiaux de calcifediol, mais il était corrélé avec les niveaux de Calcifediol à la fin du suivi, la durée de la SLA à l'inclusion, la capacité vitale lente (SVC) à l'inclusion et la perte de SVC.

Certaines limites doivent cependant être soulignées. Les scientifiques n'ont pas observé ici une influence des niveaux de calcifediol sur la survie. Une raison potentielle de cette différence pourrait être les changements récents dans la pratique médicale. Dans les travaux antérieurs des chercheurs, près de 30% des patients SLA présentaient une carence grave en vitamine D, par exemple inférieure à 15 ng / ml. Dans la présente étude, seuls 19 patients sur 105 (18%) avaient des niveaux de Calcifediol aussi bas.

Les médecins semnlent désormais davantage conscients de l'importance de la supplémentation en vitamine D, ce qui peut expliquer la proportion plus faible de patients gravement déficients.

Un point important serait de savoir si les patients avec une supplémentation en vitamine D ont un pronostic meilleur ou pire.

Une autre limite du travail actuel est la faible taille de l'échantillon de la population.

Une autre limite potentielle à cette étude, est que plusieurs facteurs, liés à la vie quotidienne, peuvent influencer les concentrations sanguines, telles que la prise de nourriture ou l'exposition au soleil. À mesure que la maladie progresse, les patients limitent leurs activités de plein air et peuvent donc avoir des niveaux de Calcifediol plus bas.

Même si les niveaux de Calcifediol sont associés au score de gravité de la SLA à la fin de l'étude, dans cette cohorte, il n'y a pas d'arguments solides, à ce jour, pour proposer une supplémentation systématique en vitamine D aux patients atteints de la SLA.

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L'expansion répétée de l'ADN dans la région du C9orf72 provoque une sclérose latérale amyotrophique et une démence frontotemporale. La protéine C9orf72 se localise dans de nombreuses régions du cerveau, dans le cytoplasme des neurones ainsi que dans les terminaux présynaptiques. Cette protéine régule le trafic endosomal et l'autophagie dans les cellules neuronales et les neurones primaires. Des mutations causant des répétition des cadres de lecture de ce gène ont été découvertes en 2011 par deux équipes de recherche indépendantes, dirigées par Rosa Rademakers de Mayo Clinic et Bryan Traynor des National Institutes of Health.

Un traitement préventif avec des oligonucléotides antisens a amélioré la maladie dans les modèles de souris C9orf72 mais nécessiterait une injection intrathécale régulière. Une vaccination active est une approche prometteuse pour réduire la gravité de la maladie ou même prévenir la SLA et la FTD chez les personnes porteuses de la mutation C9orf72.

Comme dans d'autres variantes FTLD / ALS, les inclusions intracellulaires caractéristiques des protéines mal repliées définissent la pathologie C9orf72. Les protéines dans ces inclusions ont été identifiées en 2013 par l'équipe de Dieter Edbauer à Munich en Allemagne.

Ils ont constaté que la plupart de ces inclusions caractéristiques contiennent des protéines ayant des répétitions de dipeptide poly-(Gly-Ala) et, dans une moindre mesure des dipeptides poly-(Gly-Pro) et poly-(Gly-Arg).

Comme nous l'avons souvent souligné, l'origine génétique des formes familiales de la SLA chez les sujets agés pose question. Pourquoi ce délai des plusieurs dizaines d'années, alors que des maladies neurodégénérescentes similaires comme la SMA, frappent les enfants dès le plus jeune âge? On peut aussi ce demander comment une origine génétique de la maladie peut expliquer le caractère progressif de la SLA, comment peut-elle d'abord n'attaquer qu'une main ou une cheville puis s'étendre progressivement à tout le corps, alors que toutes les cellules du corps possèdent le même patrimoine génétique?

En 2016 Westergard et al. ont examiné la propagation de cellule à cellule des protéines de répétition du dipeptide liées à C9orf72 in vitro et dans des modèles animaux. Westergaard et ses collègues ont suggéré qu'un transmission transcellulaire peut expliquer la neurodégénérescence progressive de ces maladies. Cette article a été très apprécié par la communauté scientifique, mais pendant d'autres explications ont été proposées sans qu'un consensus ne se soit dégagé.

Un cas particulier de cette problématique concerne la relation entre la pathologie spécifique au C9orf72 et la pathologie TDP-43. Comprendre cette relation pourrait grandement améliorer nos connaissances sur ces deux maladies (SLA et FTD), voire pourquoi pas indiquer une voie thérapeutique.

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Des scientifiques dans l'équipe de Dieter Edbauer, ont montré récemment que la circulation de manière extra cellulaire de répétitions Poly-GA favorise la mauvaise localisation cytoplasmique et l'agrégation du TDP‐43.

Puisque la répétition Poly-GA est transmise entre les cellules, les chercheurs de l'équipe de Dieter Edbauer ont étudié le potentiel thérapeutique des anticorps à l'encontre des répétitions Poly-GA en vaccinant des souris modélisant la SLA C9orf72.

Pour surmonter l'immunogénicité médiocre, les chercheurs ont utilisé l'ovalbumine comme adjuvant, ce qui a induit une forte réponse à l'encontre des répétitions Poly-GA. L'immunisation par vaccin a largement sauvé la fonction motrice chez les souris transgéniques (GA) 149-CFP.

L'analyse du transcriptome a montré moins de neuroinflammation chez les souris, ce qui a été corroboré par une analyse semi-quantitative et morphologique des microglies / macrophages. De plus, la mauvaise localisation cytoplasmique du TDP‐43 et les niveaux de la chaîne légère des neurofilaments ont été réduits, ce qui suggère que les dommages neuroaxonaux sont réduits.

Ces données suggèrent que l'immunothérapie peut être une stratégie de prévention primaire viable pour la SLA / FTD chez les porteurs de mutation C9orf72.

Une protéine porteuse immunogène telle que l'ovalbumine peut améliorer considérablement l'immunogénicité du la répétition Poly-GA et peut entraîner une réponse en anticorps de haut niveau qui serait difficile à maintenir avec une injection intraveineuse régulière d'anticorps monoclonaux.

Bien que la distribution d'anticorps à travers la barrière hémato-encéphalique soit limitante, l'ingénierie des anticorps pourrait toutefois permettre d'augmenter la livraison d'anticorps.

Le profil de sécurité de l'administration à vie de porteurs hautement immunogènes devra être étudié avant une application généralisée. Les chercheurs n'ont remarqué aucun effet indésirable tel qu'une infiltration de cellules T ou d'autres signes de méningo-encéphalite, mais malheureusement, les expériences chez la souris ne peuvent pas suffisamment prédire la réponse des cellules T chez l'homme.

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Nous avons présenté à plusieurs reprises une synthèse des médicaments pouvant être utilisé dans le cadre de la lutte contre la progression de la Sclérose Latérale Amyotrophique. Voici une liste de médicaments qui sont actuellement (mi-2020) en cours d’essai clinique de phase III. En lisant cette liste il faut être conscient des limitations suivantes :

  • Aucun de ces médicaments n’est capable de stopper la progression de maladie, encore moins d’inverser son cours.
  • La plupart de ces médicaments ont un effet qui est lié à la dose. Par exemple un effet bénéfique à faible dose, peut devenir néfaste à haute dose. Bien sur la notion de dose soit très flou, elle dépend du poids mais aussi d’autres facteurs comme la résistance à l’insuline, qui sont rarement pris en compte.
  • Notre imaginaire pharmacologique est façonné par nos maladies infantiles où l’administration de pilules par voie orale permet une guérison en quelques jours. Cependant la voie orale est l’un des moyens d’administration les moins efficaces qui soient, particulièrement pour les maladies du système nerveux central.
  • Un adulte n’a guère d’expérience de maladies durant plus longtemps que quelques jours. Les médicaments présentés ici n’offrent pas d’effets visibles, ils ralentissent juste la progression de la maladie. Psychologiquement il est difficile de prendre un médicament et de continuer à observer une détérioration de son état.
  • Un médicament peut tout à fait avoir une action bénéfique sur un tissu et avoir une action néfaste sur un ou plusieurs autres tissus (les effets « secondaires »). Le terme même de « médicament » est donc trompeur, c’est le résultat d’un compromis temporaire qui est spécifique au patient.
  • Il y a de façon surprenante plusieurs médicaments connus pour apporter une amélioration de 30 % de l’espérance de vie après diagnostic de la SLA, c’est-à-dire plusieurs mois, mais c’est au prix d’effets indésirables qui rendent la perspective peu attrayante.
  • Bien que l’on désigne la maladie sous le nom de SLA, on peut faire de multiples sous-catégories de la SLA qui n’ont en commun que d’être des maladies des moto-neurones. Par exemple ci-dessous BIIB067 est une thérapie génique qui n’adresse que les patients ayant une mutation du gène SOD1 (~2 % des cas). Le seul point commun à la plupart des cas de SLA ce sont des granules de protéine TDP-43 mal-formés et localisés dans le cytoplasme au lieu du noyau. Mais ces granules sont aussi observés dans d'autres maladies neurodégénérescentes. on ne sait pas s'il s'agit d'un mécanisme de protection comme les granules de stress, ou alors d'une cause de la maladie.

  • BIIB067

  • Tauroursodeoxycholic Acid
  • Ravulizumab
  • Levosimendan
  • Arimoclomol
  • Deferiprone
  • Ibudilast
  • Memantine Hydrochloride
  • Cu(II)ATSM

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Opposing p53 and mTOR/AKT promote an in vivo switch from apoptosis to senescence upon telomere shortening in zebrafish

Mounir El Maï, Marta Marzullo, Inês Pimenta de Castro, Miguel Godinho Ferreira

Voici un article intéressant quand on a en perspective les maladies neuro-dégénérescentes. On y retrouve des termes qui entrent en résonance avec ceux qui nous sont familier : ROS, SOD, résistance à l’insuline. Bien que cet article ne s’applique pas aux neurones (car ils ne se divisent pas) il pourrait fournir une clé pour la SLA et d’autres maladies neurodégénératives. enter image description here Source: https://elifesciences.org/articles/54935/figures

En effet il présente l'idée que chez un organisme jeune, une cellule défectueuse se suicide et est remplacée facilement, alors que chez un organisme agée une cellule défectueuse cherche à subsister malgré tout, ce qui endommage le tissu où elle est insérée. L'élément déterminant ce changement de comportement étant le contrôle de qualité de l'ADN.

À chaque fois qu’un chromosome d'une cellule eucaryote est répliqué, l'ADN polymérase s'avère incapable de copier les derniers nucléotides. Pour pallier à ce problème, l'ADN d'un chromosome est équipé de télomère à chaque extrémité. C'est une région à l'extrémité d'un chromosome, qui est sans information génétique. Lors de chaque division cellulaire, les télomères s'érodent jusqu'à atteindre une taille critique.

L’arrêt du cycle cellulaire permet à la cellule de stimuler ses mécanismes de réparation, dont certains sont directement activés par la voie p53. Lorsque la réparation est effectuée, le taux de p53 retourne à la normale et le cycle cellulaire reprend. Si les dommages subis par la cellule ne peuvent pas être réparés, la cellule entre en apoptose, ce qui conduit à son élimination.

Une prolifération cellulaire est cependant possible par inactivation de la voie p53. Les cellules entrant dans la prolifération après l'inactivation de la voie p53 subissent des réarrangements chromosomiques grossiers et présentent une instabilité de leur génome.

Dans cet article, les auteurs étudient l’effet de la réduction des télomères chez un animal modèle (poisson zèbre) où cette réduction est accélérée.

Chez la plupart des eucaryotes, le raccourcissement des télomères est contrecarré par la télomérase, bien que son expression soit limitée dans la plupart des cellules somatiques humaines. Par conséquent, les télomères raccourcissent considérablement pendant le vieillissement humain. Mais, et ce n’est pas explicité dans l’article, cela n’est vrai que pour les cellules qui sont l’objet d’un remplacement fréquent.

Curieusement alors que les maladies neurodégénérescentes sont liées à l’âge, les neurones ne sont pas soumis à la limite de Hayflick, même s’il y en a une pour les cellules gliales. Peut-être que le mécanisme décrit dans cet article, induit des maladies neurodégénérescentes par son action sur les cellules gliales?.

On peut se demander dans quelle mesure la sénescence des neurones et autres cellules gliales, entraîne des protéopathies. Par exemple s’il n’y a pas assez d’énergie, le réticulum endoplasmique ne pourra pas assurer son rôle de conformation des protéines, et pareillement l’appareil de Golgi ne pourra délivrer ces protéines à leur destination normale. Cela pourrait entraîner une protéopathie. enter image description here Source: Magnus Manske via Wikipedia

Mais ce qui motive cet article c’est que le mécanisme moléculaire déterminant le destin cellulaire (apoptose ou sénescence) reste incertain.

Dans la présente étude, les auteurs décrivent des poissons zèbres jeunes (âgés de 3 mois) , qui sont déficients en télomérase présentent déjà des dommages à l‘ADN et une activation de p53. A ce stade, l’apoptose est le destin cellulaire prédominant. Même si des dommages à l’ADN sont présents dans les tissus prolifératifs, comme l’intestin et les testicules, aucun signe de sénescence cellulaire n’a pu être détecté. Au cours de cette étude, l’activation précoce de p53 chez le poisson zèbre ne modifie pas la fonction des mitochondries.

Cependant, il existe un changement évident entre l’apoptose et la sénescence chez les poissons plus âgés. Chez ces animaux, la sénescence devient la réponse cellulaire la plus répandue. Cette observation souligne le fait que les mêmes types de cellules peuvent subir des destins cellulaires différents in vivo en fonction de l’âge de l’animal.

Au contraire des poissons jeunes, l’intestin et les testicules des poissons zèbres plus âgés présentent un dysfonctionnement mitochondrial accompagné d’une réduction significative des niveaux d’ATP (l'ATP fournit l'énergie nécessaire aux réactions chimiques du métabolisme cellulaire) et d'une accumulation de ROS (bien qu'il s'agisse de sous-produits du métabolisme normal de l'oxygène, leur concentration peut croître significativement en période de stress et endommager les structures cellulaires).

L’étude révèle que les défauts mitochondriaux sont associés à une réduction des défenses mitochondriales. Les auteurs observent qu’avec l’âge, l’expression de SOD2 est réduite en réponse à l’activation de la voie AKT.

Chez l'homme, il existe 3 gènes de la famille Akt : Akt1, Akt2, et Akt3. Ces enzymes appartiennent à la famille des protéines kinases. La protéine kinase B (PKB), également connue sous le nom d'Akt, est une protéine kinase spécifique à la sérine/thréonine qui joue un rôle clé dans plusieurs processus cellulaires tels que le métabolisme du glucose, l'apoptose, la prolifération cellulaire, la transcription et la migration cellulaire. L'AKT est activée sur des signaux extracellulaires pro-prolifératifs. La voie mTOR / AKT est déclenchée par les récepteurs du facteur de croissance, y compris le récepteur du facteur de croissance de l'insuline (IGFR).

Les voies anti-proliférative p53 et les voies pro-survie mTOR/AKT interagissent de manière complexe. Selon le contexte, l’interaction de ces voies module le destin cellulaire en arrêt du cycle cellulaire, apoptose ou sénescence. Conformément à ces données in vitro, les scientifiques montrent que l’activation de l’AKT chez le poisson zèbre mutant âgé est concomitante avec une suppression de l’apoptose et un l’activation de mécanismes entraînant la sénescence.

Quelle est le mécanisme qui fait basculer le destin cellulaire de l’apoptose à la sénescence? Un taux d'apoptose élevée parmi les cellules d'un tissu, augmente la demande de prolifération cellulaire des cellules environnantes dans un processus appelé prolifération compensatoire induite par l’apoptose.

Au contraire les restrictions de prolifération cellulaire entraînent une dégénérescence tissulaire qui devient apparente chez les poissons zèbres vieillissants.

Dans les tissus où les cellules souches ne sont pas facilement disponibles ou lorsque les programmes génétiques intrinsèques aux tissus limitent la division cellulaire, l’hypertrophie cellulaire représente une stratégie alternative à l’homéostasie tissulaire.

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Mishra et ses collègues du CERVO Brain Research Centre à Québec, parmi lesquels se trouve Jean-Pierre Julien dont les contributions sur la SLA sont passionnantes, ont publié un intéressant article sur la propagation de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative qui débute souvent par une insuffisance musculaire localisée et qui progresse rapidement en une paralysie totale. Bien qu'une fraction des cas soient d’origine génétique, la plupart des cas sont caractérisés par l'accumulation pathologique de granules de la protéine TDP-43, sans que l'on puisse dire si cela cause la SLA ou au contraire s'il s'agit d'une conséquence de la maladie.

Non seulement l'origine de la maladie est inconnue, mais son mode de propagation à travers le corps l'est également. Par exemple il a été évoqué une propagation de type maladie à prion, mais bien d’autres mécanismes ont aussi été proposés.

Il a été déjà proposé que des facteurs de la propagation de la SLA résident dans le liquide céphalo-rachidien. En effet, les échantillons de liquide cérébro-spinal provenant de patients atteints de SLA présentent un protéome altéré par rapport au liquide cérébro-spinal provenant de témoins sains. De même la perfusion de liquide cérébrospinal provenant de malades de la SLA, dans des rats provoque chez ceux-ci des altérations neuronales, une neuroinflammation, ainsi que des anomalies musculaires. Mais cela n'informe pas vraiment sur la contribution du liquide céphalo-raphidien sur la progression de la maladie.

Pour tester l'hypothèse selon laquelle le liquide céphalo-rachidien pourrait aider à la propagation de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), les scientifiques ont examiné les effets de la perfusion intraventriculaire de liquide cérébro-spinale pendant 2 semaines. Les échantillons de liquide cérébro-spinal étaient issus de patients atteints de SLA sporadique.

Pour controller si cette perfusion provoquait des résultats pathologiques, une perfusion avec du liquide céphalo-rachidien provenant de patients qui n'étaient pas atteints de la SLA, a été effectuée sur des souris transgéniques exprimant le TDP43WT humain. Celles-ci ne développent habituellement pas de phénotypes pathologiques de la SLA.

La perfusion de liquide céphalo-rachidien de patients atteints de la SLA (SLA-CSF), a déclenché un dysfonctionnement moteur et cognitif, ainsi que des changements pathologiques de type SLA, notamment une protéinopathie TDP43, la désorganisation des neurofilaments et de la neuroinflammation. Au contraire il n'y a eu aucune réaction anormales chez les souris perfusées avec du liquide cérébrospinal de contrôle.

De plus, les profils de traduction spécifiques aux neurones ont révélé une dérégulation de plusieurs réseaux de protéines en réponse à la SLA-CSF altérant l'organisation du cytosquelette, le trafic de vésicules, la fonction mitochondriale et le métabolisme cellulaire. Chez des souris normales, une perfusion similaire d'ALS-CSF a induit une dysfonction motrice légère mais sans pathologie TDP43 significative dans les neurones spinaux.

Les auteurs concluent que le liquide cérébrospinal de la SLA sporadique contient des facteurs qui peuvent transmettre et disséminer la maladie, y compris la protéinopathie TDP43 dans le modèle animal récepteur approprié exprimant le TDP43 humain. Cela n’éclaire pas vraiment s’il s’agit d’une maladie à prion, voir s’il s’agit d’agents pathogènes de type virus, mais ces recherches montrent que l’étiologie n’est pas due à des mécanismes intrinsèques aux neurones.

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Le corpus scientifique de la médecine a été progressivement élaboré en classifiant les maladies d'après des signes cliniques, de façon à différencier les traitements. L'interprétation des signes cliniques étant elle-même relativement subjective. Cette façon de procéder, différentier les traitements en fonctions des signes cliniques a été particulièrement fructueuse depuis la découverte du concept d'agent pathogène. L'agent causal de la maladie étant susceptible d'être détecté par un procédé technologique, d'une plus grande fiabilité que l'interprétation des signes cliniques. Cependant à la fin des années 70 on a constaté que les progrès sur les maladies non contagieuses étant plus lents. Comme les progrès passés étaient liés à l'introduction de la technologie dans le processus de diagnostic, il y a eu de grands espoirs à la fin du XX siècle que les technologies génétiques pourraient prendre le relais. Hélas force est de constater en ce début de XX siècle que la révolution annoncée n'a pas eu lieu.

Un exemple frappant concerne la SLA (maladie de Charcot ou de Lou Gehrig). Le diagnostic de la SLA est très lent et l'étiologie reste absolument inconnue.

La SLA n'est pas une maladie homogène malgré un phénotype très caractéristique. D'abord de nombreuses autres maladies présentes un phénotype similaire, certaines étant contagieuses. Certaines de celles qui sont non-contagieuses pourraient ressembler à des formes moins aigues de la SLA, par exemple SCA36.

Parmi les formes non contagieuses, il y a celles que l'on peut obtenir par empoisonnement comme l'empoisonnement au BMAA.

Par ailleurs on a aussi caractérisé des formes de la SLA liées à la génétique du patient (C9orf72, SOD1). Ces formes ont des points communs avec d'autres maladies comme la FTD. On parle de spectre plutôt que de maladies différentes. Mais même des maladies différentes ont des points communs avec la SLA, par exemple un tiers des formes d'Alzheimer montrent des agrégats de la protéine TDP-43, comme 95% des cas de SLA.

On a donc un tableau très trouble des signes cliniques de la SLA, mais aussi de leur étiologie. Pour certains malades la maladie pourrait être d'origine virale ou microbienne, pour d'autres cela pourrait procéder d'un empoisonnement pour d'autres encore il pourrait y avoir une origine génétique. Enfin le vieillissement semble avoir une part importante dans l'étiologie.

Cependant les chercheurs ont rarement travaillé sur le métabolisme dans le cas de la SLA. Pourtant on sait qu'une moitié des cas de SLA ont un métabolisme qui est accrue et qu'également une moitié des cas de SLA ont développé une insensibilité à l'insuline. On estime que le déficit journalier en énergie des malades de la SLA est de l'ordre de 400 à 500 kcal.

De nombreuses études ont révélé une diminution du stockage des graisses et une accélération de la lipolyse dans la SLA. Au stade asymptomatique, l'effet de la graisse corporelle sur le retard de la neurodégénérescence pourrait être interprété comme un effet protecteur sur le risque de SLA dans la population. Des études observationnelles convaincantes ont fourni des preuves de la relation temporelle entre l'indice de masse corporelle (IMC) au cours de la vie et la SLA et ont suggéré qu'un IMC plus élevé est associé à un risque plus faible de SLA. Des études longitudinales de cohorte et des études cas-témoins ont toujours indiqué qu'un IMC plus élevé prémorbide contribue à une diminution du risque de SLA plusieurs décennies plus tard, suggérant que l'adiposité précoce, comme le poids à la naissance (IM) et l'IMC infantile, peut être un facteur retardant à long terme l'apparition de la SLA.

Comme il n'est pas possible de prévenir les maladies rares telles que la SLA, il pourrait sembler qu'une stratégie réaliste serait d'identifier les traitements et les interventions nutritionnelles qui améliorent la survie des patients SLA. Mais hélas une consommation plus élevée de graisse prémorbide contribue à un risque accru de SLA. Cela s'expliquerait ainsi: Un apport élevé en graisses entraîne une dyslipidémie, augmentant par la suite le risque de SLA. Des études ont montré qu'une lipoprotéine de basse densité plus élevée augmente le risque de SLA.

Néanmoins, ces études observationnelles sont influencées par la possibilité de facteurs de confusion attribuant à tort à l'adiposité un rôle causal.

Une nouvelle étude a confirmé le caractère protecteur de l'adiposité précoce. Life Course Adiposity and Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Mendelian Randomization Study. Zhang, Tang, Huang et Fan de Peking University,

Une méthode épidémiologique génétique largement utilisée, appelée randomisation mendélienne, a été proposée par les auteurs pour évaluer la relation causale entre les expositions et les résultats, en particulier en exploitant des variantes génétiques significatives associées à une forte exposition comme variables instrumentales. Cette approche est moins susceptible de conduire à des résultats biaisés résultant de la confusion ou de la causalité inverse qui existent dans les études observationnelles. De plus la disponibilité de gigantesques bases de données rend ce type d’étude très facile à réaliser.

Les polymorphismes mononucléotidiques associés de manière significative à l'adiposité au cours de la vie ont été utilisés comme variables instrumentales pour estimer les effets causals sur la SLA. Les scientifiques ont utilisé des données de synthèse d'une cohorte de 20 806 cas et 59 804 témoins pour cette étude de randomisation mendélienne .

L'augmentation génétiquement prévue du pourcentage de graisse corporelle était associée à un risque plus faible de SLA. Un IMC génétiquement plus élevé chez l'enfant était génétiquement associé à un risque plus faible de SLA. La méthode médiane pondérée a indiqué une association suggestive entre l'IMC et la SLA. Ni une augmentation génétiquement prédite du poids à la naissance, ni l'IMC et le rapport taille / hanche ajustés pour l'IMC n'étaient associés à la SLA.

Il y a plusieurs points forts dans la présente étude, y compris l'évaluation de l'adiposité au cours de la vie par rapport à la SLA, l'utilisation de données provenant de grands GWAS d'adiposité et la conception MR. Cette technique de conception minimise la confusion des facteurs connus et inconnus et évite la causalité inverse.

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Une nouvelle étude avait pour but de déterminer l'effet qu’un apprentissage de la marche sur tapis roulant avec un rythme fourni par un signal externe, pourrait avoir ensuite sur la marche sur le sol chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

Les études d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont démontré une diminution de l'activation dans de nombreuses zones locomotrices du cerveau chez les personnes atteintes de maladie de Parkinson. Cette activation diminuée, nuit à la capacité de modifier le rythme de la marche. L'utilisation de signaux externes diminue la pression sur la régulation interne du timing de la marche.

L'utilisation de signaux auditifs rythmiques permet d'améliorer les paramètres de démarche chez les personnes atteintes de maladie de Parkinson. Les signaux auditifs rythmiques servent vraisemblablement de stimulus externe et soulage l’altération de la synchronisation interne dans la maladie de Parkinson.

Il est important de noter que la littérature est étroitement axée sur l'utilisation de tempo plus rapide. Ceci est probablement dû au fait que la plupart des enquêteurs cherchent à augmenter la vitesse de la marche afin d’ugmenter la capacité motrice des malades. En outre, il a été suggéré que l'utilisation de fréquences plus lentes augmentait le risque de chutes.

La vitesse de marche est fonction à la fois de la cadence et de la longueur du pas. Ainsi, lorsqu'il marche sur le sol, les changements de cadence induits par les signaux auditifs peuvent augmenter la vitesse de la marche, mais sans obliger un patient à augmenter la longueur de ses pas.

Les auteurs émettent l'hypothèse que sur tapis roulant, les personnes atteintes de maladie de Parkinson augmenteront la longueur de pas avec un signal de métronome à tempo lent (85 % du tempo normal) en raison de la vitesse fixe du tapis, et conserveront cette longueur de leur pas sur le sol avec un signal de métronome à tempo rapide (ce qui augmente la perception de leur vitesse).

En effet, les auteurs ont observé que les longueurs de pas étaient plus longues lors de la marche avec des signaux de tempo lents sur le tapis roulant uniquement, tandis que la longueur de pas était inchangée pendant la marche sur le sol.

Ces résultats proviennent probablement d'un mélange de mécanismes biomécaniques et neuroanatomiques. L'utilisation combinée d'un apprentissage sur tapis roulant et de signaux auditifs rythmiques peut donc améliorer la mécanique de la marche sur le sol, d’une manière que le patient n’aurait pas pu obtenir de manière indépendante.

Introduction:

La cognition humaine se caractérise par son extrême flexibilité, comme la capacité d'intégrer des évènements déjà mémorisés à de nouveaux contextes et ainsi de former des pensées abstraites, telles que des analogies et des inférences.

Lorsqu'un animal se déplace dans son environnement, les neurones hippocampiques individuels sont actifs lorsque l'animal occupe des régions spécifiques ou des situations spécifiques. Une traversée d'un environnement donné entraîne l'activation séquentielle d'une série de ces cellules neuronales.

Pendant le sommeil ou le repos éveillé, les circuits neuronaux hippocampiques rejouent les expériences spatiales (les situations auxquels le cerveau est confronté) à plusieurs niveaux sous la forme de potentiels d'action organisés en ondelettes transitoires.

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Des scientifiques proposent dans un article en "pré-print" sur BioRxiv, que la variabilité de l'organisation temporelle de ces ondelettes, puisse constituer un mécanisme sélectif d'associations mémorielles.

Ces séquences d'activations cellulaires, qui peuvent être observées via un EEG, elles sont similaires à des séquences qui s'étaient produites pendant l'activité, mais leur relecture se fait a une échelle de temps beaucoup plus rapide. Cette relecture peut être effectuée dans le même ordre mais aussi en sens inverse.

Le phénomène a été principalement observé dans l'hippocampe, une région du cerveau associée à la mémoire et à la navigation spatiale. La première étude ayant exploré ce phénomène a été effectué en 1989. Elle a montré que l'activité neuronale des cellules pendant le sommeil ressemblait à l'activité pendant l'état éveillé. Des études ultérieures ont montré que d'autres groupes de cellules démontraient également ce même type d'activité accrue pendant le sommeil.

Il existe trois principaux modèles d'oscillation dans l'hippocampe: les ondes thêta, les ondelettes transitoires et les ondes gamma. Les oscillations gamma se trouvent dans toutes les principales structures cérébrales, tandis que les ondes thêta et transitoires sont spécifiques à l'hippocampe et à ses régions voisines. les ondelettes transitoires sont composées d'ondes de grande amplitude et d'oscillations rapides associées appelées ondelettes.

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Une altération de l'activité gamma a été observée dans de nombreux troubles de l'humeur et cognitifs tels que la maladie d'Alzheimer, l'épilepsie, et la schizophrénie.

Des ondes transitoires et des ondelettes associées ont été observées dans le cerveau de nombreux mammifères, les souris, les rats, les lapins, les singes et les humains. Dans toutes ces espèces, il a été démontré que ces ondes étaient principalement impliquées dans la consolidation des souvenirs récemment acquis.

Les caractéristiques de ces oscillations, fournissent des indications sur leur rôle dans la consolidation de la mémoire. Certaines indications directes concernant leur rôle, proviennent d'études sur les effets de leur suppression. Des études animales ont ainsi indiqué que l'épuisement de l'ondelette par stimulation électrique, entravait la formation de nouveaux souvenirs chez le rat.

L'objet de l'article:

Pour étudier ces problèmes, les auteurs de l'article ont examiné l'organisation temporelle des événements sur une base événement à événement pendant la locomotion et l'immobilité éveillée chez des rats Long-Evans mâles Ceux ci ont appris à effectuer une tâche en se basant sur leur mémoire.

Les données ont été obtenus d'un réseau de tétrodes mobiles indépendentes, ciblant les zones CA1 et CA3 de l'hippocampe. Il y a quatre régions nommées CA dans l'hippocampe, d'après les initiales de Cornu Ammonis, un nom antérieur de l'hippocampe. Une tétrode est un type d'électrode utilisé en neuroscience pour analyser les potentiels d'action extracellulaires.

Les scientifiques expliquent qu'ils ont constatés que des événements neuronaux de périodicité variable pourraient représenter des expériences spatiales similaires et, de façon surprenante, que la variabilité augmentait plutôt qu'elle ne diminuait à mesure que l'environnement devenait plus familier, peut-être parce que la complexité de ceux-ci est mieux appréhendée.

La large gamme temporelle rythmant ces ondelettes était clairement visible dans de nouveaux environnements où les ondelettes transitoires sont très répandues et même augmenté dans des environnements plus familiers. Par contre aucun changement de ce type n'était présent pour les potentiels d'action associé à la locomotion.

La grande variabilité dans l'organisation temporelle des ondelettes transitoires liées à des situations plutôt que des mouvements, suggère que cette variabilité plus élevée sert une fonction.

Conclusion:

Les humains ont la capacité de se souvenir d'expériences passées avec divers degrés de spécificité, et il est possible que ce degré de spécificité corresponde sur le plan physiologique à différents niveaux temporels de répétitions de groupes de potentiels d'action.

Les analyses narrées dans cet article suggèrent qu'une expérience spatiale similaire peut être rejouée dans différentes configurations temporelles de groupes de potentiels d'actions. Cette variabilité est accrue dans des environnements plus familiers.

Les auteurs émettent donc l'hypothèse que la variabilité de l'organisation temporelle de l'hippocampe entraîne un mécanisme de récupération des expériences mémorisées avec divers degrés de spécificité.

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La plasticité du système nerveux central (SNC) en réponse à l'activité neuronale a été suggérée dès 1894 par Cajal. De nombreuses maladies neurodégénératives et neurologiques sont caractérisées par un dysfonctionnement du système neuro-immunitaire, par conséquent, la manipulation de ce système a un fort potentiel thérapeutique.

Par exemple, chez l'homme, un lien entre l'activité neuronale et l'ajout de nouvelles gaines de myéline dans le SNC adulte a été démontré par des études sur des sujets sains effectuant des tâches motrices et de mémoire.

Les astrocytes peuvent favoriser davantage les réponses pro-inflammatoires, recruter des cellules immunitaires à travers la barrière hémato-encéphalique et moduler le nombre de cellules microgliales activées.

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Les cytokines, qui sont des protéines de signalisation extracellulaires du système immunitaire, assurent la communication entre les neurones, les astrocytes et les cellules immunitaires.

Des travaux antérieurs ont montré que l'exposition de souris à des lumières clignotant à 40 Hz, conduit à une activité neuronale à une fréquence gamma (∼40 Hz) et au recrutement de microglies, qui sont les principales cellules immunitaires du cerveau.

Cependant, les mécanismes de signalisation biochimique entre l'activité neuronale à 40 Hz et le recrutement immunitaire restent inconnus. Ici, les scientifiques ont exposé des souris mâles de type sauvage à 5–60 min de 40 Hz, contrôlé le scintillement et évalué les réseaux de cytokines et de phosphoprotéines connues pour jouer un rôle dans la fonction immunitaire. L'exposition de souris à des bandes LED clignotant à 40 Hz est connue pour induire une activité neuronale gamma.

Ces scientifiques ont découvert que le scintillement à 40 Hz entraîne une augmentation de l'expression des cytokines qui favorisent les états microgliaux phagocytaires, tels que l'IL-6 et l'IL-4, et une expression accrue des chimiokines microgliales. Fait intéressant, les effets des cytokines diffèrent selon la fréquence de la stimulation, révélant une gamme d'effets neuro-immunitaires.

Les scientifiques ont découvert que le scintillement à 40 Hz régule NF-κB et MAPK.

  • La phospho-signalisation dans la voie NF-κB a été significativement régulée à la hausse après 15 min, mais pas 5 ou 60 min, de 40 Hz par rapport au scintillement aléatoire.

  • Alors que les profils de phosphorylation de MAPK étaient similaires à ceux de NF-κB, ils avaient une cinétique différente. La phospho-signalisation MAPK était significativement différente entre 40 Hz et les groupes aléatoires après 60 min de scintillement mais pas après 5 ou 15 min.

Ces résultats sont les premiers, à la connaissance des chercheurs, à montrer comment la stimulation visuelle induit rapidement une signalisation neuro-immune critique chez des animaux en bonne santé. Différentes formes de stimulation visuelle ont induit des profils de cytokines uniques. Ainsi, la stimulation par scintillement peut être utilisée pour manipuler rapidement et de manière non invasive la signalisation et l'expression de gènes régulants l'activité immunitaire neuronale. Il est important de noter que tous les chercheurs ont effectué leurs analyses sur des animaux de type sauvage.

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