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Une nouvelle étude publiée le 21 janvier dans Nature par Katrin Andreasson et Paras Minhas, suggère que le vieillissement cognitif n'est pas irrévocable, mais peut être inversé en reprogrammant le métabolisme du glucose chez les cellules myéloïde.

Les biologistes ont depuis longtemps émis l'hypothèse que la réduction de l'inflammation pourrait ralentir le processus de vieillissement et retarder l'apparition de maladies associées à l'âge, telles que les maladies cardiaques, la maladie d'Alzheimer, le cancer et la fragilité qui concerne chacun de nous lors de notre vieillissement. Pourtant, la question de savoir exactement ce qui provoque ces réactions inflammatoires du système immunitaire n'avait pas trouvé de réponse définitive.

Maladies concernées Une observation de longue date dans les études épidémiologiques des populations vieillissantes a été que les AINS, qui inhibent la production de cyclooxygénase-1 (COX-1) et de COX-2 et de la prostaglandine (PG), empêchent le développement de la maladie d'Alzheimer.

Les souris modèles de la SLA et les patients atteints de SLA sporadique ont des taux accrus de prostaglandine E2 (PGE2). En outre, les niveaux de protéines de microsomale PGE synthase-1 et cyclooxygénase-2, qui catalysent la biosynthèse de PGE2, sont considérablement augmentés dans la moelle épinière des souris modèles ALS.

Des études précliniques suggèrent que la prostaglandine E2 (PGE2) est un médiateur inflammatoire essentiel des lésions cérébrales via l'activation de quatre récepteurs couplés aux protéines G, à savoir EP1-EP4.

L'inhibition transitoire du récepteur EP2 par des antagonistes perméables à la barrière hémato-encéphalique montre des effets anti-inflammatoires et neuroprotecteurs marqués dans plusieurs modèles de rongeurs de l’épilepsie, sans toutefois avoir d'effet notable sur les crises en soi.

Dans le cerveau, la microglie perd la capacité d'éliminer les protéines mal repliées associées à la neurodégénérescence.

Prostaglandine et cellules myéloïdes Les prostaglandines sont l'un des principaux médiateurs de l'inflammation qui jouent un rôle important dans l'amélioration des processus neuroinflammatoires et neurodégénératifs. Les cellules myéloïdes sont la principale source de PGE2, une hormone appartenant à la famille des prostaglandines. Les prostaglandines sont un groupe de composés lipidiques physiologiquement actifs dérivés de l'acide arachidonique.

L'acide arachidonique est l'un des acides gras les plus abondants du cerveau (10% de sa teneur en acides gras). Entre autres, il aide à protéger le cerveau du stress oxydatif en activant le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes.

Un type de récepteur pour PGE2 est EP2. Ce récepteur se trouve sur les cellules immunitaires et est particulièrement abondant sur les cellules myéloïdes. Il initie une activité inflammatoire à l'intérieur des cellules après réception de PGE2.

Myéloïdes et macrophages Les cellules myéloïdes sont distinguées des lymphocytes. Les monocytes, un type de cellule myéloïde, et leurs macrophages et descendants de cellules dendritiques remplissent trois fonctions principales dans le système immunitaire. Ce sont la phagocytose, la présentation de l'antigène et la production de cytokines.

Les macrophages engloutissent et digèrent les débris cellulaires, les substances étrangères, les microbes, les cellules cancéreuses et tout ce qui n'a pas le type de protéines spécifiques aux cellules saines du corps à sa surface. Le premier auteur de l’étude, Paras Minhas, a initialement isolé des monocytes à partir de sang donné par des personnes en bonne santé âgées de moins de 35 ans ou de plus de 65 ans. Les scientifiques ont également examiné les macrophages des souris jeunes par rapport à des souris âgées.

Au cours du vieillissement, des changements fonctionnels sont dus à des macrophages. Les microglies résidant dans le cerveau des souris âgées voient augmenter leur volume du soma mais réduire la longueur de leurs processes, limitant leur capacité à interagir et à soutenir la survie des neurones.

Les macrophages peuvent subir un «entraînement» après une réexposition à un stimulus. Des études récentes ont décrit que l'immunité entraînée chez les jeunes souris conduit à une augmentation des cellules de la lignée myéloïde et peut se produire dans les précurseurs myéloïdes dans la moelle osseuse. Au cours du vieillissement, un changement similaire vers une lignée de cellules myéloïdes se produit, et il est possible que le microenvironnement vieillissant produise lui aussi un effet d’entraînement.

Effets d'une augmentation significative des niveaux de PGE2 Les auteurs ont observé que les macrophages plus âgés issus de souris et d'humains produisaient non seulement beaucoup plus de PGE2 que les chez les sujets plus jeunes, mais avaient également un nombre beaucoup plus élevé d'EP2 à leur surface. Andreasson et ses collègues ont également confirmé des augmentations significatives des niveaux de PGE2 en le sang et le cerveau de vieilles souris. Les chercheurs ont constaté que dans les macrophages vieillissants et la microglie, la signalisation PGE2 via son récepteur EP2 favorise la séquestration du glucose en glycogène, réduisant le flux de glucose et la respiration mitochondriale.

La liaison PGE2-EP2 considérablement accrue dans les cellules myéloïdes des personnes âgées modifie la production d'énergie dans ces cellules myéloïdes en induisant celles-ci à stocker le glucose, plutôt qu’alimenter la production d'énergie dans la cellule. Les cellules accumulent le glucose en convertissant cette source d'énergie en longues chaînes de glucose appelées glycogène (l'équivalent animal de l'amidon).

Cette accumulation créée un état d’épuisement chroniquement (un stress) des cellules, qui les conduisent à exprimer des signaux inflammatoires. Non seulement les cellules macrophages vieillissantes ont eu du mal à brûler le glucose, mais elles n'utilisent pas non plus d'autres sources d’énergie pour la respiration. Les cellules de jeunes macrophages étaient mieux à même d'utiliser le lactate et le pyruvate.

Un rajeunissement apparent? Les auteurs ont supprimé EP2 dans des souris transgéniques, ce qui a réduit de moitié les quantités de récepteurs. Les macrophages de souris déficientes en EP2 âgées de 20 mois ont maintenu une respiration cellulaire et une glycolyse normales. Chez les animaux témoins du même âge, la fonction des macrophages s'est dégradée avec l'âge. Les cellules des animaux témoins sécrétaient des facteurs pro-inflammatoires, étaient mal phagocytées et avaient des mitochondries moins nombreuses et mal formées. Les macrophages déficients en EP2, par contre, n'avaient aucun de ces problèmes, se comportant comme ceux des jeunes souris.

Les scientifiques ont donné pendant un mois à des souris, l'un ou l'autre de deux médicaments expérimentaux connus pour interférer avec la liaison de PGE2-EP2 chez les animaux. Ils ont également incubé des macrophages de souris et humains en culture avec ces substances. Ce faisant, les anciennes cellules myéloïdes ont métabolisé le glucose tout comme les jeunes cellules myéloïdes, inversant le caractère inflammatoire des anciennes cellules.

Plus frappant, les médicaments ont inversé le déclin cognitif lié à l’âge des souris. En effet les souris âgées qui les ont reçues effectuaient des tests de rappel et de navigation spatiale aussi bien que les jeunes souris adultes. Le blocage de la signalisation EP2 myéloïde périphérique est donc suffisant pour restaurer la cognition chez les souris âgées.

L’inhibiteur de l'EP2 C52, qui pénètre la barrière hémato-encéphalique a amélioré la synthèse du glycogène, amélioré la réponse glycolytique et le cycle TCA des cellules myéloïdes (microglies et macrophages périphériques) et amélioré les performances cognitives.

Curieusement, les souris ont récolté ces avantages cognitifs même lorsqu'elles furent traitées avec un inhibiteur d’EP2 (PF-04418948) qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Vers des médicaments? Étant donné que l'activation du récepteur EP2 a été identifiée comme un coupable commun dans plusieurs conditions neurologiques associées à l'inflammation, telles que les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives, des antagonistes sélectifs de petites molécules ciblant EP2 sont en cours de développement afin de supprimer la neuroinflammation médiée par la PGE2.

Plusieurs entreprises fabriquent des antagonistes sélectifs d'EP2, mais aucun n'est approuvée pour l'usage humain. Le PF-04418948 de Pfizer a été testé pour la sécurité dans une étude de phase 1 en 2010, mais la société a interrompu le développement clinique.

Cependant, cibler EP2 pourrait être compliqué. Le récepteur est connu pour réguler le flux sanguin et la pression artérielle, et il a été démontré qu'il protège le cerveau pendant les accidents vasculaires cérébraux.

Une étude a été récemment rapportée dans la presse comme prometteuse pour guérir de la SLA. Bien que le contenu rapporté par la presse soit exact, l'interprétation par des membres de la communauté SLA est erronée: Il n'y a pas (encore) de piste pour guérir de la SLA, mais par contre l'étude renforce et précise le lien que l'on soupçonne depuis longtemps entre la SLA et le métabolisme.

Environ 10 à 20% des cas de sclérose latérale amyotrophique sont familiaux, la mutation C9orf72 étant la cause la plus fréquente des SLA familiales. Les mécanismes pathologiques de la mutation C9orf72 de la SLA restent flous. En effet la perte de fonction induite par une mutation de C9orf72 seule, ne contribue pas aux déficits du transport axonal rapide lysosomal dans les motoneurones C9orf72 dérivés de cellules souches.

Des besoins en énergies énormes

Les processus impliqués dans le fonctionnement des motoneurones sont tous très consommateurs d'énergie, ce qui soulève la question de savoir si les altérations du métabolisme énergétique contribuent à un transport axonal défectueux. Mis à part des altérations de la machinerie des microtubules observées dans une mutation rare causant la SLA: FUS, jusqu’à la présente étude, il n'avait cependant pas été démontré que le métabolisme des motoneurones issus de patients atteints de la SLA différaient des motoneurones sains.

OXPHOS est la voie métabolique des mitochondries

En ce qui concerne leur approvisionnement en énergie, les neurones, contrairement aux astrocytes , dépendent principalement de la phosphorylation oxydative mitochondriale. La phosphorylation oxydative (ou OXPHOS) est la voie métabolique dans laquelle les cellules utilisent des enzymes pour catalyser l’oxydation les substances nutritives, libérant ainsi l’énergie nécessaire pour former l’ATP. Dans presque tous les eucaryotes aérobies, la phosphorylation oxydative se déroule à l’intérieur des mitochondries. Au cours de la phosphorylation oxydative, les électrons sont transférés de donneurs d’électrons aux accepteurs d’électrons tels que l’ oxygène, via des réactions d’oxydoréduction. Ces réactions d’ oxydoréduction libèrent de l’énergie qui est utilisée pour former l’ATP. Cette voie très efficace pour générer de l’énergie, par rapport à d’autres processus utilisant la fermentation tels que la glycolyse anaérobie.

L'importance de l'énergie issue des mitochondries dans le transport axonal

L'extraordinaire longueur des axones motoneurone - 20 000 fois plus longue que le diamètre de leur soma - suggère une vulnérabilité métabolique particulière des motoneurones aux déficits des processus clés impliqués dans le maintien de la forme et de la fonction de l'axone.

Le transport de la cargaison mitochondriale, contrairement au transport vésiculaire, dépend de la disponibilité de l'ATP mitochondrial. Un transport défectueux de la cargaison vers l'axone distal a été signalé dans plusieurs types de SLA, et pas seulement dans les gènes impliqués dans le transport de protéines dans l'axone. Il est bien établi à partir de modèles animaux de SLA que le ciblage de l'axone entraîne un retard dans la progression de la maladie et une amélioration de la survie et que la prévention de la seule perte de motoneurone, mais pas de la dégénérescence axonale, est insuffisante pour favoriser la survie des patients.

Mise en évidence d'un transport axonal modifié

Pour mieux comprendre cette question, les scientifiques ont étudié des lignées de cellules souches pluripotentes induites dérivées d'autopsie de patients contenant la mutation la plus courante causant la SLA, C9orf72. Ces cellules souches ont été maturées en motoneurones. Ils démontrent alors que les motoneurones atteints de la mutation C9orf72 ont (in vitro) des axones plus court, un transport axonal de la cargaison mitochondriale qui est altéré et un métabolisme mitochondrial modifié.

Les scientifiques montrent alors, que cette dérégulation est sélective pour les neurones spinaux (moteurs) de la corne antérieure, et est absente dans les neurones spinaux (sensoriels) de la corne dorsale(dérégulation dans les motoneurones spinaux de la corne ventrale, mais pas dans les neurones sensoriels de la corne dorsale correspondante).

Une thérapie génique manipulant PGC1α rétablit un bon phénotype des motoneurones mutés et de leurs axones

Les scientifiques ont alors réalisé par thérapie génique une altération du génome des mitochondries dans les motoneurones porteurs de la mutation C9orf72 qui sont issus des cellules souches. Cette altération du génome a corrigé le déficit métabolique et a également sauvé la longueur axonale et les phénotypes de transport.

Les scientifiques ont pu stimuler la fonction mitochondriale (et la biogenèse) grâce à la manipulation de son régulateur principal, PGC1α, conduisant au sauvetage des phénotypes axonaux, fournissant un nouveau lien mécanique entre la bioénergétique mitochondriale. et un dysfonctionnement axonal.

Un lien avec TDP-43?

Ces données suggèrent que le ciblage de la voie PGC1α peut être très pertinent pour la neurodégénérescence, car il est possible qu'il y ait d'autres mécanismes conduisant aux dysfonctionnements axonaux observés dans les motoneurones atteints de la mutation C9orf72. Par exemple, des découvertes récentes montrent que les protéines répétées du dipeptide C9orf72 peuvent conduire à une agrégation cytoplasmique de TDP-43. Ainsi, la pathologie du TDP-43, observée dans la grande majorité des cas de SLA, dont C9orf72, module l'homéostasie mitochondriale en régulant le traitement des transcriptions mitochondriales.

A l'inverse, TDP-43 exerce une toxicité en pénétrant dans les mitochondries et en altérant spécifiquement le complexe OXPHOS I et en inhibant sa traduction ce qui provoque un dysfonctionnement mitochondrial.

Enfin, des travaux récents d'Onesto et al. ont montré qu'il existe une biogenèse mitochondriale compensatoire, comme en témoigne la régulation à la hausse de PGC1α, dans les fibroblastes dermiques dérivés de patients atteints de la mutation C9orf72 de la SLA.

Cela suggère que, malgré les effets délétères de la mutation, la plupart des types de cellules peuvent compenser le dysfonctionnement mitochondrial en stimulant la biogenèse. La vulnérabilité spécifique aux motoneurones pourrait résulter en partie d'une incapacité de ceux-ci à moduler ce mécanisme homéostatique quand ils font face à une dépense énergétique trop important.

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Le masitinib est un médicament vétérinaire utilisé pour traiter certains cancers chez les animaux. Il est également testé pour d'autres maladies neurodégénératives, notamment la sclérose latérale amyotrophique et la sclérose en plaques progressive. Cependant, son efficacité dans la SLA reste à prouver.

Le masitinib a atteint son objectif principal dans un essai sur la maladie d'Alzheimer, selon les principales données annoncées le 16 décembre par la société parisienne AB Science.

Dans l'étude de phase 2b de six mois portant sur 718 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, le médicament semble en moyenne avoir arrêté le déclin cognitif, mais sans montrer d'amélioration. Moins de patients ont évolué vers une démence sévère que dans le groupe de contrôle. Cela confirme les résultats d'un précédent petit essai de phase 2 sur 34 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, où le masitinib avait stabilisé leur cognition pendant six mois.

Bien que ces résultats soient encourageants, ce n'est que parce qu'aucun autre médicament ne semble efficace dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée.

AB Science a commencé l'étude actuelle en 2013 en Espagne, en Roumanie, en Pologne, en Ukraine, en Bulgarie et en Grèce.

Les participants avaient en moyenne 72 ans; environ la moitié d'entre eux avaient une maladie d'Alzheimer légère.

L'essai comprenait trois bras de traitement: 3 mg/kg, 4,5 mg/kg et un bras à dose élevée, 4,5 à 6 mg/kg, qui avait son propre groupe témoin placebo.

Le recrutement a cependant été lent, ce qui a conduit les chercheurs à abandonner le bras 3 mg/kg pour se concentrer sur les doses plus élevées.

La conception de l'étude est inhabituelle, il est standard dans les essais sur la maladie d'Alzheimer légère à modérée d'exiger que les deux critères d'évaluation principaux satisfassent au seuil statistique. Les critiques de la conception de l'étude n'est pas nouvelle pour le masitinib, mais elles sont probablement dues à des limitations financières.

Le bras 4,5 mg/kg s'est retrouvé avec 182 participants sous médication et 176 sous placebo. Le groupe placebo a légèrement diminué sous ADAS-Cog sur 24 semaines, tandis que le groupe de traitement s'est amélioré de 1,5 point.

Sur la mesure principale, ADCS-ADL, le groupe placebo a légèrement diminué et le groupe de traitement s'est légèrement amélioré. Sur les mesures secondaires, les patients étaient moins susceptibles d'évoluer vers une démence sévère, avec seulement 1 pour cent d'entre eux, comparativement à 6 pour cent pour le groupe témoin.

Dans le bras à dose élevée, les résultats ne sont pas significatifs. Les résultats du groupe de traitement de 186 personnes et, curieusement, du groupe de contrôle de 91 personnes se sont légèrement améliorés sur ADAS-Cog et ADCS-ADL. Il y a eu plus de deux fois plus d'événements indésirables graves dans le groupe de traitement (13% contre 5%) dans le groupe de contrôle. Ces effets secondaires ne suivaient aucun schéma évident, étant dispersés entre différents systèmes organiques.

Il y a encore des questions sur le mécanisme d'action. Un médicament anticancéreux (inhibiteur de kinase) ayant un effet sur la maladie d'Alzheimer est tout à fait unique.

Les chercheurs d'AB Science pensent que le masitinib peut agir de plusieurs manières pour aider le cerveau atteint de la maladie d'Alzheimer. Les cellules gliales ont reçu peu d'attention dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer. Enfin, le masitinib inhibe la protéine kinase Fyn, qui a été liée à la pathologie amyloïde et tau, ce qui suggère que le médicament peut affecter ces processus. Fyn est associée aux cellules T et à la signalisation neuronale dans le développement et la physiologie cellulaire normale. Les perturbations de Fyn ont souvent des implications dans la formation de divers cancers.

Les représentants de l'entreprise ont annoncé qu'ils commenceraient un essai de confirmation de phase 3 AD l'année prochaine.

Dans le prochain essai de phase 3, les chercheurs utiliseront les résultats des tests de biomarqueurs pour examiner les effets du traitement sur différentes affections cérébrales. Ils ne testeront que la dose de 4,5 mg/kg et l'étude clinique comprendra plus de malades à un stade précoce.

La société continuera également à développer le Mastinib pour lutter contre la sclérose en plaques et contre la sclérose latérale amyotrophique.

Les axones blessés dans le système nerveux central des mammifères adultes ne peuvent généralement pas se régénérer sur de longues distances, ce qui limite la récupération fonctionnelle après une lésion du système nerveux central, mais aussi les espoirs de guérison des malades de la SLA. enter image description here Source: Can injured adult CNS axons regenerate by recapitulating development? Brett J. Hilton, Frank Bradke

Les mécanismes potentiels sous-jacents à l'échec de la régénération dans le système nerveux central mature comprennent des facteurss intrinsèques et extrinsèques au système nerveux central.

La présence de facteurs extrinsèques répulsifs de croissance est associé à certaines molécules de la matrice extracellulaire, des débris de myéline ou des tissus fibreux, et la disponibilité limitée de facteurs de croissance appropriés.

Les stratégies pour neutraliser ou atténuer les principaux inhibiteurs extrinsèques de la croissance axonale ont des effets limités sur la régénération.

La suppression de PTEN, un suppresseur intrinsèque de la croissance axonale, induit une régénération axonale appréciable, et lorsque cette suppression est combinée avec d’autres facteurs, elle permet à un pourcentage significatif de cellules ganglionnaires rétiniennes de faire repousser leurs axones sur toute la longueur du nerf optique.

PTEN est associé au cancer, aux néoplasies non cancéreuses, aux fonctions cérébrales, à l'autisme et à la régénération cellulaire. Le lien fort de PTEN avec l'inhibition de la croissance cellulaire est étudié comme une cible thérapeutique possible dans des tissus qui ne se régénèrent pas traditionnellement chez les animaux matures, tels que les neurones centraux. Il a été démontré que les mutants de délétion PTEN permettent la régénération nerveuse chez la souris.

Néanmoins, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour identifier les principaux régulateurs de la régénération des axones dans le système nerveux central. Contrairement à leurs homologues du système nerveux central, les neurones sensoriels et moteurs du système nerveux périphérique, eux affichent spontanément une croissance puissante en réponse à une lésion axonale périphérique, qui s'accompagne de l'activation de gènes clés associés à la régénération (RAG).

Des scientifiques ont prédit que l'expression de ce réseau RAG serait régulée par un groupe central de facteur de transcription pendant la régénération des nerfs périphériques. En effet la manipulation des facteurs de transcription au cœur de ce réseau, tels que STAT, les membres de la famille KLF et Sox, entraîne la croissance des axones du système nerveux central.

Les scientifiques ont alors utilisé une approche de type System Biology. enter image description here La biologie des systèmes est généralement définie en opposition au paradigme traditionnel dit réductionniste. L’approche réductionniste a réussi à identifier la plupart des composants biologiques et de nombreuses interactions mais, malheureusement, n'offre aucun concept ou méthode convaincant pour comprendre comment les propriétés du système émergent. Le pluralisme des causes et des effets dans les réseaux biologiques est mieux traité en observant, par des mesures quantitatives, plusieurs composants simultanément et par une intégration rigoureuse des données avec des modèles mathématiques (Sauer et al.).

Ici, les scientifiques ont intégré plusieurs ensembles de données existants et nouvellement générés pour caractériser les interactions hiérarchiques de facteurs de transcription afin d'identifier les régulateurs qui seraient potentiellement associés à la régénération d’axone.

En comparant l'expression génique dans des états tels que des lésions du système nerveux central, avec le comportement dans le système nerveux périphérique ou encore au système nerveux central quand il a été soumis à de puissants traitements pro-régénératifs, les scientifiques ont émis l’hypothèse qu’ils pourraient identifier les principaux facteurs de transcription régulant les programmes de régénération intrinsèque.

Les auteurs ont commencé par une approche d'analyse de réseau basée sur l'information mutuelle pour caractériser le réseau de régulation transcriptionnel formé par les facteurs de transcription associés à la régénération dans plusieurs ensembles de données indépendants.

Ils ont identifié un sous-réseau de base à trois niveaux de cinq facteurs de transcription interconnectés, composé de Jun, STAT, Sox, SMAD et ATF, qui est remarquablement préservé dans plusieurs modèles de blessures dy système nerveux périphérique et à différentes échelles de temps.

De manière remarquable, les scientifiques ont observé une structure facteur de transcription similaire multicouche et hautement interconnectée dans les neurones du système nerveux central après des traitements génétiques et pharmacologiques qui améliorent la régénération.

En revanche, dans le système nerveux central, ce sous-réseau associé à la régénération et sa structure hiérarchique de niveau supérieur ont une structure moins interconnectée et moins hiérarchisée.

Leurs analyses ont identifié le facteur de transcription RE1-silencing (REST), un régulateur largement étudié du développement neuronal et de l'expression des gènes neuronaux spécifiques, comme jouant un rôle potentiellement important dans la suppression de la régénération du système nerveux central. Pourtant l'expression de REST est fortement corrélée à une longévité accrue. Les niveaux de REST sont les plus élevés dans le cerveau des personnes qui ont vécu jusqu'à 90 à 100 ans et qui sont restées intactes sur le plan cognitif. On suppose que REST réprime les gènes qui favorisent la mort cellulaire et la pathologie de la maladie d'Alzheimer, et induit l'expression de gènes de réponse au stress.

Les analyses bio-informatiques ont montré que REST, est présent au sommet d'un réseau de facteur de transcription dégénéré dans le système nerveux central, mais absent dans le système nerveux périphérique et dans les neurones du système nerveux central à potentiel de régénération amélioré, à la fois dans le nerf optique et moelle épinière.

Leurs découvertes suggèrent que REST agit comme un répresseur transcriptionnel en amont potentiel, limitant les interactions des facteurs de transcription régénératrices de base pour conduire l'expression des RAG et la capacité de croissance intrinsèque des neurones du système nerveux central.

Cette hypothèse a été soutenue par l'analyse transcriptomique des neurones lésés par le système nerveux central, appauvris en REST, qui présentait une expression améliorée d'un réseau de gènes associés à la régénération, entraînée par plusieurs facteurs de transcription de base connus pour favoriser la régénération.

Pour valider davantage leurs prédictions bio-informatiques, les scientifiques ont étudié les effets de la neutralisation de REST sur la régénération dans deux modèles différents de lésion du système nerveux central : écrasement in vivo du nerf optique et lésion complète de la moelle épinière. Dans les deux cas, la neutralisation de REST a entraîné une régénération accrue.

Ces résultats démontrent comment une analyse biologique des systèmes en plusieurs étapes, couplée à une validation expérimentale substantielle in vitro et in vivo fournit un cadre pour la découverte des pilotes de la réparation du système nerveux central et impliquent REST comme un nouveau régulateur de la régénération des axones du système nerveux central.

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Selon la plupart des manuels de biologie, le principal principe d'organisation de la cellule est la membrane. Les bicouches lipidiques enveloppent les organites, y compris le noyau, les mitochondries et le réticulum endoplasmique, pour garder certaines protéines à l'intérieur et d'autres à l'extérieur.

Le reste de la machinerie interne d'une cellule est décrit comme flottant dans le cytoplasme, avec des protéines qui se heurtent parfois à des partenaires de liaison, des substrats et des médicaments à petites molécules.

De nombreux scientifiques ont soudainement réalisé que leurs protéines préférées subissaient des transitions de phase biologiquement pertinentes et ils ne l'avaient même pas réalisé.

Les condensats biomoléculaires sont des agrégats de molécules sans membrane, telles que les protéines et les acides nucléiques, qui s'organisent dynamiquement pour exécuter un large éventail de fonctions cellulaires.

Il y a une appréciation croissante de l'importance des condensats biomoléculaires et cela oblige les biologistes cellulaires à repenser le modèle classique de la cellule.

Il y a de nombreux exemples d'agrégats moléculaires. Par exemple les granules de glycogène dans les cellules hépatiques et musculaires, les gouttelettes lipidiques dans les cellules graisseuses, les granules pigmentaires dans certaines cellules de la peau et des cheveux et les cristaux de divers types. Ces structures ont été observées pour la première fois par O. F. Müller en 1786.

Les recherches menées au cours de la dernière décennie, ont montré que les perturbations du comportement des condensats jouent un rôle causal dans une myriade de maladies humaines.

Dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dystrophie myotonique de type 1, un corpus solide de littérature indique un rôle causal de la dérégulation des condensats biomoléculaires.

Dès le début, il semblait possible que ces gouttelettes transitoires puissent servir de récipients de réaction cellulaires: accélérer les réactions en concentrant les réactifs ou les ralentir en séparant les réactifs. Plus récemment, les chercheurs ont démêlé leur rôle biologique à la fois dans la santé et dans la maladie.

En 2012, Michael Rosen, a exploré les propriétés biophysiques des condensats biomoléculaires.

L'association avec la maladie a commencé à se cristalliser peu de temps après. Paul Taylor, neurologue à l'hôpital de recherche pour enfants St.Jude, travaillait à comprendre la génétique des maladies neurodégénératives et a rapporté en 2013 dans Nature que les mutations conservées de HNRNPA2B1 et HNRNPA1 étaient associées à la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

En 2015, une renaissance complète était en cours. Cette année-là, cinq articles ont indépendamment démontré que les condensats biomoléculaires étaient cruciaux pour les transitions de phase des condensats biomoléculaires.

Parce que les condensats biomoléculaires sont répandus dans tout le protéome, ces découvertes ont capturé l'imagination des biologistes cellulaires du monde entier.

La recherche sur l'importance des transitions de phase dans la SLA, en particulier, a décollé. Hyman, cofondateur de Dewpoint, a rapporté avec ses collègues que le FUS forme des organites sans membrane sur les sites de dommages à l'ADN et dans le cytoplasme lors du stress, et que les mutations dans le FUS qui sont liées à la SLA conduisent à des transitions de phase aberrantes.

Il semble que les mutations liées à la SLA qui affectent la dynamique de la formation d'organites sans membrane rendent certaines de ces structures plus persistantes qu'elles ne le seraient naturellement. Taylor estime que les perturbations dans les transitions de phase représentent plus de 90% des cas de SLA.

D'autres maladies neurodégénératives pourraient également être liées à la séparation de phase liquide-liquide. En 2017, Ankur Jain et Ron Vale ont proposé qu'un large ensemble de troubles d'expansion répétés - y compris la maladie de Huntington et la dystrophie musculaire ainsi que la SLA - pourraient impliquer la formation de gouttelettes d'ARN aberrantes.

En 2018, Taylor et ses collègues ont rapporté que les espèces de tau solubles, l'un des principaux responsables de la maladie d'Alzheimer, peuvent former des condensats.

Le cancer semble également impliquer la biologie des organites sans membrane.

«La biologie des condensats est le genre de science qui réécrira les manuels - et, selon nous, réécrira la médecine», a déclaré Cary Pfeffer, M.D., directeur général par intérim de Faze et associé chez Third Rock Ventures.

Faze Medicines est fondée par des leaders scientifiques renommés dans le domaine des condensats biomoléculaires:

  • Roy Parker, Ph.D., est un pionnier dans l'étude de la classe de condensats connus sous le nom de granules RNP avec un accent sur les composants ARN et leur rôle dans les maladies neurodégénératives ainsi que dans d'autres maladies.

  • Mike Rosen, Ph.D., est un expert de premier plan dans la formation, la régulation et les fonctions des condensats biomoléculaires en mettant l'accent sur les interactions multivalentes qui sont essentielles à leur formation.

  • J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., est un pionnier dans le domaine des transitions de phase liquide-liquide qui a fait des découvertes fondamentales définissant comment les mutations qui modifient ces transitions de phase impactent les maladies neurodégénératives.

  • Ron Vale, Ph.D., est un expert de premier plan dans les protéines motrices moléculaires qui a récemment démontré comment les ARN d'expansion répétée peuvent entraîner la formation de condensats pathogènes.

D'autres sociétés étudient attentivement les condensats biomoléculaires.

Il y a peu, Nereid Therapeutics avait été lancé avec un financement de 50 millions de dollars, et Transition Bio avait fait ses débuts avec un financement de démarrage non divulgué. Dewpoint Therapeutics, précurseur des condensats, a signé des accords avec deux grands partenaires pharmaceutiques depuis son lancement en 2019. Dewpoint et Nereid travaillent également sur les conditions neurodégénératives, ainsi que sur les applications du cancer.

Faze Medicines se concentre sur les applications dans les maladies neurodégénératives, mais n'a pas encore divulgué de cibles médicamenteuses spécifiques.

À court terme, toutes ces entreprises espèrent inverser la biologie nocive des condensats. Au fur et à mesure qu'elles apprennent à contrôler la composition et le comportement des condensats, ces entreprises pourraient également s'attaquer à des cibles inédites.

Par exemple plutôt que d'inhiber directement une certaine molécule néfaste, un médicament pourrait l'enfermer dans un condensat.

Les condensats nous permettent de penser la découverte de médicaments d'une manière différente.

Les plus grandes firmes pharmaceutiques gardent un oeil sur cette évolution. Dewpoint s'est déjà associé à Bayer sur les maladies cardiovasculaires et gynécologiques et à Merck & Co. sur le VIH.

Faze Medicines prévoit également de s'associer à de grandes entreprises, déclare Cary Pfeffer, PDG par intérim de la société et associé chez Third Rock Ventures.

Novartis Venture Fund, Eli Lilly and Company et AbbVie Ventures ont tous rejoint le syndicat de financement, souligne-t-il, soulignant l'intérêt des grandes sociétés pharmaceutiques pour les condensats.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Les résultats de l'essai clinique ont montré que NurOwn® était généralement bien toléré chez les patients atteints de SLA à évolution rapide.

Mais, tout en montrant moins de progression dans le groupe traité que dans le groupe placebo, l'essai n'a pas atteint des résultats statistiquement significatifs.

Le critère d'évaluation principal a été atteint chez 34,7% des participants à NurOwn contre 27,7% pour le placebo. La réponse élevée au placebo a dépassé les réponses au placebo observées dans les essais contemporains sur la SLA.

Le critère secondaire d'efficacité mesurant la variation moyenne du score total ALSFRS-R entre le départ et la semaine 28 était de -5,52 avec NurOwn versus -5,88 sous placebo, soit une différence de 0,36.

Les résultats sont similaires aux résultats de la phase II, car dans un sous-groupe, il y avait 34,6% de patients ayant reçu Nurown, qui ont atteint le critère principal et 15,6% des patients Placebo (p = 0,288).

Le changement moyen entre le départ et la semaine 28 du score total ALSFRS-R était de -1,77 sur NurOwn et de -3,78 sur Placebo (p = 0,198), une amélioration de 2,01 points ALSFRS-R en faveur de NurOwn. Cela peut ne pas être négligeable pour les progresseurs lents.

Les analyses des biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) ont confirmé que le traitement par NurOwn entraînait une augmentation statistiquement significative des facteurs neurotrophiques et une réduction des biomarqueurs neurodégénératifs et neuroinflammatoires qui n'a pas été observée dans le groupe de traitement placebo.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Les Tumor Treating Fields (TTF) sont un type de thérapie par champ électromagnétique utilisant des champs électriques de faible intensité et de fréquence intermédiaire pour traiter le cancer. Le TTF de Novocure est approuvé aux États-Unis et dans l'UE pour le traitement du glioblastome (cancer du cerveau).

Environ un an et demi après avoir reçu l'approbation de la FDA comme traitement de première intention du mésothéliome, Novocure a obtenu le marquage CE pour sa thérapie Tumor Treating Fields en Europe.

Le système NovoTTF-100L, connu sous le nom d'Optune Lua aux États-Unis, sera également proposé en association avec une chimiothérapie à base de pémétrexed et de platine pour le traitement du mésothéliome pleural malin inopérable, avancé ou métastatique, un cancer du poumon rare lié à l'exposition à l'amiante.

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Porté sur la poitrine comme un gros coussin, l'appareil délivre de l'énergie électromagnétique à la tumeur pour perturber la division et la réplication de cellules d'une certaine taille.

Le mésothéliome est un type de cancer qui se développe à partir du mésothélium, la fine couche de tissu qui recouvre de nombreux organes internes. La zone la plus fréquemment touchée est la muqueuse des poumons et de la paroi thoracique.

«Nous pensons que les récentes transactions de financement créent une flexibilité financière dans notre structure de capital afin de soutenir les investissements en cours destinés à stimuler la croissance à court terme et à dégager une valeur future à un coût du capital extrêmement favorable», a déclaré Ashley Cordova, directrice financière de Novocure.

Merck a signé il y a quelques mois un accord avec Novocure pour tester son anticorps Keytruda PD-1 en conjonction avec le traitement bioélectrique de Novocure.

Les deux sociétés prévoient de lancer une étude de phase 2 sur le cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique, mettant en avant le schéma médicament-plus-dispositif comme traitement potentiel de première intention.

Malgré l'obtention de l'approbation réglementaire, l'efficacité de cette technologie reste controversée parmi les experts médicaux.

Le traitement expérimental de la maladie d'Alzheimer de Biogen Inc. n'a pas obtenu hier (6/11/20) le soutien du comité consultatif de la Food and Drug Administration des États-Unis.

Biogen avait interrompu sa demande de mise sur le marché de l'Aducanumab en mars 2019, puis l'avait relancée en octobre de la même année après avoir déclaré qu'un examen des données de l'un des deux essais avait montré qu'il avait réussi. Biogen, a présenté les données des deux essais sur l'aducanumab lors d'une conférence en décembre 2019. L'un des essais cliniques avait montré que le médicament pouvait ralentir la progression de la maladie, alors que l'autre essai clinique n'a trouvé aucun effet lié à ce médicament. Des chercheurs du domaine ont remis en question les résultats positifs du premier essai, car tous ses participants n'avaient pas terminé les essais cliniques.

Les conseillers de la FDA ont voté 8 contre 1, avec 2 indécis, que les données d'un seul essai clinique avec des résultats positifs étaient insuffisantes d'autant qu'un autre essai avait donné des résultats négatifs. Le vote contredit un rapport préparé par les examinateurs de la FDA avant la réunion, qui soutenait que l'aducanumab était efficace.

Les recommandations du comité consultatif ne lient pas la FDA. L'agence fait souvent appel à des groupes d'experts, y compris des représentants de patients, lorsqu'elle envisage d'approuver un nouveau médicament.

Cette fois-ci, la FDA n’a pas suivi le processus typique des comités consultatifs, en commençant par publier un rapport conjoint avec Biogen sur les données des essais cliniques d’aducanumab avant la réunion. Habituellement, la FDA publie son propre rapport décrivant l'examen des données par le personnel.

L'agence a refusé de répondre aux questions sur les raisons pour lesquelles elle a combiné le rapport et si Biogen était en mesure de l'examiner avant qu'il ne soit rendu public. L'agence a également donné aux membres du comité la possibilité de voter indécis quand elle demande généralement des réponses par oui ou par non.

Chemin tumultueux

Tristan Massie, un examinateur statistique à la FDA, a déterminé qu'un troisième essai clinique suivi jusqu'à son terme serait nécessaire pour déterminer si l'aducanumab fonctionne. Il a aussi déclaré: "Exclure des données d'un essai clinique sans justification suffisante n'est pas scientifique, et est statistiquement inapproprié et trompeur".

Billy Dunn, directeur du Bureau des neurosciences de la FDA au Bureau des nouveaux médicaments, a résumé le point de vue de l'agence sur le médicament sous un jour positif. Il s'est concentré sur le classement d'Alzheimer en tant que sixième cause de décès chez les Américains, selon les Centers for Disease Control and Prevention.

«Nous sommes très sensibles au besoin de nouveaux médicaments pour la maladie d'Alzheimer», a déclaré Dunn.

G. Caleb Alexander, membre du panel et épidémiologiste à la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, a qualifié les documents de la FDA de «étonnamment incohérents» et a déclaré que l'examen statistique de Massie était «bien fait».

Si l'aducanumab est autorisé, les ventes devraient totaliser environ 4,7 milliards de dollars en 2025, selon les données compilées par Bloomberg. Biogen a développé la thérapie avec le fabricant de médicaments japonais Eisai Co.

La cotation boursière des actions de Biogen a été arrêté vendredi. Mercredi, l'action avait bondi de 44% après l'évaluation optimiste de la FDA, bien que certains de ces gains aient été perdus jeudi, alors que l'action Biogen dévissait de 7,5%.

La maladie d'Alzheimer représente la majeure partie des cas de démence et, pendant des décennies, les seuls traitements disponibles ont été des médicaments qui tentent de restaurer les niveaux de neurotransmetteurs dans le cerveau, qui n'affectent que les symptômes et ont au mieux des effets modestes. Le dernier médicament a été approuvé il y a 17 ans.

enter image description here Anticorps monoclonal, source Adenosine via Wikipedia.

Depuis de nombreuses années, les chercheurs se sont concentrés sur les manifestations physiques de la maladie d'Alzheimer, à savoir les plaques amyloïdes extracellulaires et, plus récemment, les enchevêtrements intracellulaires de protéines tau.

Plus de 200 essais cliniques ont échoué, dont beaucoup sont passés à l'étape coûteuse des tests de phase III. Cependant l’un de ces médicaments, pourtant écarté, a été reproposé l'année dernière par Biogen et soumis à la FDA cet été 2020.

L'agence prévoit de décider du sort du traitement d'ici le 7 mars 2021. L’agrément par la FDA de l'aducanumab montrera dans quelle mesure la FDA et son commissaire, Stephen Hahn, M.D., sont prêts à s'écarter de ses normes d'approbation établies.

Le long cheminement de Biogen vers l’agrément de mise sur le marché, a été un chemin semé de revers, d'échecs qui ont été très médiatisés. Un exemple très récent concerne le neurologue de la Mayo Clinic, David Knopman, M.D., qui a été éliminé d’un comité consultatif évaluant l'aducanumab. Knopman avait, en fait, été un critique majeur du médicament.

Une société Chinoise, Green Valley, une société pharmaceutique basée à Shanghai, pourrait cependant obtenir rapidement les agréments pour les marchés Américains et Européens. Son médicament nommé Oligomannate est dérivé d'algues brunes

Aducanumab qui était sur le point d'être abandonné par Biogen et qui nécessitait de sérieuses contorsions des résultats de son essai clinique, pour lui trouver de faibles lueurs d'efficacité, a été trouvé comme «hautement convaincant» par la FDA publiés mercredi matin 5 Novembre.

Les données sous-tendant le dépôt de la FDA proviennent de deux études de phase III appelées EMERGE (alias étude 301) et ENGAGE qui ont testé l'aducanumab chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer précoce et légère, ainsi que d'un essai cliniquede phase 1b.

Il y avait un écart entre les études de phase III - les patients de l’essai EMERGE (alias étude 302) qui ont reçu la dose la plus élevée d’aducanumab ont présenté une amélioration statistiquement significative sur une échelle de démence clinique, mais le même groupe de patients de l’étude ENGAGE a fait pire que patients prenant un placebo sur cette même mesure, ainsi que sur un test de fonction cognitive.

De plus, le programme de phase III a raté une analyse de futilité en mars 2019, ce qui a conduit Biogen à mettre fin aux études, mais la société a fait volte-face huit mois plus tard, affirmant que l'analyse était «incorrecte».

Pour certains analystes, il s'agissait simplement de ma,ipulation de données, une astuce généralement utilisée par les biotechnologies à micro-capitalisation pour essayer d’extirper de données négatives des messages attrayants aux investisseurs. Ce n’est pas un comportement que vous associeriez à une grande biopharmacie.

Une approbation par la FDA pourrait rapporter de 5 milliards de dollars à 10 milliards de dollars de ventes de pointe à Biogen grâce à ce médicament. Selon des analystes, un lancement réussi de l'aducanumab «a le potentiel de changer complètement le profil de l'entreprise», dont la recherche a subi récemment de nombreux revers.

La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative chronique qui commence généralement lentement et accélère progressivement. Bien qu'elle soit variable, l'espérance de vie typique après le diagnostic est de trois à neuf ans.

enter image description here Source Alzforum

Les deux principales hypothèses sur l’origine de cette maladie, affirment que des quantités anormales de protéines amyloïdes ou encore de protéines tau s’agglomèrent dans le cerveau. Les plaques issues de l’agglomération de protéines, entraîneraient une perte progressive de la fonction cérébrale.

On ne sait pas pourquoi ces dysfonctionnements protéiques se produisent. De nombreux essais cliniques ayant pour but de réduire ces plaques, n’ont jamais réussi à améliorer la condition des patients, aussi les scientifiques se tournent petit à petit vers des hypothèses concurrentes.

D’après une nouvelle étude publiée le 12 Octobre 2020 dans le Journal of Neuroscience, au cours de la maladie d'Alzheimer une altération du flux sanguin vers les régions du cerveau coïncide avec l'accumulation de protéines tau et β amyloïde. Cette relation se renforce à mesure que la cognition diminue. Les chercheurs ont aussi testé l’hypothèse selon laquelle un mauvais fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique peut être impliqué et leurs résultats semblent la confirmer. Albrecht et ses collègues de la Keck School of Medicine of the University of Southern California ont utilisé l'IRM et la TEP pour comparer le flux sanguin et l'accumulation de protéine tau dans le cerveau des personnes âgées.

Cette corrélation concerne de plus en plus de régions du cerveau au fur et à mesure que la maladie progresse en gravité. Ces résultats suggèrent que le ciblage de la fonction vasculaire pourrait être essentiel pour prévenir et traiter la démence d'Alzheimer.

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