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Le cancer se développe lorsque les cellules du corps acquièrent des mutations qui leur permettent de croître et de se diviser rapidement et de façon incontrôlable. À un certain stade de la maladie, ces cellules cancéreuses développent la capacité de se propager dans tout le corps. Ce processus de propagation, appelé métastase, est responsable de la plupart des décès liés au cancer chez l'homme, et pourtant il n’y a aucun traitement ciblant le processus de métastase.

De nombreuses études ont examiné des échantillons cliniques humains et/ou des lignées cellulaires dérivées de tumeurs pour discerner les mécanismes de métastases, et elles ont identifié des gènes spécifiques ainsi que le rôle du microenvironnement tumoral.

Il est à noter que des rapports anecdotiques suggèrent que des métastases peuvent survenir lors de circonstances qui favoriseraient l'inflammation telles que la chirurgie (Tohme et al., 2017) ou lors d'une infection (Smith et Kang, 2013). Les auteurs de l’étude suivante ont découvert que les protéines MYC et TWIST1 entraînent des métastases en activant un programme de transcription dans les cellules cancéreuses qui induit des cytokines qui à leur tour permettent le recrutement et la polarisation des macrophages.

enter image description here Cellules cancéreuses du foie avec des niveaux élevés de MYC (rouge) et TWIST1 se propageant dans un poumon infiltré de macrophages (verts) qui ont été convertis en un état favorable aux tumeurs. Crédit d'image: Nia Adeniji (CC BY 4.0)

Myc est un proto-oncogène qui est sur-exprimé dans certains cancers humains. Quand il est soumis à des mutations ou à une sur-expression, il stimule la prolifération des cellules et se conduit comme un oncogène.

TWIST1 est un facteur de transcription qui chez l'homme est codé par le gène TWIST1, il est impliqué dans le processus de métastase. L'inactivation de Twist par de petits ARN interférents ou une approche chimiothérapeutique a été démontrée in vitro. La thymoquinone, qui est isolé à partir de Nigella sativa (cumin noir), régule à la baisse le facteur de transcription TWIST1.

Cependant, à ce jour, il existe très peu de modèles in vivo où peut être étudiée la progression d'un cancer non métastatique vers un cancer métastatique. Les chercheurs ont donc généré un nouveau modèle de métastase de souris transgénique conditionnelle qui présente des caractéristiques complémentaires aux systèmes modèles existants.

Cet animal modèle développe systématiquement un carcinome hépatocellulaire, ou hépatocarcinome. C'est le type de cancer du foie primaire le plus fréquent chez les adultes et la cause de décès la plus fréquente chez les personnes atteintes de cirrhose Leur nouveau modèle leur a permis d’étudier les interactions tumeur-hôte lors d'une progression maligne chez un hôte immunocompétent. Dans leur modèle, plus de 90% des souris développent de façon prévisible des métastases extrahépatiques. Ils ont pensent que leur modèle a une pertinence générale pour tous les cancers humain et qu’il sera utile pour développer de nouvelles thérapies bloquant les métastases cancéreuses.

Sur cet animal modèle de la métastase, les chercheurs ont démontré que l'expression de MYC et de Twist1 est nécessaire pour déclencher la métastase. Ils ont découvert que MYC et Twist1 se lient aux promoteurs des gènes Ccl2 et Il13 humains et souris. MYC et Twist1 se coordonnent pour réguler un ensemble de cytokine, comprenant Ccl2 et Il13, qui sont tous deux nécessaires et suffisants pour provoquer des métastases.

Leurs résultats suggèrent que MYC et Twist1 peuvent contribuer aux métastases par un mécanisme transcriptionnel d'induction d'un cytokinome qui active les macrophages. Ils notent que leurs observations concordent avec une multitude de rapports selon lesquels l'immunité innée contribue aux métastases.

Ils proposent comme une explication générale possible de leurs résultats que la surexpression de MYC et TWIST1 dans une tumeur, active un programme embryonnaire d'activation des cellules immunitaires innées et d'invasion cellulaire. En effet MYC et TWIST1 coopèrent pendant l'embryogenèse. Il a également été démontré que ces deux facteurs de transcription modulent l'inflammation de manière transcriptionnelle pendant l'embryogenèse. Les changements de microenvironnement induits par l’inflammation, sont nécessaires pour permettre aux cellules mésodermiques de migrer vers leur destination.

Les chercheurs suggèrent que la thérapie personnalisée qui combine l'inhibition de CCL2 et d'IL13 est susceptible d'être efficace et que la stratification des patients en fonction de l'expression des cytokines pourrait aider à orienter le traitement.

Les neutrophiles sont la première ligne de défense du système immunitaire contre l'infection et on pense généralement qu'ils tuent les agents pathogènes envahisseurs grâce à deux stratégies: l'engloutissement des microbes et la sécrétion d'antimicrobiens. En 2004, une nouvelle fonction a été identifiée: la formation de NET Les NET sont des filaments très fins visibles en microscopie électronique à balayage. Les fibres sont décorées de particules globulaires et regroupées pour former des structures plus complexes.

enter image description here Source: Max Planck institute for infection biology

Les NET permettent une concentration locale élevée de composants antimicrobiens et lient, désarment et tuent non seulement les bactéries mais aussi les champignons pathogènes. En plus de leurs propriétés antimicrobiennes, les NET peuvent servir de barrière physique qui empêche la propagation ultérieure des agents pathogènes.

Il a été démontré que les NET se forment dans les vaisseaux sanguins, en particulier dans les capillaires pulmonaires et les sinusoïdes hépatiques. La formation intra-vasculaire de NET est étroitement contrôlée et est régulée par les plaquettes, qui détectent une infection sévère puis se lient aux neutrophiles et les activent pour former des NET. La formation de NET induite par les plaquettes, se produit en quelques minutes et le NET peut alors intercepter les bactéries en circulation lorsqu'elles traversent les vaisseaux.

Les NET pourraient cependant avoir un effet délétère sur l'hôte, car l'exposition extracellulaire des complexes d'histones pourrait jouer un rôle lors du développement de nombreuses maladies.

Les auteurs d'une étude publiée dans Nature Immunology, ont identifié un programme intrinsèque cellulaire qui modifie le protéome des neutrophiles et provoque la perte progressive de la teneur en granules et la réduction de la capacité de formation de NET.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31932813

Il est reconnu depuis longtemps que de multiples processus inflammatoires chez l'homme présentent une périodicité circadienne, et des modèles expérimentaux ont corroboré que non seulement le début de l'inflammation, mais aussi la gravité des événements inflammatoires manifestent des oscillations diurnes. Ces événements sont souvent causés par l'activation des neutrophiles et par la thrombose, qui à son tour peut être exacerbée en présence de neutrophiles ou de NET. Ainsi, les résultats des auteurs, qui sont obtenus dans le contexte d'une inflammation pulmonaire aiguë, peuvent s'étendre à d'autres conditions inflammatoires et thrombotiques.

Les changements de protéome sont entraînés par CXCR2 et Bmal1. Les changements diurnes dans la transcription et la migration des neutrophiles sont contrôlés par un mécanisme intrinsèque cellulaire, dans lequel l'expression de la chimiokine Cxcl2 est régulée par la protéine d'horloge moléculaire Bmal1 et conduit à l'activation diurne autonome des cellules des neutrophiles par signalisation via CXCR2.

Le programme cellulaire intrinsèque qui modifie le protéome des neutrophiles dans la circulation sanguine, entraîne également la perte progressive de la teneur en granulés et la réduction de la capacité de formation NET.

Les changements dans le protéome, le contenu des granules et la formation de NET indiquent donc une stratégie possible pour "désarmer" les neutrophiles.

Depuis quelques années des chercheurs supputent que certains neurones que l’on croyait mort au cours de maladies neurodégénérescentes, sont en fait dans un état dormant. Des chercheurs sous la direction du Dr C. Justin Lee, du Dr Hoon Ryu et du Dr Sang Ryong Jeon, ont rapporté que les symptômes de la maladie de Parkinson apparaissent lorsque les neurones dopaminergiques deviennent "non fonctionnels", bien avant qu'ils ne meurent.

Bien que la mort neuronale ait jusqu'à présent été considérée comme la cause évidente de la maladie de Parkinson, l'étude a révélé que les anomalies motrices commencent au stade antérieur lorsque les neurones dopaminergiques, commencent à ne plus pouvoir synthétiser la dopamine.

"Tout le monde est acquis à l'idée conventionnelle que la mort neuronale est la cause unique de la maladie de Parkinson. Cela entrave les efforts pour enquêter sur d'autres états neuronaux, tels l’influence que peuvent avoir les astrocytes environnants", a déclaré le Dr C. Justin Lee.

Il ajoute: "La mort neuronale a exclu toute possibilité d'inverser le cours de la maladie de Parkinson. Mais comme il est maintenant démontré que les neurones dormants peuvent être réveillés pour reprendre leur capacité de production, cette découverte donne aux patients atteints de maladie de Parkinson l'espoir d’une guérison."

L'apparition d'astrocytes réactifs est une caractéristique importante non seulement de la maladie de Parkinson, mais aussi de nombreuses autres maladies du cerveau, notamment la MA, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, les lésions cérébrales traumatiques et les accidents vasculaires cérébraux. Cependant, il était admis que le rôle de ces astrocytes réactifs était limité à la neuroinflammation ou au soutien métabolique. L’étude des chercheurs Coréens suggère que l'interaction entre les astrocytes et les neurones via le puissant gliotransmetteur inhibiteur GABA, est un facteur critique dans la progression de la maladie de Parkinson. Ils ont confirmé que les neurones dopaminergiques dormants sont bien vivants, et qu’ils pouvaient être réveillés par un traitement avec des inhibiteurs de Monoamine oxidase B, qui bloquent la synthèse astrocytaire du GABA.

La Monoamine oxidase B (MAO-B) est une enzyme située dans la membrane mitochondriale externe. Elle joue un rôle important dans le catabolisme des amines neuroactives et vasoactives dans le système nerveux central et les tissus périphériques. Cette protéine dégrade préférentiellement la benzylamine et la phényléthylamine, et aussi la dopamine

Cependant, les résultats de plusieurs essais cliniques ont mis en doute l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs traditionnels irréversibles de MAO-B tels que la sélégiline et la rasagiline. L'utilisation à long terme des inhibiteurs irréversibles de MAO-B active de manière indésirable les mécanismes compensatoires de la production de GABA.

Les chercheurs Coréens ont récemment développé une nouvelle classe d'inhibiteur de la Monoamine oxidase, KDS2010, qui inhibe efficacement la synthèse astrocytaire du GABA afin de sauver complètement les neurones, avec des effets indésirables minimes dans les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. Ils pensent que ce nouveau composé sera également efficace pour soulager les symptômes moteurs parkinsoniens des modèles animaux ainsi que des patients atteints de la maladie de Parkinson.

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L'accumulation de fer associée au déséquilibre du système d'homéostasie cérébral du fer est une caractéristique pathologique de diverses maladies neurodégénératives. La résonance magnétique a fourni un outil utile pour identifier les maladies neurodégénératives sous-jacente à une concentration anormale du fer dans l'organisme.

enter image description here

FairPark II est un important projet de recherche financé par l'UE qui étudiera principalement les effets d'une thérapie par chélation du fer sur la progression du handicap dans la maladie de Parkinson. Le projet s'est déroulé de 2015 à 2020 et a réuni 15 partenaires dans un essai clinique multicentrique de la thérapie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. FAIR-ALS-II est un projet français similaire à FairPark II, mais pour la sclérose latérale amyotrophique.

Dans les trois principaux maladies neurodégénératives, la dégénérescence se produit dans les régions du système nerveux central (SNC) associées à la mémoire (maladie d'Alzheimer), à l'automaticité (maladie de Parkinson) et à la fonction motrice (sclérose latérale amyotrophique, sclérose latérale amyotrophique), qui nécessitent toutes une demande en oxygène pour exploiter les besoins importants en énergie de ces neurones.

Dans la maladie de Parkinson, une dégénérescence progressive de la substantia nigra pars compacta (SNc) est associée à l'apparition de foyers sidérotiques [21], en grande partie causée par une augmentation instable des niveaux de fer résultant d'un déséquilibre entre l'importation, le stockage et l'exportation de fer cellulaire. Au niveau moléculaire, l'α-synucléine régule le transport de la dopamine et du fer avec des mutations associées à la maladie de Parkinson dans cette protéine, provoquant une perturbation fonctionnelle de ces processus.

De même, dans la sclérose latérale amyotrophique, une accumulation précoce de fer est présente dans les neurones de la voie motrice cortico-spinale avant l'apparition de la maladie et avant l'accumulation secondaire de fer dans la microglie. Un taux élevé de ferritine dans le sérum est un indicateur de mauvais pronostic pour les malades de la sclérose latérale amyotrophique et l'application de séquences sensibles au fer en imagerie par résonance magnétique est devenue un outil utile pour identifier cette maladie.

Les voies moléculaires qui découlent d'un tel déséquilibre du système d'homéostasie restent encore à élucider, mais des percées importantes ont été réalisées ces dernières années. Loin d'être une simple cause ou conséquence, il a été récemment découvert que ces altérations peuvent déclencher une sensibilité à une voie de mort cellulaire dépendante du fer qui est appelée ferroptose. À son tour, cela a entrainé un intérêt pour certains modulateurs clés de cette voie de mort cellulaire qui pourraient être des cibles thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.

It est intéressant de remarquer que l'accumulation de fer et la ferroptose sont très sensibles à la chélation du fer. Cependant, bien que les chélateurs qui récupèrent le fer intracellulaire, protègent contre les dommages neuronaux oxydatifs dans les modèles mammifères et se sont révélés efficaces pour traiter la sidérose systémique, ces composés ne sont pas appropriés en raison du risque élevé de développer une déplétion en fer et une anémie. Au lieu de cela, une chélation modérée du fer offre une nouvelle stratégie thérapeutique pour la neuroprotection. Comme le démontre le défériprone, le fer peut être récupéré des complexes de fer instable dans le cerveau et transféré (de façon conservatrice) vers des accepteurs d'affinité plus élevée dans les cellules ou la transferrine extracellulaire. Des essais de preuve de concept précliniques et cliniques prometteurs ont conduit à plusieurs essais cliniques de grande envergure.

[21] "sidérotique" signifie: Lié au fer ou à l'acier, comme dans la sidérose (fibrose causée par des dépôts de fer)

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Les inhibiteurs de HDAC sont proposés depuis un certain temps pour la SLA. Ils ont une longue histoire d'utilisation en psychiatrie et en neurologie comme stabilisateurs de l'humeur et anti-épileptiques. Plus récemment, ils ont été étudiés comme traitements possibles pour les cancers, les maladies parasitaires et inflammatoires.

Le valproate de sodium, un inhibiteur de l'HDAC, avait été testé pour la SLA dans des essais cliniques, il était assez efficace mais il y avait des effets secondaires graves. Un autre essai le combinera bientôt avec du lithium.

Une équipe [0] a testé in vitro plusieurs autres inhibiteurs de l'HDAC et a constaté que deux d'entre eux, SAHA, RGFP109, lorsqu'ils étaient combinés avec de l'arimoclomol, réduisaient la perte de FUS nucléaire (dans ALS-FUS, FUS se localise dans le cytosol cellulaire au lieu du noyau, d'une manière similaire au comportement de TDP-43). Ils ont également constaté que l'inhibition de HDAC a sauvé la réponse de réparation de l'ADN dans les motoneurones dérivés d'iPSC portant la mutation FUS P525L.

Ils ont évalué la capacité de différentes classes d'inhibiteurs d'histone deacétylase à permettre la réponse au choc thermique dans les neurones moteurs, à la fois seuls et en combinaison avec des médicaments qui induisent l'expression de HSP de manière constitutive ou amplifient l'induction dans les cellules stressées (co-inducteurs).

On ne sait toujours pas si des composés ayant une activité inhibitrice de HDAC plus importante, amélioreront la réponse au choc thermique ou les mécanismes régulant l'expression de HSP.

[0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31900865

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La formation de granules de stress, qui sont de grands assemblages composés principalement de protéines et d'ARNm, ont été signalés dans diverses conditions de stress, telles que la famine, les stress osmotiques, thermiques et oxydatifs, et on pense qu’ils sont l’un des moyens que les cellules utilisent pour s’adapter au stress cellulaire.

Par ailleurs de nombreuses maladies neurodégénératives sont caractérisées par des agrégats de protéines ressemblant beaucoup aux granules de stress. C’est le cas par exemple pour la maladie d’Alzheimer mais aussi pour la maladie de Parkinson, la Sclérose Latérale Amyotrophique et d’autres.

Les granules de stress protègent la cellule du stress environnemental, mais sous un stress prolongé, ils se transforment en agrégats anormaux. Il est connu que des facteurs sporadiques, sont responsables de cette agrégation dans la majorité (90-95%) des cas de SLA, mais le mécanisme moléculaire sous-jacent du processus d'auto-assemblage est mal compris.

Le stress cellulaire de famine est courant dans les cas de SLA, on peut le trouver dans des situations comme les mutations (par exemple C9orf73) qui nécessitent des efforts particuliers du système de qualité de production de protéine ou face à une résistance à l’insuline qui réduit l’approvisionnement cellulaire en glucose. Le stress cellulaire chronique provoque également le cancer. L'acidification du milieu extracellulaire cellulaire (pH bas) et l'alcalinisation intracellulaire concomitante du cytoplasme (pH élevé) sont des caractéristiques du cancer.

Dans cette étude, les auteurs montrent que dans des conditions de faible pH, imitant le stress cellulaire de famine, la partie centrale de TDP-43 qui comprend les deux motifs RRM (TDP-43tRRM) subit une réaction d'ouverture conformationnelle liée à la protonation des résidus ionisables enfouis et se développe en un assemblage oligomère métastable appelé forme à faible pH '' ou le forme en L'. enter image description here Les auteurs ont montré qu'en présence d’une acidification, même très faible, le TDP-43tRRM se replie complètement et s'oligomérise pour former une «forme β» riche en feuillets β. La forme β a une structure ordonnée et stable qui ressemble aux fibrilles amyloïdes que l'on trouve dans la maladie d'Alzheimer!

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La SLA a été liée par de nombreux scientifiques à un métabolisme lipidique anormal et, en particulier, aux gangliosides et leurs précurseurs de type céramide qui seraient des modulateurs de la progression de la maladie. Fait intéressant, les auto-anticorps contre des gangliosides spécifiques produisent une maladie inflammatoire des motoneurones spinaux qui est connue sous le nom de neuropathie motrice multifocale avec conduction (Harschnitz et al., 2014).

Dans l’ensemble, il existe des preuves substantielles de dysfonctionnement des gangliosides dans les maladies neurodégénératives, par exemple pour la SLA, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson. enter image description here La nature exacte des problèmes apparaît cependant être variable dans ces différentes maladies; par exemple les concentrations de ganglioside sont réduites dans la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington, mais augmentées dans la maladie d’Alzheimer et y a des altérations dans les deux directions pour la SLA.

Glycane et polysaccharide sont synonymes, cependant, dans la pratique, le terme glycane peut également être utilisé pour désigner une glycoprotéine, un glycolipide ou un protéoglycane. Les glycolipides sont des lipides avec un glucide lié par une liaison glycosidique (covalente). Leur rôle est de maintenir la stabilité de la membrane cellulaire et de faciliter la reconnaissance cellulaire, qui est cruciale pour la réponse immunitaire et dans les connexions qui permettent aux cellules de se connecter les unes aux autres pour former des tissus.

Les sphingolipidoses sont une classe de troubles du stockage des lipides liés au métabolisme des sphingolipides (un glycolipide). Les sphingolipides ont été découverts dans des extraits de cerveau dans les années 1870 et ont ainsi été nommés d’après le sphinx mythologique à cause de leur nature énigmatique. Ces composés jouent un rôle important dans la transduction du signal et la reconnaissance cellulaire. Les sphingolipidoses, ou troubles du métabolisme des sphingolipides, ont un impact particulier sur le tissu neural. Les principales maladies de ces troubles sont la maladie de Niemann-Pick, la maladie de Fabry, la maladie de Krabbe, la maladie de Gaucher, la maladie de Tay-Sachs et la leucodystrophie métachromatique.

Il existe des sphingolipides simples, qui comprennent les bases sphingoïdes et les céramides ainsi que les sphingolipides complexes.

Le scéramides ont été impliqués dans divers états pathologiques, notamment le cancer, la neurodégénérescence, le diabète, la pathogenèse microbienne, l’obésité et l’inflammation. Les céramides induisent une résistance à l’insuline des muscles squelettiques, ainsi qu’une induction de la résistance à l’insuline dans de nombreux tissus. Dans les mitochondries, le céramide supprime la chaîne de transport d’électrons et induit la production d’espèces réactives de l’oxygène.

Les sphingolipides complexes incluent la Sphingomyéline qui se trouve dans les membranes des cellules animales, en particulier dans la gaine de myéline membraneuse qui entoure certains axones des cellules nerveuses. Ils comprennent également les glycosphingolipides qui peuvent eux-même être divisés en cérébrosides, gangliosides et globosides.

Les gangliosides se sont révélés être des molécules très importantes en immunologie. Les gangliosides naturels et semi-synthétiques sont considérés comme des thérapies possibles pour les troubles neurodégénératifs. Les gangliosides sont présents et concentrés sur les surfaces cellulaires, où ils présentent des points de reconnaissance pour les molécules extracellulaires ou les surfaces des cellules voisines. Ils se trouvent principalement dans le système nerveux.

 Un certain nombre d’études ont impliqué des glycosyltransférases dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives, mais il a été difficile de différencier la cause de l’effet. Des scientifiques ont récemment découvert [0] que des mutations à proximité du site de liaison du substrat du domaine de la glycosyltransférase 8 contenant 1 (GLT8D1) sont associées à la sclérose latérale amyotrophique familiale (SLA). Les auteurs de l’étude ont démontré que les mutations associées à la SLA réduisent l’activité de l’enzyme, suggérant un mécanisme de perte de fonction qui est une cible thérapeutique attrayante. Leur travail est montre qu’un dysfonctionnement isolé d’une glycosyltransférase est suffisant pour provoquer des maladies dégénératives.

Plusieurs thérapies à base de glycane ont été développées. En particulier, les modulateurs de glycosylation qui affectent la fixation des glycanes peuvent être de puissants outils pour développer des thérapies à base de glycane.

[0] Disrupted glycosylation of lipids and proteins isa cause of neurodegeneration. Tobias Moll, Pamela J. Shaw and Johnathan Cooper-Knock doi:10.1093/brain/awz358

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Pour être efficace contre la maladie d'Alzheimer, il semble évident qu'un médicament doit pouvoir exercer un effet sur le cerveau. Mais selon les résultats présentés lors de la 12e conférence des essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer, qui s'est tenue du 4 au 7 décembre à San Diego, en Californie, une thérapie pourrait également influencer le cerveau sans jamais pénétrer la barrière hémato-encéphalique.

L'apabétalone est une petite molécule administrée par voie orale, qui a été créée par Resverlogix Corp. Des chercheurs ont rapporté lors de la 12e conférence des essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer que l'apabétalone semblait ralentir le déclin cognitif, mais seulement chez les personnes les plus atteintes et après une année d'administration.

L'apabétalone bloque essentiellement l'association entre BET et les lysines acétylées, écrasant la transcription de centaines de gènes. Auparavant, les chercheurs avaient rapporté que les protéines BET stimulaient l'expression d'une myriade de gènes impliqués dans l'inflammation, le métabolisme lipidique et la fonction vasculaire, faisant de l'apabétalone un traitement candidat pour les maladies cardiovasculaires et autres maladies chroniques du vieillissement.

De nombreux gènes ciblés par l'apabétalone se trouvent en aval du facteur de nécrose tumorale α (TNFα), un maître régulateur de l'inflammation. Les résultats présentés par Ewelina Kulikowski de Resverlogix, suggèrent que l'apabétalone pourrait atténuer les réponses inflammatoires provoquées par le TNFα, apaiser l'inflammation vasculaire - et peut-être même limiter l'activation chronique des cellules gliales de l'autre côté de la barrière hémato-encéphalique.

L'essai multicentrique de phase III BETonMACE était conçu pour déterminer si l'apabétalone en association avec des statines pouvait diminuer les événements cardiaques par rapport au traitement avec des statines seules.

Les participants à l'essai avaient un diabète de type 2, un syndrome coronarien aigu et de faibles niveaux de lipoprotéines de haute densité (HDL). L'essai s'est poursuivi jusqu'à 250 événements cardiovasculaires. Bien que le médicament ait eu tendance à réduire les événements cardiovasculaires, l'effet n'a pas atteint la signification statistique.

Sur les 2425 personnes inscrites à l'essai, 469 personnes de plus de 70 ans ont participé à une sous-étude cognitive, le Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Alors que les scores MoCA ont légèrement diminué ou sont restés stables dans les groupes sous traitement et sous placebo parmi les participants des deux groupes à MoCA élevé, au contraire ceux dont les scores MoCA étaient les plus bas ont semblé bénéficier du traitement.

Parmi les 97 participants de ce sous-groupe, ceux prenant de l'apabétalone se sont améliorés en moyenne de trois points sur le test entre la ligne de base et 27 mois, tandis que ceux sous placebo, curieusement, se sont améliorés de 1 point. Les chercheurs pensent que le médicament atténue les troubles cognitifs en ciblant l'inflammation du système vasculaire.

L'idée qu'un endothélium vasculaire enflammé - en particulier dans les vaisseaux qui composent la barrière hémato-encéphalique - pourrait endommager la santé du cerveau et diminuer les capacités cognitives, confirme les résultats d'études précédentes.

Amylyx Pharmaceuticals, Inc., une société pharmaceutique axée sur le développement de nouveaux traitements pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et d'autres maladies neurodégénératives, a annoncé aujourd'hui que l'AMX0035 avait démontré un avantage de traitement significatif pour personnes atteintes de SLA dans l'étude CENTAUR. Dans l'étude, les participants prenant AMX0035 ont eu un ralentissement statistiquement significatif de la progression de la maladie SLA, tel que mesuré par l'échelle de notation fonctionnelle révisée SLA (ALSFRS-R) par rapport au placebo.

AMX0035 est une thérapie candidate disponible par voie orale conçue pour minimiser les mécanismes liés à la mort des cellules nerveuses. Il se compose de deux petites molécules - l'acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) et le phénylbutyrate de sodium (PB) - qui ciblent les signaux dans les mitochondries et le réticulum endoplasmique d'une cellule, deux compartiments fortement impliqués dans le stress cellulaire et la mort des cellules nerveuses.

TUDCA et PB se sont avérés efficaces pour prévenir la mort cellulaire et endommager la neuroinflammation dans des modèles précliniques de SLA.

Selon Justin Klee, cofondateur et président d'Amylyx, la stratégie thérapeutique suivie est quelque peu unique en ce qu'elle n'essaie pas de prévenir la cause profonde de la SLA, dont le processus, dans la plupart des cas, se produit depuis longtemps avant qu'une personne ne soit diagnostiquée; il vise plutôt à préserver les motoneurones.

"Ce qui provoque finalement le déclin clinique de la SLA, c'est que les motoneurones du cerveau et de la colonne vertébrale dégénèrent et meurent", a déclaré Klee. "Ce que nous avons conçu c’est que si nous pouvions identifier ou développer une thérapie qui pourrait intervenir au niveau de la mort cellulaire et de la dégénérescence, alors peut-être pourrions-nous avoir une thérapie qui fonctionnerait pour la SLA, ainsi que la neurodégénérescence dans son ensemble."

Les participants à CENTAUR ont eu la possibilité, après l'essai, de s'inscrire à une étude d'extension en ouvert pour recevoir un traitement avec AMX0035. Près de 90 pour cent des participants qui ont terminé CENTAUR ont choisi de s'inscrire à l'étude d'extension. Les données intermédiaires de l'étude d'extension en cours seront présentées en 2020.

Sabrina Paganoni, MD, PhD, professeur à Harvard qui dirige l'essai, a expliqué que CENTAUR a été conçu pour maximiser les données qui pourraient être obtenues en utilisant le moins de participants et dans le moins de temps possible. Cela impliquait l'utilisation de critères d'inscription rigoureux - essentiellement, seules les personnes dont on prévoyait qu'elles souffraient de la SLA la plus sévère avec la progression de la maladie la plus rapide, étaient inscrites. «En d'autres termes, lorsque nous testons le médicament chez les patients les plus sévères - ceux qui en ont le plus besoin - si nous pouvons arrêter ou ralentir la maladie chez ces patients, nous nous attendons à faire de même chez tous les patients.»

Paganoni a ajouté que si l'AMX0035 atteint le point d'être approuvé par les organismes de réglementation pour le traitement de la SLA, il devrait être approuvé pour tous les patients atteints de SLA.

En outre, la société fournira une mise à jour sur les plans réglementaires et de plus amples détails sur les plans d'accès élargis au début de 2020.

Le Dr Rudolph Tanzi, Ph.D., professeur Kennedy de neurologie, Hôpital général du Massachusetts, président du groupe de leadership de recherche Cure Alzheimer's Fund et président de l'Amylyx SAB, a partagé: «Les résultats positifs de l'étude CENTAUR ALS démontrent que le mécanisme de l'AMX0035 pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique non seulement pour la SLA, mais pour la maladie d'Alzheimer. Je suis très enthousiasmé par les avantages démontrés de l’AMX0035 chez les personnes atteintes de SLA et j’attends avec impatience les résultats de l’essai PEGASUS en cours pour les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. »

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Le dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​apparaît de plus en plus comme un mécanisme précoce et important qui pourrait sous-tendre certains des changements cognitifs observés dans le cadre du processus de vieillissement et dans le développement de maladies neurodégénératives, y compris la maladie d'Alzheimer. Les mécanismes sous-jacents à ces associations et leur potentiel de modification des médicaments sont moins clairs.

enter image description here Source: Ben Brahim Mohammed, wikimedia.org/w/index.php?curid=12263975

Un dénominateur commun dans les études à ce sujet est que la barrière hémato-encéphalique dysfonctionnelle laisse échapper des produits toxiques dérivés du sang dans le cerveau, tels que le fibrinogène, la thrombine, le plasminogène, les protéines contenant du fer, l'albumine, etc., qui perturbent la fonction neuronale normale , entraînant éventuellement une perte neuronale et synaptique et / ou un déclin cognitif en cas de maladie d'Alzheimer.

Dans une série d'expériences sur des souris et des humains, Senatorov et al. montrent que le dysfonctionnement BBB se produit avec le vieillissement et conduit à une hyperactivation de la signalisation TGFβ dans les astrocytes, qui à son tour conduit à un dysfonctionnement du réseau neuronal, en particulier dans l'hippocampe. Ces dysfonctionnement pourraient être corrigées par des perfusions intrapéritonéales d'un inhibiteur de kinase TGFβR1 à petite molécule (IPW).

Dans une étude distincte mais connexe, Milikovsky et al. montrent un lien entre d'une part les anomalies électrographiques - événements paroxystiques à ondes lentes (PSWE) - détectées à l'aide de l'EEG, et d'autre part les troubles cognitifs. Ils montrent que les PSWE sont observés dans un certain nombre de modèles humains et murins de dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique , et que les PSWE peuvent être induits en exposant le cerveau de la souris à l'albumine.

Ces deux études fournissent des éléments convaincant pour un lien causal entre une déficience de la barrière hémato-encéphalique et la dysfonction neuronale. Ils suggèrent que cette interaction peut être médiée par des voies astrocytaires spécifiques, conduisant à un dysfonctionnement électrographique qui peut être quantifié en utilisant l'EEG, et proposent surtout que cette voie pathologique puisse être une cible thérapeutique traitable.

Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer dans quelle mesure la perfusion de protéines ( Aβ, tau, α-synuclein, TDP43) dans le système nerveux central contribue aux changements cognitifs observés dans le vieillissement et les maladies neurodégénératives chez l'homme, et quelles stratégies pour bloquer la signalisation astrocytaire du TGFβ (par exemple en utilisant l'IPW ou le losartan) sont réalisables, sûres et thérapeutiquement utiles pour les patients.

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