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Un essai clinique international, mais initié depuis la France cherche à savoir si la lumière infrarouge peut améliorer les symptômes de la maladie de Parkinson. Les résultats expérimentaux, basés sur des études précliniques, suggèrent en effet que l'illumination cérébrale dans le proche infrarouge est susceptible de ralentir cette maladie neurodégénérative. Hamilton, Mitrofanis et d'autres avaient précédemment rapporté que le port d'un casque équipé de LEDs infrarouges améliorait l'expression faciale, le traitement auditif, l'engagement dans la conversation, la qualité du sommeil et la motivation, bien que cela n'ait pas eu beaucoup d'effet sur les symptômes moteurs. Ann Liebert de l'Université de Sydney prévoit une étude chez 120 patients utilisant un casque plus sophistiqué.

Un système de dispositif médical (appelé Ev-NIRT) a été développé pour un éclairage intracérébral à 670 nm de la substance noire pars compacta (SNpc), et sera être testé dans cette étude pilote. Les chercheurs évalueront la faisabilité et la tolérance de la chirurgie et de l'illumination cérébrale grâce au dispositif médical Ev-NIRT, auprès d'un groupe de 7 patients atteints de la maladie de Parkinson auquels sera implanté le dispositif médical innovant. Les patients seront suivis pendant 4 ans. L'appareil émettra pendant une minute des impulsions à une longueur d'onde de 670 nm, avec une périodicité de 150 Hz. Cette salve d'impulsions sera suivie de cinq minutes de repos. enter image description here

L'équipe, dirigée par le neurochirurgien Alim-Louis Benabid de l'Institut Clinatec espère que l'exposition de cette zone du cerveau à la lumière infrarouge protégera les cellules de la mort. Benabid avec Pierre Pollak, sont les pionniers qui ont développé la stimulation cérébrale profonde (DBS) en 1987. DBS fonctionne en envoyant des impulsions électriques dans le cerveau. Cette invention a changé la vie de milliers de patients, mais elle a des effects secondaires à long terme.

Il y a une dizaine d'année, John Mitrofanis, neuro-anatomiste à l'Université de Sydney, avait passé un an à étudier le DBS avec Benabid dans le but de créer un concept similaire, mais utilisant la lumière infrarouge. Mitrofanis était inspiré par les casques à infrarouge, utilisés dans la communauté Parkinson. enter image description here

Benabid et Mitrofanis ont cependant estimé que la lumière provenant de l'extérieur du crâne ne pénétrerait pas assez profondément et qu'il fallait créer un dispositif implantable. En 2017, en collaboration avec la chercheuse Cécile Moro, ils ont injecté à 20 macaques une neurotoxine présente dans certaines drogues récréatives (MPTP) et connue pour provoquer les symptômes de la maladie de Parkinson. Les scientifiques ont exposés neuf macaques à du proche infrarouge dans la région du mésencéphale grâce à un dispositif implanté.

L’étude française suivra 14 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce pendant 4 ans, dont sept seront traités périodiquement avec des impulsions de lumière de 670 nanomètres délivrées au cerveau via un mince câble à diode laser. Les sept autres patients ne seront pas opérés; un comité d'examen éthique a en effet décidé de ne pas les soumettre à une intervention chirurgicale sans possibilité de bénéfice.

Certains chercheurs sur la maladie de Parkinson sont sceptiques. Personne n'a montré pourquoi l'exposition à de l'infrarouge devrait avoir un effet sur des cellules qui ne voient jamais la lumière du jour. Les neurones n'ont pas un métabolisme basé sur la chlorophyle. Une grande partie des résultats encourageants observés jusqu'à présent peuvent être le résultat de l'effet placebo, disent les sceptiques.

Il existe trois hypothèses principales pour expliquer le fonctionnement de la photomodulation.

  • La première rappelle que les molécules sensibles à la lumière du corps appelées chromophores sont excitées par stimulation photonique. On sait maintenant que l'hémoglobine, la myoglobine et la COX sont les 3 seuls chromophores dans les tissus des mammifères capables d'absorber la lumière dans le proche infrarouge (longueur d'onde de 600 à 900 nm). Cependant, il n'y a pas de mécanisme d'action clair liant ces chromophores à l'augmentation de la synthèse d'ATP qui est observée sous stimulation lumineuse.

  • La deuxième hypothèse explique que la production d'énergie mitochondriale est l'effet d'une réduction de la viscosité intra-mitochondriale de l'eau induite par le proche infrarouge. la réduction de la viscosité à médiation proche infrarouge diminue le frottement qui s'oppose à la rotation de l'ATP synthase et entraîne une rotation «plus douce» de la machinerie de l'ATP synthase. Cette théorie est étayée par le fait que les augmentations du niveau d'ATP cellulaire sont immédiates après la stimulation au proche infrarouge.

  • Un troisième hypothese suggére que le métabolite photo-absorbant pyrophéophorbide-a (P-a) du chlorophyl alimentaire pourrait faciliter les processus de production d'énergie par la lumière chez les animaux. Dans les expériences, les niveaux d'ATP n'ont augmenté que dans les groupes où P-a et la lumière proche infrarouge étaient co-administrés, et non dans ceux dans lesquels P-a ou proche infrarouge étaient administrés isolément. Compte tenu de la multiplicité de ces théories concurrentes, il se peut que le proche infrarouge exerce ses effets modulateurs à travers plusieurs mécanismes au lieu d'un seul.

L'objectif principal de cette nouvelle étude clinique est de prouver que l'implant est sûr, dit Benabid, mais les chercheurs évalueront également la progression de la maladie. «Cela doit induire une grande amélioration», dit-il. «Il n'y aurait aucune raison de faire une intervention chirurgicale étendue pour une amélioration qui ne serait que légère.»

Le problème majeur de tous les essais de neuroprotection dans la maladie de Parkinson est que le diagnostic semble se produire après la disparition de plus de 50% des cellules productrices de dopamine. À moins que l'amélioration ne soit énorme, le signal sera trop faible pour être détecté.

L'équipe recherchera également des avantages cliniques. Mais comme les chercheurs évaluent les symptômes de la maladie de Parkinson en observant les patients effectuant des tâches spécifiques, les évaluations sont largement subjectives et les symptômes varient dans le temps; tout le monde a de bons et de mauvais jours. Étant donné que le groupe témoin ne subira pas de chirurgie, il sera particulièrement difficile d'exclure les effets placebo.

Tous les mois une découverte révolutionnaire ?

Tous les mois la presse spécialisée nous informe d'un progrès décisif dans le traitement de la SLA. Au début du mois de février, c'était un jeune docteur en Écosse, qui s'avère n'avoir fait que des expériences in-vitro montrant un rallongement des axones de neurones moteurs inférieurs quand ils étaient soumis à un inhibiteur de PGC1α, mais le service de presse de son université avait traduit cela comme étant une grande découverte permettant d'espérer l'arrivée prochaine d'un médicament. On sait depuis 2008 que PPAR-γ est un facteur de transcription qui interagit avec PGC-1α et qu’ils sont impliqués dans la SLA.

Nous sommes à la fin du mois, et voici une nouvelle annonce de découverte importante concernant un traitement de la SLA. Il s'agit d'une molécule qui est développée depuis presque une dizaine d'années à la Northwestern University, dans l'Illinois. Plusieurs articles ont déjà été écrits à propos de cette molécule, mais il s'agissait de trouver une molécule qui soit à la fois caractérisée par une faible toxicité, capable de passer la barrière hémato-encéphalique et d'avoir une action sur la progression de la maladie. Mais en 10 ans il n'avait pas été procédé à des essais extensifs de cette molécule sur des souris modèles de la SLA. Il semblerait que ce soit le cas aujourd'hui, peut-être grâce à la collaboration entre deux équipes, celles du professeur Richard B. Silverman qui est orientée "chimie" et celle de la professeure Hande Ozdinler plutôt orienté « biologie ».

Il y a à la fois une bonne et une mauvaise nouvelle dans ce nouvel article. La mauvaise nouvelle est que la molécule ne serait efficace que sur les neurones moteurs supérieurs. Cela est un peu surprenant et il n’y a pas vraiment d’explications élaborées qui seraient fournis par les auteurs de l’article. En général dans la SLA les deux types de neurones sont affectés et restaurer le fonctionnement des neurones moteurs supérieurs ne sera guère utile, si les neurones moteurs inférieurs sont incapable de commander les muscles. De plus dans l’article il n'est question que de restaurer la bonne santé de neurones malades, donc traités dès l'apparition des symptomes.

Les auteurs ont un langage très agressif

Les auteurs estiment que les autres chercheurs n’ont pas cherché à élaborer des thérapies pour les neurones moteurs supérieurs. C’est évidemment faux, nombres d’études utilisant des échantillons de cerveaux de malades décédés sont là pour en témoigner.

Les auteurs n’hésitent pas non plus à affirmer que les autres chercheurs effectuent leurs recherches in-vitro avec un ensemble différent de lignées cellulaires, parfois sans rapport avec la biologie des motoneurones.

Dans la mesure où le système nerveux implique un grand nombre de types différents de cellules, et que celles-ci sont originaires de seulement quelques lignées de cellules souches, au contraire cela semble très sain. Par ailleurs on pourrait contrer cette focalisation sur les neurones en rappelant que les neurones n’exercent pas leur fonction de façon isolée, un nerf c’est un ensemble de cellules qui collaborent à la même tâche. D'ailleurs à la lecture de l'article on se demande immédiatement pourquoi les auteurs n'ont pas examinés les astrocytes, qui ne sont présent que dans le système nerveux central.

Ils expliquent encore qu’il n'y a jamais eu d'étude qui examine les motoneurones supérieurs au niveau cellulaire au cours de la maladie. Le nombre d’études sur la SLA utilisant des souris modèles de la maladie est là pour témoigner de la fausseté de cette affirmation.

Une thérapie qui est efficace quel que soit le type de proteopathie.

La bonne nouvelle, apparemment inattendue, c’est que la molécule est efficace à la fois pour les pathologies de type SOD1 (environ 2 % des malades) et TDP-43 (environ 95 % des malades). Les auteurs estiment qu’il s'agit de la première étude axée sur les mécanismes et les cellules et qui jette les bases des études futures qui identifieront les composés en fonction de leur capacité à restaurer la santé des neurones. Dans cette étude, quatre fines tranches de cortex moteur issus de sujets témoins normaux sans maladie neurologique et neuf tranches issus de patients SLA ont été inclus. Là encore le nombre est très faible, dans d’autres études plusieurs centaines de tissus issus de personnes décédés sont étudiés. Il y a d’ailleurs des banques de données qui permettent de partager les données entre chercheurs.

Coupes histologiques de patients décédés

Les motoneurones supérieurs n'ont été comptés que si leur soma et leur dendrite apicale étaient tous deux visualisés dans la même section de 50 µm d'épaisseur. Cela suppose une sélection sévère des neurones, est-ce que les neurones sélectionnés sont représentatifs de la population de motoneurones supérieurs?.

Identification du NU-9 :

Le cyclohexane chiral 1,3-Diones, est une molécule de cyclohexane contenant deux groupes cétone. Comme dit plus haut, en fait les travaux sur NU-9 ont débutés il y a presque une dizaine d’années. Un criblage à haut débit de plus de 50 000 molécules avait été réalisé à l'aide d'un test à base de cellules PC12 exprimant la SOD1G93A pour identifier les composés qui atténuaient l'agrégation des protéines et la cytotoxicité. Cela a permis d’identifier trois familles de composés :

  • Un premier composé a été sélectionné parmi plus de 50 analogues de la cyclohexane-1,3-dione, à cause de sa capacité à réduire la toxicité médiée par mSOD1 et à inhiber l'agrégation des protéines.

  • Plusieurs cycles d'optimisation ont été effectués, aboutissant à un autre composé, qui a également avait d'excellentes propriétés pharmaceutiques in vitro, mais ne pénétrait pas dans les neurones. D'autres modifications de ce composé ont alors conduit à la génération de NU-9, qui pénètre les neurones corticaux, traverse la barrière hémato-encéphalique et possède des propriétés pharmacocinétiques favorables.

Gestion des souris

Les souris sont issues d’un croisement de souris modèle de la SLA de type SOD1 et de souris porteuses d’une protéine fluorescente. Dans cette étude, seules les souris femelles ont été utilisées pour les expériences. L’étude porte sur un très petit nombre de souris, on peut se demander si cela à un intérêt de faire une étude sur un nombre de souris aussi faible, car aucun lissage ne permet de gommer les inévitables mesures non significatives. Les souris surréagissent notoirement à d’infimes variations dans leur environnement, il y a peu nous avons ainsi rapporté que des souris modèles de la SLA devenaient malades à Stanford mais pas au MIT !

  • Dix souris WT-UeGFP et six hSOD1G93A-UeGFP ont été traitées avec le placebo,
  • Cinq souris WT-UeGFP et sept souris hSOD1G93A-UeGFP ont été traitées avec 20 mg / kg / jour dose de NU-9.
  • Onze souris WT-UeGFP , neuf souris hSOD1G93A-UeGFP et quatre souris prpTDP-43A315T-UeGFP ont été traitées avec une dose de 100 mg / kg / jour de NU-9.

La dose de NU-9 ou de placebo a été administrée une fois par jour par gavage oral, en commençant au jour postnatal (P) 60 et en continuant jusqu'à P120. Ce composé NU-9 est capable de prolonger la durée de vie d’une souris modèle de la SLA de 13% avec une dose de 20 mg/kg. Une étude toxicologique répétée pendant 7 jours chez la souris a mis en évidence une dose sans effet nocif observé de 100 mg/kg.

Toutes les souris ont été sacrifiées au bout de 120 jours (P120), ce qui est considéré comme un stade terminal pour ce type de souris modèle de la SLA et environ 60% des motoneurones supérieurs dans le cortex moteur sont alors perdus tandis que les motoneurones supérieurs restants ont une taille de soma plus petite et des dendrites apicales vacuolées et désintégrées. Il ne semble pas y avoir eu de test sur un accroissement de durée de vie des souris traitées.

Analyses qualitatives SOD1

Le microscope électronique a permis des analyses du type de cellule des motoneurones supérieurs et de leurs organites clés avec une grande précision. À P120, les motoneurones supérieurs des souris hSODG93A-UeGFP traitées avec le placebo avait perdu la plupart de leur intégrité cytoplasmique. Il y restait très peu d'organites intacts dans le soma. Cependant, la présence de mitochondries et de réticulum endoplasmique désintégrés étaient évidentes. Les mitochondries avaient principalement perdu l'intégrité de leur membrane interne, s’étaient agrégées, agrandies ou avaient commencé à se désintégrer. Le réticulum endoplasmique montrait également des citernes brisées et dispersées.

Le traitement NU-9 (dose de 100 mg / kg par jour) a montré de profondes améliorations à la fois de la structure et de l'intégrité des mitochondries et du réticulum endoplasmique des motoneurones supérieurs malades. Lors du traitement, le soma de ces neurones montrait une membrane nucléaire intacte, qui était dépourvue de toute invagination ou saillie, et la détection de nombreux organites qui étaient appropriés en taille, emplacement et interactions entre eux. La membrane interne mitochondriale était intacte avec des crêtes appropriées qui étaient en contact étroit avec le réticulum endoplasmique.

Analyses quantitatives SOD1

Les auteurs ont ensuite effectué des analyses quantitatives pour déterminer si ces améliorations étaient largement observées dans les motoneurones supérieurs malades traités avec NU-9. Le nombre total de mitochondries dans les motoneurones supérieurs de souris hSODG93A-UeGFP avait augmenté de manière significative après un traitement de 100 mg / kg / jour NU-9 par rapport aux motoneurones supérieurs traités avec le placebo. Le nombre total de mitochondries après traitement NU-9 était comparable à celui des souris saines. De plus, le traitement NU-9 a augmenté de manière significative le nombre de mitochondries et de réticulum endoplasmique sains dans les motoneurones supérieurs.

Et surtout, le nombre moyen d'motoneurones supérieurs présents dans le cortex moteur des souris hSOD1G93A-UeGFP traitées 60 jours avec 100 mg / kg / jour de NU-9 est devenu presque comparable à celui des nombres d'motoneurones supérieurs présents chez les souris saines

Et TDP-43 ?

Étant donné que le NU-9 semble améliorer l'intégrité des mitochondries et du réticulum endoplasmique des motoneurones supérieurs malades à cause de la toxicité de mSOD1, et qu'il s'agit de problèmes que l’on trouve aussi dans les pathologies de type TDP-43, les scientifiques ont supputé que NU-9 pourrait aussi être efficace dans la pathologie TDP-43. Cela semble quand même un grand pas conceptuel, en effet il s'agit de deux modèles de maladie distincts. Même si NU-9 a un effet sur la structure des mitochondries et du réticulum endoplasmique des motoneurones supérieurs, il ne devrait pas agir sur les agrégats de protéines mal formées et mal localisées ?

Pour tester leur nouvelle hypothèse, les scientifiques ont généré un nouveau type de souris, cette fois-ci modélisant la SLA de type TDP-43.

Quatre souris ont été traitées avec une dose de 100 mg / kg / jour de NU-9, et 3 souris de type prpTDP-43A315T-UeGFP ont été utilisées comme contrôle. La cohorte de souris WT-UeGFP a été utilisée comme témoin sain pour les deux groupes.

Analyses qualitatives TDP-43

Le traitement NU-9 a entraîné de profondes améliorations à la fois des mitochondries et des réticulums endoplasmique des motoneurones supérieurs. Les mitochondries, en particulier leurs membranes internes, sont devenues intactes et il n'y avait aucun signe de mitoautophagie ou de mitophagie. Le réticulum endoplasmique conservait sa structure avec des ribosomes attachés, et il n'y avait pas d'élargissement ou de désintégration des citernes.

Analyses quantitatives TDP-43

L'analyse quantitative a confirmé une augmentation significative du nombre de mitochondries totales par motoneurones supérieurs par section après 100 mg / kg / jour de traitement NU-9. Ce nombre de mitochondries après traitement NU-9 chez les souris prpTDP-43A315T-UeGFP est devenu comparable à celui des souris saines. Le pourcentage moyen de mitochondries saines a également augmenté de manière significative avec le traitement NU-9 par rapport aux motoneurones supérieurs malades. Le traitement NU-9 a également augmenté le nombre moyen de cisternes de réticulum endoplasmique intactes dans les motoneurones supérieurs.

Les scientifiques ont ensuite examiné si NU-9 le traitement favoriserait également l'intégrité cellulaire et la survie de l'motoneurones supérieurs avec la pathologie TDP-43 in vivo. La santé et l'intégrité des dendrites apicales chez les souris prpTDP-43A315T-UeGFP ont montré une amélioration profonde avec le traitement NU-9 car le pourcentage d'motoneurones supérieurs avec des dendrites apicales primaires vacuolées était significativement réduit. Plus intéressant encore, le nombre moyen d'motoneurones supérieurs dans le cortex moteur des souris prpTDP-43A315T-UeGFP traitées avec NU-9 a connu une augmentation profonde par rapport à celui des souris prpTDP-43A315T-UeGFP non traitées.

La même cohorte WT-UeGFP a été utilisée comme témoin sain pour les souris hSOD1G93A-UeGFP et prpTDP-43A315T-UeGFP, comme mentionné précédemment. Les nombres motoneurones supérieurs avec le traitement NU-9 étaient comparables et presque identiques à ceux des souris témoins saines traitées avec le placebo, révélant la capacité du NU-9 à éliminer la dégénérescence continue des motoneurones supérieurs.

Effet du NU-9 sur les neurones moteurs inférieurs

Dans le but de déterminer si le traitement NU-9 améliore également la santé et la survie des neurones moteurs inférieurs (motoneurones inférieurs), les auteurs ont étudié les cordons lombaires des souris hSOD1G93A-UeGFP et prpTDP-43A315T-UeGFP. Comme indiqué par les études précédentes, il n'y avait pas de perte importante de motoneurones inférieurs dans la moelle épinière des souris prpTDP-43A315T-UeGFP, même à P120, et donc une enquête sur le traitement NU-9 sur la survie des motoneurones inférieurs n'était pas possible. Cela semble indiquer que la pathologie TDP-43 n’affecterait que les motoneurones supérieurs, pourtant d’autres études montrent le contraire.

Cependant, dans le cas de SOD1, il y a eu une réduction spectaculaire du nombre de motoneurones inférieurs chez les souris hSOD1G93A-UeGFP par rapport aux souris saines.

Effets macroscopiques

Les auteurs ont évalué quantitativement les changements dans le nombre de motoneurones inférieurs dans la moelle épinière lombaire des souris qui ont été traitées soit avec le placebo, soit NU-9 (20 ou 100 mg / kg / jour), ou encore les souris saines témoins. Le traitement NU-9, quelle que soit la dose, n'était pas suffisant pour éliminer la dégénérescence motoneurones inférieurs en cours chez les souris hSOD1G93A-UeGFP.

Le traitement NU-9 améliore la fonction des neurones moteurs supérieurs Même si la plupart des tests comportementaux ne parviennent pas à évaluer correctement la santé et la connectivité motoneurones supérieurs, le test du fil suspendu serait plus spécifique à l'intégration motoneurones supérieurs.

Les souris hSOD1G93A-UeGFP non traitées n'ont pas pu rester sur le fil de suspension au fur et à mesure que la maladie progressait. Au contraire, les souris hSOD1G93A-UeGFP traitées avec une dose de 100 mg / kg / jour de NU-9 ont obtenu des résultats meilleurs que les souris hSOD1G93A-UeGFP traitées avec le placebo, et cette performance était comparable à celle de souris saines au même âge. Cependant le traitement au NU-9 n'a pas entraîné d'amélioration significative des performances au test du rotarod, quelle que soit la dose.

Les souris prpTDP-43A315T ont obtenu de moins bons résultats que les compagnons de portée WT aux tests des rotarod et des fils suspendus. Cependant, lorsqu'elles ont été traitées avec une dose de 100 mg / kg / jour de NU-9, elles ont obtenu de meilleurs résultats au test du fil suspendu, comparables à ceux des souris WT saines à P120. A la différence du modèle de souris hSOD1G93A, même le test Rotarod a révélé une amélioration significative du modèle TDP-43 seulement après 30 jours de traitement NU-9.

Conclusion

La capacité du NU-9 à améliorer l'intégrité à la fois des mitochondries et du réticulum endoplasmique est significative, car, même si les causes sous-jacentes de la maladie sont hétérogènes, de nombreuses indices convergent vers le bon fonctionnement des mitochondries et du réticulum endoplasmique. La perturbation des organites membranaires intracellulaires, telles que l'appareil de Golgi, a été suggérée comme une cause possible de l'ALS et est proposée comme étant en amont du dysfonctionnement du réticulum endoplasmique.

Cela pourrait expliquer pourquoi le traitement NU-9 améliore la cytoarchitecture motoneurones supérieurs et élimine leur dégénérescence progressive chez les souris hSOD1G93A et TDP-43A315T.

Cependant cela n’explique pas pourquoi les neurones moteurs inférieurs ne seraient pas affectés par cette molécule. L’explication donnée, qu’il s’agit de lignées différentes, semble très courte et n’a pas fait l’objet de plus d’investigation. A aucun moment on ne parle d’axones dans cet article, ce qui semble bizarre dans un article qui annonce chercher un remède à la SLA. Il me semble que cela remet en cause l’affirmation que le traitement NU-9 améliore la cytoarchitecture motoneurones supérieurs.

Par ailleurs le nombre de souris testées est très, très faible et probablement sans signification sur le plan statistique. Il en est de même pour les quelques coupes histologiques de patients décédés, et de la sélection de neurones moteurs. On peut aussi remarquer qu'il est démontré depuis plus de 15 ans que d'autres types de cellules sont impliqués dans la SLA, à commencer par les astrocytes, que les motoneurones. Cela n'a absolument pas été étudié dans cet article. Pourtant qu'une molécule soit efficace sur les motoneurones supérieurs et pas sur les motoneurones inférieurs fait immédiatement penser que ce n'est pas sur les neurones qu'elle agit mais sur les astrocytes.

Tout cela relativise considérablement les affirmations très fortes du service de presse de l’université qui rapportait que « After 60 days of treatment, diseased brain cells look like healthy cells » et les négations de la valeur du travail des autres scientifiques qui parsème l’article.

Pour toute correspondance ecrivez moi à contact [at] padiracinnovation.org

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Il existe malheureusement de nombreuses hypothèses contradictoires de recherche, qui souhaitent expliquer comment SLA apparaît et progresse. L'une des plus sérieuses assure qu'il s'agit d'une protéopathie. Les causes de ces protéopathies restent inconnues mais de nombreuses éléments indiquent un déficit énergétique cellulaire. Les protéopathies ont été impliqués dans plusieurs maladies neurodégénérescentes.

Un article par Olubankole Aladesuyi Arogundade et al. montre quelque chose de nouveau et d’intéressant. Dans un article récent des scientifiques expliquent qu’ils ont trouvé des événements qui précèdent la protéopathie dans la SLA. Ils ont étudié des cellules provenant de moelle épinière de 11 patients sporadiques, de 11 patients porteurs de mutations(DPR) sur le chromosome 9 (C9-ALS) et 11 patients sains.

Dans l'ensemble, les neurones moteurs dans la C9-ALS présentaient des nucléoles plus petits par rapport aux contrôles. Étonnamment, ce rétrécissement se produit dans des neurones apparemment en bonne santé tels que définis par l'absence de TDP-43 pathologique, mislocalisation ou des foyers d'ARN antisens. enter image description here

Ainsi, le stress nucléolaire qui se manifeste par le retrait nucléolaire semble être un changement en amont, avant de nombreux des principaux changements moléculaires et structurels. Mizielinska et al. avaient déjà montré que les neurones corticaux frontaux de C9-FTLD avaient une taille plus faible dans les neurones sans marqueurs pathologiques. Des résultats similaires ont été obtenus pour Alzheimer.

Ainsi, au moins deux études ont maintenant montré des résultats cohérents de rétrécissement nucléolaire en l'absence de marqueurs pathologiques tels que TDP-43 ou des répétitions de dipeptides pour le chromosome 9.

Le rétrécissement nucléolaire est parfois associé au cancer de la prostate ou à un déficit énergétique cellulaire. Même si ce n’est pas mentionné dans l’article, on pense à la piste du déficit énergétique cellulaire.

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Hypothermie thérapeutique et SLA

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L’hypothermie thérapeutique est maintenant la norme de soins pour différentes conditions impliquant la mort cellulaire.

Les mécanismes d'action de l'hypothermie thérapeutique sont variés et mal compris. Ils comprennent des mécanismes dont on pense qu'ils sont aussi impliqués dans la SLA.

Pour autant la possibilité que l'hypothermie thérapeutique a une application à la SLA n'avait pas été examinée.

Lee J Martin, Mark V Niedzwiecki et Margaret Wong, les auteurs de l’article examiné aujourd’hui, ont donc testé dans un modèle murin transgénique de la SLA, l'hypothèse selon laquelle l'hypothermie légère chronique intermittente a une efficacité thérapeutique.

Les souris ont été observées deux fois puis 4 à 5 fois par jour au stade terminal de la maladie.

Les modèles de souris SOD1 sont chroniquement fébriles. À 6 semaines d'âge, la température interne des modèle de souris SOD1 était significativement plus élevé (38 °C) par rapport aux souris témoins non transgéniques (37 °C). enter image description here

À 8 semaines d'âge, les souris SOD1 ont été randomisés dans plusieurs groupes. Le modèle de souris SOD1 avait une température corporelle inférieure de 1 à 2 ° C par rapport au modèle de souris SOD1 ne subissant pas de refroidissement. enter image description here

Les températures corporelles de prérefroidissement parmi les groupes de modèles de souris SOD1 ne différaient pas de manière significative. Le réchauffement de la souris était lent et spontané à température ambiante. A température ambiante, l'activité motrice a été testée sur une roue de course à activité volontaire.

L'apparition de la maladie a été évaluée quantitativement par un déficit d'activité et de manière descriptive par la parésie des membres postérieurs. Pour évaluer l'efficacité de l'hypothermie, un groupe de souris a été euthanasié avant le stade final à l'âge de 12 semaines.

À 10 semaines d'âge, l'hypothermie a amélioré les résultats neurologiques et la survie du modèle de souris SOD1. Les modèles de souris SOD1 mâles et femelles logés à température ambiante présentaient une réduction significative de l'activité motrice par rapport aux compagnons de portée non transgéniques appariés au sexe. Les souris SOD1 mâles acclimatées au froid et les souris SOD1 femelles ont montré une activité motrice significativement améliorée par rapport au modèle de souris SOD1 maintenu à une température normale.

Cependant, tous les groupes de souris SOD1 présentaient des déficits moteurs significatifs par rapport aux souris non transgéniques du même âge. La durée de vie moyenne du modèle de souris SOD1 mâles acclimatées au froid a été augmentée de manière significative par rapport au modèle de souris exposé à une cempérature normale. L'acclimatation au froid du modèle de souris SOD1 femelles a obtenu un résultat légèrement meilleur sur l'augmentation significative de la durée de vie par rapport au modèle de souris SOD1 femelle à température normale. 3.4.

Les auteurs ont évalué les souris SOD1 en hypothermie et à température normale à 12 semaines d'âge pour la neuropathologie de la moelle épinière. Les souris non transgéniques avaient des neurones moteurs spinaux évidents avec de grands corps cellulaires multipolaires. Dans les souris SOD1 non refroidi, les motoneurones ont été épuisés de manière significative à 75% et il y avait une infiltration fulminante secondaire de petites cellules dans le parenchyme. Dans les souris SOD1 acclimatées au froid, les motoneurones étaient plus apparents que les souris non refroidies.

L'hypothermie a sauvé nombre de motoneurones dans la moelle épinière lombaire du modèle de souris SOD1 (perte de 40%) par rapport à la perte de 80% dans les souris SOD1 non refroidi. L'inflammation secondaire à petites cellules du parenchyme de la moelle épinière est apparue atténuée chez les souris acclimatées au froid.

Dans les souris SOD1 non refroidi, les mitochondries étaient sévèrement enflées, dysmorphiques et perturbées dans les motoneurones et dans le neuropile. Dans les souris SOD1 en hypothermie, les mitochondries dans les corps cellulaires des neurones moteurs ont été protégées du gonflement. Cette protection des motoneurones chez les souris SOD1 a été mise en parallèle par une atténuation des changements inflammatoires de la moelle épinière.

Chez les souris non transgéniques, l'innervation de la plaque motrice du diaphragme était proche de 100%, tandis que chez les souris SOD1 non refroidies, l'innervation de la plaque d'extrémité était réduite de manière significative à seulement environ 40% à l'âge de 12 semaines.

En revanche, dans les souris SOD1 acclimatées au froid, l'innervation de la jonction neuromusculaire a été restaurée à environ 65% de la normale, mais était encore significativement réduite par rapport à l'innervation du diaphragme de souris non transgénique.

Les souris SOD1 refroidies présentaient une régulation à la hausse significative des protéines HSP70, UCP3 et SUMO1 par rapport aux souris transgéniques non refroidies.

L'acclimatation au froid était plus efficace chez les femelles que chez les mâles pour prolonger la durée de vie. L'innervation du diaphragme des plateaux moteurs a été améliorée par l'hypothermie.

De nombreuses cytokines circulantes induisent une fièvre. Ce profil de cytokines inflammatoires est cohérent avec leur découverte selon laquelle les souris SLA sont fébriles au cours de l'évolution de la maladie. Les principales cytokines pyrogènes proinflammatoires circulantes chez les souris SLA sont le TNFα et l'IL6. Le TNFα et l'IL6 peuvent entraîner une atrophie musculaire dans divers contextes cliniques. La fonte musculaire squelettique est une caractéristique importante de la SLA humaine et de certains modèles murins de la SLA.

Les auteurs ont confirmé, ce qui avait été rapporté à plusieurs reprises, qu’au cours de l'évolution de la maladie dans les muscles de souris SOD1, la production de monoxyde d'azote est augmentée et la nitration des protéines est élevée, y compris les protéines clés au niveau de la jonction neuromusculaire.

Le monoxyde d'azote est un régulateur essentiel de l'apoptose cellulaire. Il peut avoir un effet antiapoptotique, ou, inversement, un effet apoptotique. Cette bascule est intimement liée à la présence ou non de réducteurs cellulaires tels de glutathion.

Lors de la SLA, la fonction thermorégulatrice pourrait être aberrante. L'hypothermie pourrait agir au niveau du SNC, du système nerveux périphérique, du muscle squelettique et des niveaux de graisse corporelle.

L'application clinique-translationnelle et les tests d'efficacité de ce concept dans la SLA humaine seraient non invasifs et applicables, peut-être dans des spas de réadaptation en milieu privé et hospitalier. L'immersion en eau froide ou la cryothérapie est courante chez les sportifs. Les protocoles d'acclimatation au froid devraient être déterminés et affinés empiriquement, et des biomarqueurs d'efficacité thérapeutique doivent être identifiés pour la SLA humaine. Les biomarqueurs pourraient être basés sur la biopsie de muscles squelettiques et le dosage de HSP70, de la sumoylation des protéines et des seuils d'activation du mPTP.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Une nouvelle étude publiée le 21 janvier dans Nature par Katrin Andreasson et Paras Minhas, suggère que le vieillissement cognitif n'est pas irrévocable, mais peut être inversé en reprogrammant le métabolisme du glucose chez les cellules myéloïde.

Les biologistes ont depuis longtemps émis l'hypothèse que la réduction de l'inflammation pourrait ralentir le processus de vieillissement et retarder l'apparition de maladies associées à l'âge, telles que les maladies cardiaques, la maladie d'Alzheimer, le cancer et la fragilité qui concerne chacun de nous lors de notre vieillissement. Pourtant, la question de savoir exactement ce qui provoque ces réactions inflammatoires du système immunitaire n'avait pas trouvé de réponse définitive.

Maladies concernées Une observation de longue date dans les études épidémiologiques des populations vieillissantes a été que les AINS, qui inhibent la production de cyclooxygénase-1 (COX-1) et de COX-2 et de la prostaglandine (PG), empêchent le développement de la maladie d'Alzheimer.

Les souris modèles de la SLA et les patients atteints de SLA sporadique ont des taux accrus de prostaglandine E2 (PGE2). En outre, les niveaux de protéines de microsomale PGE synthase-1 et cyclooxygénase-2, qui catalysent la biosynthèse de PGE2, sont considérablement augmentés dans la moelle épinière des souris modèles ALS.

Des études précliniques suggèrent que la prostaglandine E2 (PGE2) est un médiateur inflammatoire essentiel des lésions cérébrales via l'activation de quatre récepteurs couplés aux protéines G, à savoir EP1-EP4.

L'inhibition transitoire du récepteur EP2 par des antagonistes perméables à la barrière hémato-encéphalique montre des effets anti-inflammatoires et neuroprotecteurs marqués dans plusieurs modèles de rongeurs de l’épilepsie, sans toutefois avoir d'effet notable sur les crises en soi.

Dans le cerveau, la microglie perd la capacité d'éliminer les protéines mal repliées associées à la neurodégénérescence.

Prostaglandine et cellules myéloïdes Les prostaglandines sont l'un des principaux médiateurs de l'inflammation qui jouent un rôle important dans l'amélioration des processus neuroinflammatoires et neurodégénératifs. Les cellules myéloïdes sont la principale source de PGE2, une hormone appartenant à la famille des prostaglandines. Les prostaglandines sont un groupe de composés lipidiques physiologiquement actifs dérivés de l'acide arachidonique.

L'acide arachidonique est l'un des acides gras les plus abondants du cerveau (10% de sa teneur en acides gras). Entre autres, il aide à protéger le cerveau du stress oxydatif en activant le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes.

Un type de récepteur pour PGE2 est EP2. Ce récepteur se trouve sur les cellules immunitaires et est particulièrement abondant sur les cellules myéloïdes. Il initie une activité inflammatoire à l'intérieur des cellules après réception de PGE2.

Myéloïdes et macrophages Les cellules myéloïdes sont distinguées des lymphocytes. Les monocytes, un type de cellule myéloïde, et leurs macrophages et descendants de cellules dendritiques remplissent trois fonctions principales dans le système immunitaire. Ce sont la phagocytose, la présentation de l'antigène et la production de cytokines.

Les macrophages engloutissent et digèrent les débris cellulaires, les substances étrangères, les microbes, les cellules cancéreuses et tout ce qui n'a pas le type de protéines spécifiques aux cellules saines du corps à sa surface. Le premier auteur de l’étude, Paras Minhas, a initialement isolé des monocytes à partir de sang donné par des personnes en bonne santé âgées de moins de 35 ans ou de plus de 65 ans. Les scientifiques ont également examiné les macrophages des souris jeunes par rapport à des souris âgées.

Au cours du vieillissement, des changements fonctionnels sont dus à des macrophages. Les microglies résidant dans le cerveau des souris âgées voient augmenter leur volume du soma mais réduire la longueur de leurs processes, limitant leur capacité à interagir et à soutenir la survie des neurones.

Les macrophages peuvent subir un «entraînement» après une réexposition à un stimulus. Des études récentes ont décrit que l'immunité entraînée chez les jeunes souris conduit à une augmentation des cellules de la lignée myéloïde et peut se produire dans les précurseurs myéloïdes dans la moelle osseuse. Au cours du vieillissement, un changement similaire vers une lignée de cellules myéloïdes se produit, et il est possible que le microenvironnement vieillissant produise lui aussi un effet d’entraînement.

Effets d'une augmentation significative des niveaux de PGE2 Les auteurs ont observé que les macrophages plus âgés issus de souris et d'humains produisaient non seulement beaucoup plus de PGE2 que les chez les sujets plus jeunes, mais avaient également un nombre beaucoup plus élevé d'EP2 à leur surface. Andreasson et ses collègues ont également confirmé des augmentations significatives des niveaux de PGE2 en le sang et le cerveau de vieilles souris. Les chercheurs ont constaté que dans les macrophages vieillissants et la microglie, la signalisation PGE2 via son récepteur EP2 favorise la séquestration du glucose en glycogène, réduisant le flux de glucose et la respiration mitochondriale.

La liaison PGE2-EP2 considérablement accrue dans les cellules myéloïdes des personnes âgées modifie la production d'énergie dans ces cellules myéloïdes en induisant celles-ci à stocker le glucose, plutôt qu’alimenter la production d'énergie dans la cellule. Les cellules accumulent le glucose en convertissant cette source d'énergie en longues chaînes de glucose appelées glycogène (l'équivalent animal de l'amidon).

Cette accumulation créée un état d’épuisement chroniquement (un stress) des cellules, qui les conduisent à exprimer des signaux inflammatoires. Non seulement les cellules macrophages vieillissantes ont eu du mal à brûler le glucose, mais elles n'utilisent pas non plus d'autres sources d’énergie pour la respiration. Les cellules de jeunes macrophages étaient mieux à même d'utiliser le lactate et le pyruvate.

Un rajeunissement apparent? Les auteurs ont supprimé EP2 dans des souris transgéniques, ce qui a réduit de moitié les quantités de récepteurs. Les macrophages de souris déficientes en EP2 âgées de 20 mois ont maintenu une respiration cellulaire et une glycolyse normales. Chez les animaux témoins du même âge, la fonction des macrophages s'est dégradée avec l'âge. Les cellules des animaux témoins sécrétaient des facteurs pro-inflammatoires, étaient mal phagocytées et avaient des mitochondries moins nombreuses et mal formées. Les macrophages déficients en EP2, par contre, n'avaient aucun de ces problèmes, se comportant comme ceux des jeunes souris.

Les scientifiques ont donné pendant un mois à des souris, l'un ou l'autre de deux médicaments expérimentaux connus pour interférer avec la liaison de PGE2-EP2 chez les animaux. Ils ont également incubé des macrophages de souris et humains en culture avec ces substances. Ce faisant, les anciennes cellules myéloïdes ont métabolisé le glucose tout comme les jeunes cellules myéloïdes, inversant le caractère inflammatoire des anciennes cellules.

Plus frappant, les médicaments ont inversé le déclin cognitif lié à l’âge des souris. En effet les souris âgées qui les ont reçues effectuaient des tests de rappel et de navigation spatiale aussi bien que les jeunes souris adultes. Le blocage de la signalisation EP2 myéloïde périphérique est donc suffisant pour restaurer la cognition chez les souris âgées.

L’inhibiteur de l'EP2 C52, qui pénètre la barrière hémato-encéphalique a amélioré la synthèse du glycogène, amélioré la réponse glycolytique et le cycle TCA des cellules myéloïdes (microglies et macrophages périphériques) et amélioré les performances cognitives.

Curieusement, les souris ont récolté ces avantages cognitifs même lorsqu'elles furent traitées avec un inhibiteur d’EP2 (PF-04418948) qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Vers des médicaments? Étant donné que l'activation du récepteur EP2 a été identifiée comme un coupable commun dans plusieurs conditions neurologiques associées à l'inflammation, telles que les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives, des antagonistes sélectifs de petites molécules ciblant EP2 sont en cours de développement afin de supprimer la neuroinflammation médiée par la PGE2.

Plusieurs entreprises fabriquent des antagonistes sélectifs d'EP2, mais aucun n'est approuvée pour l'usage humain. Le PF-04418948 de Pfizer a été testé pour la sécurité dans une étude de phase 1 en 2010, mais la société a interrompu le développement clinique.

Cependant, cibler EP2 pourrait être compliqué. Le récepteur est connu pour réguler le flux sanguin et la pression artérielle, et il a été démontré qu'il protège le cerveau pendant les accidents vasculaires cérébraux.

Une étude a été récemment rapportée dans la presse comme prometteuse pour guérir de la SLA. Bien que le contenu rapporté par la presse soit exact, l'interprétation par des membres de la communauté SLA est erronée: Il n'y a pas (encore) de piste pour guérir de la SLA, mais par contre l'étude renforce et précise le lien que l'on soupçonne depuis longtemps entre la SLA et le métabolisme.

Environ 10 à 20% des cas de sclérose latérale amyotrophique sont familiaux, la mutation C9orf72 étant la cause la plus fréquente des SLA familiales. Les mécanismes pathologiques de la mutation C9orf72 de la SLA restent flous. En effet la perte de fonction induite par une mutation de C9orf72 seule, ne contribue pas aux déficits du transport axonal rapide lysosomal dans les motoneurones C9orf72 dérivés de cellules souches.

Des besoins en énergies énormes

Les processus impliqués dans le fonctionnement des motoneurones sont tous très consommateurs d'énergie, ce qui soulève la question de savoir si les altérations du métabolisme énergétique contribuent à un transport axonal défectueux. Mis à part des altérations de la machinerie des microtubules observées dans une mutation rare causant la SLA: FUS, jusqu’à la présente étude, il n'avait cependant pas été démontré que le métabolisme des motoneurones issus de patients atteints de la SLA différaient des motoneurones sains.

OXPHOS est la voie métabolique des mitochondries

En ce qui concerne leur approvisionnement en énergie, les neurones, contrairement aux astrocytes , dépendent principalement de la phosphorylation oxydative mitochondriale. La phosphorylation oxydative (ou OXPHOS) est la voie métabolique dans laquelle les cellules utilisent des enzymes pour catalyser l’oxydation les substances nutritives, libérant ainsi l’énergie nécessaire pour former l’ATP. Dans presque tous les eucaryotes aérobies, la phosphorylation oxydative se déroule à l’intérieur des mitochondries. Au cours de la phosphorylation oxydative, les électrons sont transférés de donneurs d’électrons aux accepteurs d’électrons tels que l’ oxygène, via des réactions d’oxydoréduction. Ces réactions d’ oxydoréduction libèrent de l’énergie qui est utilisée pour former l’ATP. Cette voie très efficace pour générer de l’énergie, par rapport à d’autres processus utilisant la fermentation tels que la glycolyse anaérobie.

L'importance de l'énergie issue des mitochondries dans le transport axonal

L'extraordinaire longueur des axones motoneurone - 20 000 fois plus longue que le diamètre de leur soma - suggère une vulnérabilité métabolique particulière des motoneurones aux déficits des processus clés impliqués dans le maintien de la forme et de la fonction de l'axone.

Le transport de la cargaison mitochondriale, contrairement au transport vésiculaire, dépend de la disponibilité de l'ATP mitochondrial. Un transport défectueux de la cargaison vers l'axone distal a été signalé dans plusieurs types de SLA, et pas seulement dans les gènes impliqués dans le transport de protéines dans l'axone. Il est bien établi à partir de modèles animaux de SLA que le ciblage de l'axone entraîne un retard dans la progression de la maladie et une amélioration de la survie et que la prévention de la seule perte de motoneurone, mais pas de la dégénérescence axonale, est insuffisante pour favoriser la survie des patients.

Mise en évidence d'un transport axonal modifié

Pour mieux comprendre cette question, les scientifiques ont étudié des lignées de cellules souches pluripotentes induites dérivées d'autopsie de patients contenant la mutation la plus courante causant la SLA, C9orf72. Ces cellules souches ont été maturées en motoneurones. Ils démontrent alors que les motoneurones atteints de la mutation C9orf72 ont (in vitro) des axones plus court, un transport axonal de la cargaison mitochondriale qui est altéré et un métabolisme mitochondrial modifié.

Les scientifiques montrent alors, que cette dérégulation est sélective pour les neurones spinaux (moteurs) de la corne antérieure, et est absente dans les neurones spinaux (sensoriels) de la corne dorsale(dérégulation dans les motoneurones spinaux de la corne ventrale, mais pas dans les neurones sensoriels de la corne dorsale correspondante).

Une thérapie génique manipulant PGC1α rétablit un bon phénotype des motoneurones mutés et de leurs axones

Les scientifiques ont alors réalisé par thérapie génique une altération du génome des mitochondries dans les motoneurones porteurs de la mutation C9orf72 qui sont issus des cellules souches. Cette altération du génome a corrigé le déficit métabolique et a également sauvé la longueur axonale et les phénotypes de transport.

Les scientifiques ont pu stimuler la fonction mitochondriale (et la biogenèse) grâce à la manipulation de son régulateur principal, PGC1α, conduisant au sauvetage des phénotypes axonaux, fournissant un nouveau lien mécanique entre la bioénergétique mitochondriale. et un dysfonctionnement axonal.

Un lien avec TDP-43?

Ces données suggèrent que le ciblage de la voie PGC1α peut être très pertinent pour la neurodégénérescence, car il est possible qu'il y ait d'autres mécanismes conduisant aux dysfonctionnements axonaux observés dans les motoneurones atteints de la mutation C9orf72. Par exemple, des découvertes récentes montrent que les protéines répétées du dipeptide C9orf72 peuvent conduire à une agrégation cytoplasmique de TDP-43. Ainsi, la pathologie du TDP-43, observée dans la grande majorité des cas de SLA, dont C9orf72, module l'homéostasie mitochondriale en régulant le traitement des transcriptions mitochondriales.

A l'inverse, TDP-43 exerce une toxicité en pénétrant dans les mitochondries et en altérant spécifiquement le complexe OXPHOS I et en inhibant sa traduction ce qui provoque un dysfonctionnement mitochondrial.

Enfin, des travaux récents d'Onesto et al. ont montré qu'il existe une biogenèse mitochondriale compensatoire, comme en témoigne la régulation à la hausse de PGC1α, dans les fibroblastes dermiques dérivés de patients atteints de la mutation C9orf72 de la SLA.

Cela suggère que, malgré les effets délétères de la mutation, la plupart des types de cellules peuvent compenser le dysfonctionnement mitochondrial en stimulant la biogenèse. La vulnérabilité spécifique aux motoneurones pourrait résulter en partie d'une incapacité de ceux-ci à moduler ce mécanisme homéostatique quand ils font face à une dépense énergétique trop important.

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Le masitinib est un médicament vétérinaire utilisé pour traiter certains cancers chez les animaux. Il est également testé pour d'autres maladies neurodégénératives, notamment la sclérose latérale amyotrophique et la sclérose en plaques progressive. Cependant, son efficacité dans la SLA reste à prouver.

Le masitinib a atteint son objectif principal dans un essai sur la maladie d'Alzheimer, selon les principales données annoncées le 16 décembre par la société parisienne AB Science.

Dans l'étude de phase 2b de six mois portant sur 718 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, le médicament semble en moyenne avoir arrêté le déclin cognitif, mais sans montrer d'amélioration. Moins de patients ont évolué vers une démence sévère que dans le groupe de contrôle. Cela confirme les résultats d'un précédent petit essai de phase 2 sur 34 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, où le masitinib avait stabilisé leur cognition pendant six mois.

Bien que ces résultats soient encourageants, ce n'est que parce qu'aucun autre médicament ne semble efficace dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée.

AB Science a commencé l'étude actuelle en 2013 en Espagne, en Roumanie, en Pologne, en Ukraine, en Bulgarie et en Grèce.

Les participants avaient en moyenne 72 ans; environ la moitié d'entre eux avaient une maladie d'Alzheimer légère.

L'essai comprenait trois bras de traitement: 3 mg/kg, 4,5 mg/kg et un bras à dose élevée, 4,5 à 6 mg/kg, qui avait son propre groupe témoin placebo.

Le recrutement a cependant été lent, ce qui a conduit les chercheurs à abandonner le bras 3 mg/kg pour se concentrer sur les doses plus élevées.

La conception de l'étude est inhabituelle, il est standard dans les essais sur la maladie d'Alzheimer légère à modérée d'exiger que les deux critères d'évaluation principaux satisfassent au seuil statistique. Les critiques de la conception de l'étude n'est pas nouvelle pour le masitinib, mais elles sont probablement dues à des limitations financières.

Le bras 4,5 mg/kg s'est retrouvé avec 182 participants sous médication et 176 sous placebo. Le groupe placebo a légèrement diminué sous ADAS-Cog sur 24 semaines, tandis que le groupe de traitement s'est amélioré de 1,5 point.

Sur la mesure principale, ADCS-ADL, le groupe placebo a légèrement diminué et le groupe de traitement s'est légèrement amélioré. Sur les mesures secondaires, les patients étaient moins susceptibles d'évoluer vers une démence sévère, avec seulement 1 pour cent d'entre eux, comparativement à 6 pour cent pour le groupe témoin.

Dans le bras à dose élevée, les résultats ne sont pas significatifs. Les résultats du groupe de traitement de 186 personnes et, curieusement, du groupe de contrôle de 91 personnes se sont légèrement améliorés sur ADAS-Cog et ADCS-ADL. Il y a eu plus de deux fois plus d'événements indésirables graves dans le groupe de traitement (13% contre 5%) dans le groupe de contrôle. Ces effets secondaires ne suivaient aucun schéma évident, étant dispersés entre différents systèmes organiques.

Il y a encore des questions sur le mécanisme d'action. Un médicament anticancéreux (inhibiteur de kinase) ayant un effet sur la maladie d'Alzheimer est tout à fait unique.

Les chercheurs d'AB Science pensent que le masitinib peut agir de plusieurs manières pour aider le cerveau atteint de la maladie d'Alzheimer. Les cellules gliales ont reçu peu d'attention dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer. Enfin, le masitinib inhibe la protéine kinase Fyn, qui a été liée à la pathologie amyloïde et tau, ce qui suggère que le médicament peut affecter ces processus. Fyn est associée aux cellules T et à la signalisation neuronale dans le développement et la physiologie cellulaire normale. Les perturbations de Fyn ont souvent des implications dans la formation de divers cancers.

Les représentants de l'entreprise ont annoncé qu'ils commenceraient un essai de confirmation de phase 3 AD l'année prochaine.

Dans le prochain essai de phase 3, les chercheurs utiliseront les résultats des tests de biomarqueurs pour examiner les effets du traitement sur différentes affections cérébrales. Ils ne testeront que la dose de 4,5 mg/kg et l'étude clinique comprendra plus de malades à un stade précoce.

La société continuera également à développer le Mastinib pour lutter contre la sclérose en plaques et contre la sclérose latérale amyotrophique.

Les axones blessés dans le système nerveux central des mammifères adultes ne peuvent généralement pas se régénérer sur de longues distances, ce qui limite la récupération fonctionnelle après une lésion du système nerveux central, mais aussi les espoirs de guérison des malades de la SLA. enter image description here Source: Can injured adult CNS axons regenerate by recapitulating development? Brett J. Hilton, Frank Bradke

Les mécanismes potentiels sous-jacents à l'échec de la régénération dans le système nerveux central mature comprennent des facteurss intrinsèques et extrinsèques au système nerveux central.

La présence de facteurs extrinsèques répulsifs de croissance est associé à certaines molécules de la matrice extracellulaire, des débris de myéline ou des tissus fibreux, et la disponibilité limitée de facteurs de croissance appropriés.

Les stratégies pour neutraliser ou atténuer les principaux inhibiteurs extrinsèques de la croissance axonale ont des effets limités sur la régénération.

La suppression de PTEN, un suppresseur intrinsèque de la croissance axonale, induit une régénération axonale appréciable, et lorsque cette suppression est combinée avec d’autres facteurs, elle permet à un pourcentage significatif de cellules ganglionnaires rétiniennes de faire repousser leurs axones sur toute la longueur du nerf optique.

PTEN est associé au cancer, aux néoplasies non cancéreuses, aux fonctions cérébrales, à l'autisme et à la régénération cellulaire. Le lien fort de PTEN avec l'inhibition de la croissance cellulaire est étudié comme une cible thérapeutique possible dans des tissus qui ne se régénèrent pas traditionnellement chez les animaux matures, tels que les neurones centraux. Il a été démontré que les mutants de délétion PTEN permettent la régénération nerveuse chez la souris.

Néanmoins, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour identifier les principaux régulateurs de la régénération des axones dans le système nerveux central. Contrairement à leurs homologues du système nerveux central, les neurones sensoriels et moteurs du système nerveux périphérique, eux affichent spontanément une croissance puissante en réponse à une lésion axonale périphérique, qui s'accompagne de l'activation de gènes clés associés à la régénération (RAG).

Des scientifiques ont prédit que l'expression de ce réseau RAG serait régulée par un groupe central de facteur de transcription pendant la régénération des nerfs périphériques. En effet la manipulation des facteurs de transcription au cœur de ce réseau, tels que STAT, les membres de la famille KLF et Sox, entraîne la croissance des axones du système nerveux central.

Les scientifiques ont alors utilisé une approche de type System Biology. enter image description here La biologie des systèmes est généralement définie en opposition au paradigme traditionnel dit réductionniste. L’approche réductionniste a réussi à identifier la plupart des composants biologiques et de nombreuses interactions mais, malheureusement, n'offre aucun concept ou méthode convaincant pour comprendre comment les propriétés du système émergent. Le pluralisme des causes et des effets dans les réseaux biologiques est mieux traité en observant, par des mesures quantitatives, plusieurs composants simultanément et par une intégration rigoureuse des données avec des modèles mathématiques (Sauer et al.).

Ici, les scientifiques ont intégré plusieurs ensembles de données existants et nouvellement générés pour caractériser les interactions hiérarchiques de facteurs de transcription afin d'identifier les régulateurs qui seraient potentiellement associés à la régénération d’axone.

En comparant l'expression génique dans des états tels que des lésions du système nerveux central, avec le comportement dans le système nerveux périphérique ou encore au système nerveux central quand il a été soumis à de puissants traitements pro-régénératifs, les scientifiques ont émis l’hypothèse qu’ils pourraient identifier les principaux facteurs de transcription régulant les programmes de régénération intrinsèque.

Les auteurs ont commencé par une approche d'analyse de réseau basée sur l'information mutuelle pour caractériser le réseau de régulation transcriptionnel formé par les facteurs de transcription associés à la régénération dans plusieurs ensembles de données indépendants.

Ils ont identifié un sous-réseau de base à trois niveaux de cinq facteurs de transcription interconnectés, composé de Jun, STAT, Sox, SMAD et ATF, qui est remarquablement préservé dans plusieurs modèles de blessures dy système nerveux périphérique et à différentes échelles de temps.

De manière remarquable, les scientifiques ont observé une structure facteur de transcription similaire multicouche et hautement interconnectée dans les neurones du système nerveux central après des traitements génétiques et pharmacologiques qui améliorent la régénération.

En revanche, dans le système nerveux central, ce sous-réseau associé à la régénération et sa structure hiérarchique de niveau supérieur ont une structure moins interconnectée et moins hiérarchisée.

Leurs analyses ont identifié le facteur de transcription RE1-silencing (REST), un régulateur largement étudié du développement neuronal et de l'expression des gènes neuronaux spécifiques, comme jouant un rôle potentiellement important dans la suppression de la régénération du système nerveux central. Pourtant l'expression de REST est fortement corrélée à une longévité accrue. Les niveaux de REST sont les plus élevés dans le cerveau des personnes qui ont vécu jusqu'à 90 à 100 ans et qui sont restées intactes sur le plan cognitif. On suppose que REST réprime les gènes qui favorisent la mort cellulaire et la pathologie de la maladie d'Alzheimer, et induit l'expression de gènes de réponse au stress.

Les analyses bio-informatiques ont montré que REST, est présent au sommet d'un réseau de facteur de transcription dégénéré dans le système nerveux central, mais absent dans le système nerveux périphérique et dans les neurones du système nerveux central à potentiel de régénération amélioré, à la fois dans le nerf optique et moelle épinière.

Leurs découvertes suggèrent que REST agit comme un répresseur transcriptionnel en amont potentiel, limitant les interactions des facteurs de transcription régénératrices de base pour conduire l'expression des RAG et la capacité de croissance intrinsèque des neurones du système nerveux central.

Cette hypothèse a été soutenue par l'analyse transcriptomique des neurones lésés par le système nerveux central, appauvris en REST, qui présentait une expression améliorée d'un réseau de gènes associés à la régénération, entraînée par plusieurs facteurs de transcription de base connus pour favoriser la régénération.

Pour valider davantage leurs prédictions bio-informatiques, les scientifiques ont étudié les effets de la neutralisation de REST sur la régénération dans deux modèles différents de lésion du système nerveux central : écrasement in vivo du nerf optique et lésion complète de la moelle épinière. Dans les deux cas, la neutralisation de REST a entraîné une régénération accrue.

Ces résultats démontrent comment une analyse biologique des systèmes en plusieurs étapes, couplée à une validation expérimentale substantielle in vitro et in vivo fournit un cadre pour la découverte des pilotes de la réparation du système nerveux central et impliquent REST comme un nouveau régulateur de la régénération des axones du système nerveux central.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Selon la plupart des manuels de biologie, le principal principe d'organisation de la cellule est la membrane. Les bicouches lipidiques enveloppent les organites, y compris le noyau, les mitochondries et le réticulum endoplasmique, pour garder certaines protéines à l'intérieur et d'autres à l'extérieur.

Le reste de la machinerie interne d'une cellule est décrit comme flottant dans le cytoplasme, avec des protéines qui se heurtent parfois à des partenaires de liaison, des substrats et des médicaments à petites molécules.

De nombreux scientifiques ont soudainement réalisé que leurs protéines préférées subissaient des transitions de phase biologiquement pertinentes et ils ne l'avaient même pas réalisé.

Les condensats biomoléculaires sont des agrégats de molécules sans membrane, telles que les protéines et les acides nucléiques, qui s'organisent dynamiquement pour exécuter un large éventail de fonctions cellulaires.

Il y a une appréciation croissante de l'importance des condensats biomoléculaires et cela oblige les biologistes cellulaires à repenser le modèle classique de la cellule.

Il y a de nombreux exemples d'agrégats moléculaires. Par exemple les granules de glycogène dans les cellules hépatiques et musculaires, les gouttelettes lipidiques dans les cellules graisseuses, les granules pigmentaires dans certaines cellules de la peau et des cheveux et les cristaux de divers types. Ces structures ont été observées pour la première fois par O. F. Müller en 1786.

Les recherches menées au cours de la dernière décennie, ont montré que les perturbations du comportement des condensats jouent un rôle causal dans une myriade de maladies humaines.

Dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dystrophie myotonique de type 1, un corpus solide de littérature indique un rôle causal de la dérégulation des condensats biomoléculaires.

Dès le début, il semblait possible que ces gouttelettes transitoires puissent servir de récipients de réaction cellulaires: accélérer les réactions en concentrant les réactifs ou les ralentir en séparant les réactifs. Plus récemment, les chercheurs ont démêlé leur rôle biologique à la fois dans la santé et dans la maladie.

En 2012, Michael Rosen, a exploré les propriétés biophysiques des condensats biomoléculaires.

L'association avec la maladie a commencé à se cristalliser peu de temps après. Paul Taylor, neurologue à l'hôpital de recherche pour enfants St.Jude, travaillait à comprendre la génétique des maladies neurodégénératives et a rapporté en 2013 dans Nature que les mutations conservées de HNRNPA2B1 et HNRNPA1 étaient associées à la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

En 2015, une renaissance complète était en cours. Cette année-là, cinq articles ont indépendamment démontré que les condensats biomoléculaires étaient cruciaux pour les transitions de phase des condensats biomoléculaires.

Parce que les condensats biomoléculaires sont répandus dans tout le protéome, ces découvertes ont capturé l'imagination des biologistes cellulaires du monde entier.

La recherche sur l'importance des transitions de phase dans la SLA, en particulier, a décollé. Hyman, cofondateur de Dewpoint, a rapporté avec ses collègues que le FUS forme des organites sans membrane sur les sites de dommages à l'ADN et dans le cytoplasme lors du stress, et que les mutations dans le FUS qui sont liées à la SLA conduisent à des transitions de phase aberrantes.

Il semble que les mutations liées à la SLA qui affectent la dynamique de la formation d'organites sans membrane rendent certaines de ces structures plus persistantes qu'elles ne le seraient naturellement. Taylor estime que les perturbations dans les transitions de phase représentent plus de 90% des cas de SLA.

D'autres maladies neurodégénératives pourraient également être liées à la séparation de phase liquide-liquide. En 2017, Ankur Jain et Ron Vale ont proposé qu'un large ensemble de troubles d'expansion répétés - y compris la maladie de Huntington et la dystrophie musculaire ainsi que la SLA - pourraient impliquer la formation de gouttelettes d'ARN aberrantes.

En 2018, Taylor et ses collègues ont rapporté que les espèces de tau solubles, l'un des principaux responsables de la maladie d'Alzheimer, peuvent former des condensats.

Le cancer semble également impliquer la biologie des organites sans membrane.

«La biologie des condensats est le genre de science qui réécrira les manuels - et, selon nous, réécrira la médecine», a déclaré Cary Pfeffer, M.D., directeur général par intérim de Faze et associé chez Third Rock Ventures.

Faze Medicines est fondée par des leaders scientifiques renommés dans le domaine des condensats biomoléculaires:

  • Roy Parker, Ph.D., est un pionnier dans l'étude de la classe de condensats connus sous le nom de granules RNP avec un accent sur les composants ARN et leur rôle dans les maladies neurodégénératives ainsi que dans d'autres maladies.

  • Mike Rosen, Ph.D., est un expert de premier plan dans la formation, la régulation et les fonctions des condensats biomoléculaires en mettant l'accent sur les interactions multivalentes qui sont essentielles à leur formation.

  • J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., est un pionnier dans le domaine des transitions de phase liquide-liquide qui a fait des découvertes fondamentales définissant comment les mutations qui modifient ces transitions de phase impactent les maladies neurodégénératives.

  • Ron Vale, Ph.D., est un expert de premier plan dans les protéines motrices moléculaires qui a récemment démontré comment les ARN d'expansion répétée peuvent entraîner la formation de condensats pathogènes.

D'autres sociétés étudient attentivement les condensats biomoléculaires.

Il y a peu, Nereid Therapeutics avait été lancé avec un financement de 50 millions de dollars, et Transition Bio avait fait ses débuts avec un financement de démarrage non divulgué. Dewpoint Therapeutics, précurseur des condensats, a signé des accords avec deux grands partenaires pharmaceutiques depuis son lancement en 2019. Dewpoint et Nereid travaillent également sur les conditions neurodégénératives, ainsi que sur les applications du cancer.

Faze Medicines se concentre sur les applications dans les maladies neurodégénératives, mais n'a pas encore divulgué de cibles médicamenteuses spécifiques.

À court terme, toutes ces entreprises espèrent inverser la biologie nocive des condensats. Au fur et à mesure qu'elles apprennent à contrôler la composition et le comportement des condensats, ces entreprises pourraient également s'attaquer à des cibles inédites.

Par exemple plutôt que d'inhiber directement une certaine molécule néfaste, un médicament pourrait l'enfermer dans un condensat.

Les condensats nous permettent de penser la découverte de médicaments d'une manière différente.

Les plus grandes firmes pharmaceutiques gardent un oeil sur cette évolution. Dewpoint s'est déjà associé à Bayer sur les maladies cardiovasculaires et gynécologiques et à Merck & Co. sur le VIH.

Faze Medicines prévoit également de s'associer à de grandes entreprises, déclare Cary Pfeffer, PDG par intérim de la société et associé chez Third Rock Ventures.

Novartis Venture Fund, Eli Lilly and Company et AbbVie Ventures ont tous rejoint le syndicat de financement, souligne-t-il, soulignant l'intérêt des grandes sociétés pharmaceutiques pour les condensats.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Les résultats de l'essai clinique ont montré que NurOwn® était généralement bien toléré chez les patients atteints de SLA à évolution rapide.

Mais, tout en montrant moins de progression dans le groupe traité que dans le groupe placebo, l'essai n'a pas atteint des résultats statistiquement significatifs.

Le critère d'évaluation principal a été atteint chez 34,7% des participants à NurOwn contre 27,7% pour le placebo. La réponse élevée au placebo a dépassé les réponses au placebo observées dans les essais contemporains sur la SLA.

Le critère secondaire d'efficacité mesurant la variation moyenne du score total ALSFRS-R entre le départ et la semaine 28 était de -5,52 avec NurOwn versus -5,88 sous placebo, soit une différence de 0,36.

Les résultats sont similaires aux résultats de la phase II, car dans un sous-groupe, il y avait 34,6% de patients ayant reçu Nurown, qui ont atteint le critère principal et 15,6% des patients Placebo (p = 0,288).

Le changement moyen entre le départ et la semaine 28 du score total ALSFRS-R était de -1,77 sur NurOwn et de -3,78 sur Placebo (p = 0,198), une amélioration de 2,01 points ALSFRS-R en faveur de NurOwn. Cela peut ne pas être négligeable pour les progresseurs lents.

Les analyses des biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) ont confirmé que le traitement par NurOwn entraînait une augmentation statistiquement significative des facteurs neurotrophiques et une réduction des biomarqueurs neurodégénératifs et neuroinflammatoires qui n'a pas été observée dans le groupe de traitement placebo.

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