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La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative chronique qui commence généralement lentement et accélère progressivement. Bien qu'elle soit variable, l'espérance de vie typique après le diagnostic est de trois à neuf ans.

enter image description here Source Alzforum

Les deux principales hypothèses sur l’origine de cette maladie, affirment que des quantités anormales de protéines amyloïdes ou encore de protéines tau s’agglomèrent dans le cerveau. Les plaques issues de l’agglomération de protéines, entraîneraient une perte progressive de la fonction cérébrale.

On ne sait pas pourquoi ces dysfonctionnements protéiques se produisent. De nombreux essais cliniques ayant pour but de réduire ces plaques, n’ont jamais réussi à améliorer la condition des patients, aussi les scientifiques se tournent petit à petit vers des hypothèses concurrentes.

D’après une nouvelle étude publiée le 12 Octobre 2020 dans le Journal of Neuroscience, au cours de la maladie d'Alzheimer une altération du flux sanguin vers les régions du cerveau coïncide avec l'accumulation de protéines tau et β amyloïde. Cette relation se renforce à mesure que la cognition diminue. Les chercheurs ont aussi testé l’hypothèse selon laquelle un mauvais fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique peut être impliqué et leurs résultats semblent la confirmer. Albrecht et ses collègues de la Keck School of Medicine of the University of Southern California ont utilisé l'IRM et la TEP pour comparer le flux sanguin et l'accumulation de protéine tau dans le cerveau des personnes âgées.

Cette corrélation concerne de plus en plus de régions du cerveau au fur et à mesure que la maladie progresse en gravité. Ces résultats suggèrent que le ciblage de la fonction vasculaire pourrait être essentiel pour prévenir et traiter la démence d'Alzheimer.

Une hypothèse décrivant un mécanisme aboutissant à la maladie d’Alzheimer.

Des scientifiques dans une équipe interdisciplinaire, ont développé une hypothèse selon laquelle la maladie commence lorsque nous ingérons un excès de fructose, ce phénomène serait accentué s’il y a une consommation concomitante de sel et/ou d’alcool. Cet excès de fructose induit des changements comportementaux et métaboliques, qui à terme induisent la maladie d’Alhzeimer.

L'étude a été publiée dans les Frontiers in Aging Neuroscience, elle a réuni une équipe interdisciplinaire de neurologues, de neuroscientifiques et d'experts sur le métabolisme du sucre

Changements comportementaux et métaboliques

Dans la nature, les animaux qui meurent de faim activent des changements comportementaux et métaboliques pour favoriser leur survie une fois que les réserves de graisse sont épuisées. Cela comprend le développement d’un comportement de recherche de nourriture, une réduction de la production d'énergie et le développement d'une résistance à l'insuline qui réduit l'absorption du glucose dans le muscle, favorisant ainsi l'absorption préférentielle par le cerveau (Koffler et Kisch, 1996; Cahill, 2006).

Pour éviter la famine, les animaux stockent de la graisse en prévision des périodes de pénurie alimentaire, comme avant l'hibernation, la migration sur de longues distances ou la nidification. Une approche utilisée par de nombreux animaux consiste à ingérer des aliments riches en fructose, tels que des fruits et du miel.

Au fil du temps, les animaux développent une résistance à la leptine qui entraîne une consommation excessive de nourriture tout en réduisant l'oxydation des graisses (Shapiro et al., 2008).

Des études chez l'homme ont largement confirmé ces résultats. L'administration de fructose a des effets uniques sur les centres d'attention et de récompense, ce qui entraîne plus de faim et de désir d'aliments sucrés que le glucose et qui est lié à une activité corticale réduite (Purnell et al., 2011).

En plus de stimuler la faim, la soif et la recherche de nourriture, le fructose augmente préférentiellement le stockage des graisses, y compris dans le foie, le sang (triglycérides) et les tissus adipeux, fournissant ainsi de l'énergie stockée ainsi que de l'eau métabolique en cas de besoin (Johnson et al. ., 2016).

Effets délétères de l'acide urique. L'acide urique, généré par le fructose, augmente les réponses de la pression artérielle en réduisant l'oxyde nitrique endothélial, en stimulant le stress oxydatif et en activant le système rénine-angiotensine. Il existe également une stimulation très active de l'immunité innée probablement médiée par l'acide urique. Ce sont tous des systèmes de protection pour aider à survivre dans des conditions extrêmes comme une famine.

Mais il est spéculé que s'il dure trop longtemps, le stress oxydatif mitochondrial chronique entraîne une mitophagie altérée avec l'accumulation de mitochondries endommagées et moins de mitochondries fonctionnelles (Shefa et al., 2019), affectant ainsi la production d'énergie globale et le métabolisme et entraînant une dépendance accrue à la glycolyse.

Génération de fructose dans l'organisme Certains aliments qui ne contiennent pas de fructose activent également l'aldose réductase (AR) et stimulent la production endogène de fructose, y compris les glucides à indice glycémique élevé, les aliments salés et l'alcool (Lanaspa et al., 2013, 2018; Wang et al., 2020).

L'aldose réductase est exprimée dans les neurones, y compris dans l'hippocampe (Picklo et al., 2001; Hwang et al., 2017). L'activation de l’aldose réductase entrainant la génération de fructose a été montrée dans le cerveau après une déshydratation chez le rat (Song et al., 2017) ainsi qu'après une charge en glucose chez l'homme (Hwang et al., 2017). Surtout, il existe des preuves d'une production endogène de fructose chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, avec des niveaux intracérébraux de sorbitol et de fructose 3 à 5 fois plus élevés que la normale (Xu et al., 2016).

Conclusion Dans l'un des scénarios décrits par Johnson et ses collaborateurs, l'hypométabolisme du glucose augmente le stress oxydatif et induit une perte progressive des mitochondries , conduisant finalement à un dysfonctionnement neuronal et à la mort. Dans ce scénario, les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires font partie de la réponse inflammatoire et participent à la blessure, mais ne sont pas les facteurs centraux de la maladie.

Des scientifiques du Medical College of Georgia rapportent dans la revue Aging Cell que peu de temps après le choc hémorragique, une population de cellules hépatiques devient rapidement sénescente. La sénescence cellulaire est un processus dans lequel les cellules entrent dans un état d'arrêt stable du cycle cellulaire. Les cellules, si elles attirent l'attention du système immunitaire, sont éliminées par les macrophages. On sait maintenant que la sénescence peut être déclenchée ou accélérée par un stress excessif.

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Mais, parce que les cellules sénescentes sont moins consommatrices d’énergie, la sénescence cellulaire peut aussi rendre ces cellules beaucoup moins vulnérables aux dommages irréparables, comme ceux qui peuvent résulter d'une perte dramatique de sang et d'oxygène. Les auteurs de l’article ont émis l'hypothèse qu’une lésion aiguë causée par un choc hémorragique au niveau du foie pourrait conduire à un développement rapide de la sénescence in vivo et que cette sénescence serait un mécanisme d’adaptation au traumatisme.

Pour savoir si le mouvement rapide de certaines cellules hépatiques vers la sénescence pour était bon ou mauvais, les auteurs ont administré une association de produits sénolytiques (dasatinib et quercétine) à ces rats qui venaient de subir un traumatisme hépatique.

L’association dasatinib + quercétine a été testé avec succès chez la souris et l'homme et permet d’éliminer les cellules sénescentes. De façon contre-intuitive, les cinq animaux ayant reçu Dasatinib + Quercetin, sont décédés au cours de la période d'observation de deux heures. Ce résultat suggère donc que l'induction d'une sénescence aiguë peut être un processus d’adaptation en cas de choc hémorragique.

Les scientifiques se sont demandé s’il n’y avait pas d’autres explications, par exemple les dasatinib et la quercétine auraient pu induire le décès des animaux. Cependant, lorsque les scientifiques ont donné des sénolytiques à des rats en bonne santé, ceux-ci n’en ont pas souffert.

Les scientifiques voulaient savoir si l'administration d'un cocktail médicamenteux améliorant la fonction des organes diminuerait l'émergence des cellules sénescentes dans le foie. Les auteurs ont traité des rats avec NiDaR (niacine, dichloroacétate et resvératrol), une combinaison de médicaments qui améliore la fonction des organes et la survie après une blessure de choc hémorragique. Le traitement NiDaR après un choc hémorragique n'a cependant pas inhibé l'émergence d'un processus moléculaire semblable à la sénescence dans le foie. Les scientifiques ont découvert que la population cellulaire qui émerge avec ce traitement était essentiellement la même que celle sans traitement NiDaR.

Raju et ses collègues soupçonnent que la transition rapide vers la sénescence qui s'est produite dans une population de cellules hépatiques était une tentative de stabilisation après le traumatisme, et probablement transitoire. Ils pensent que si les cellules passent immédiatement à un état sénescent, elles peuvent aider à prévenir la défaillance des organes.

Ces travaux tendent à montrer que la sénescence cellulaire peut se développer en quelques heures après une lésion tissulaire, et que les cellules sénescentes qui émergent, loin d’être préjudiciables, font au contraire partit du processus de guérison.

Quelque chose ne va pas dans les essais cliniques sur la SLA. Il semble difficile, voire impossible de faire moins bien que les experts actuels du domaine. La situation est similaire pour des maladies neurodégénératives comme Alzheimer ou Parkinson.

Plus de 700 essais cliniques, dont près de 500 sont des études interventionnelles [15], ont été menés depuis 15 ans sur la sclérose latérale amyotrophique. Dans le cas d’Alzheimer, il y a eu plus de 1900 essais cliniques interventionnels et plus de 2000 d’entre eux pour la maladie de Parkinson.

Le coût cumulé de ces essais infructueux est colossal.

Alors que le taux de réussite moyen d'un essai clinique de phase III est supérieur à 40%, il est proche de zéro pour les maladies neurodégénératives. En effet il y a eu plus de 80 essais cliniques de phase III négatifs dans le cas de la SLA [14].

Cela semble un nombre énorme et impressionnant, et le public pourrait s'attendre à ce qu'il soit vraiment improbable que des experts échouent 500 fois à la suite, ou qu'ils échouent 82 fois en phase III, sans le moindre succès, alors que le taux de réussite des essais clinique de phase III est proche de 50%.

Est-il exagéré de dire que ce nombre énorme d'échecs signifie que non seulement nous n'avons aucune idée de la cause et du mécanisme de cette maladie, mais nos experts ne sont pas compétents sur ce type de maladie.

L'un des premiers paradigmes était que, comme la SLA est due à la mort de motoneurones supérieurs (définition médicale de la SLA), les médicaments et les traitements pour l'AVC devraient être efficaces. Cela montre une réflexion de médecin, pas de biologiste.

Ça a été le paradigme principal pendant des décennies. Il y a en effet de bonnes raisons de penser que la SLA est une sorte d’accident vasculaire cérébral extrêmement lent. En particulier, cela se produit principalement chez les personnes âgées et les symptômes commencent de façon localisée, par exemple au niveau du muscle de la main nommé thénar. Les symptômes atteignent ensuite des zones de l’anatomie de plus en plus importantes au fur et à mesure du développement de la maladie

L'un des deux médicaments approuvés pour la SLA, Edaravone, est un médicament intraveineux utilisé pour aider à la guérison après un AVC. Dans la ligne de ce paradigme qui dit que la SLA est une sorte d’AVC, on soupçonnait depuis longtemps que le stress oxydatif était un facteur majeur de propagation de la maladie. C'est pourquoi Rilutek a été approuvé.

Puis, au cours du siècle dernier, il y a eu l'expansion extraordinaire de la biologie moléculaire. Les biologistes surpassent les médecins dans les effectifs et dans les publication.

La promesse de la biologie moléculaire est en effet révolutionnaire, c’est de trouver une solution simple à toute maladie non contagieuse.

C’est une promesse aussi de simplicité considérable dans l’outillage, qui semble sortir de chez un cuisiniste plutôt que d’un laboratoire sophistiqué. En particulier il devient possible à des étudiants de publier sur ces sujets quelques années plus tôt que s’il s’agissait de médecins.

La biologie moléculaire implique un changement de paradigme complet dans la façon de penser la maladie.

Les cerveaux, les nerfs et les muscles sont oubliés, les cellules, dont le fonctionnement est pourtant encore largement inconnu, à la fin du XX siècle, sont rejetées car non pertinents dans un processus de pensée qui est centré sur la translation du génome en protéines.

Les scientifiques reviennent pourtant maintenant de ce genre d'explications qui se sont finalement avérées le plus souvent infructueuses.

Ces cécités envers la physiologie ou même la médecine, est pourtant difficile à comprendre pour les maladies neurodégénératives, car par exemples les astrocytes réactifs ont été plusieurs fois identifiés comme un composant des plaques amyloïdes séniles dans le cortex des patients atteints de la maladie d'Alzheimer dès 1988 [9-12]. Or il y a peu, 30 ans plus tard, la théorie impliquant les plaques amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer, était encore la théorie dominante.

Cela peut correspondre à ce qui était connu à l'époque, car les astrocytes et les microglies étaient alors considérés comme presque inutiles. C’est cependant quelque chose d'étonnant à affirmer, même à la fin du XX siècle, puisque manifestement ces cellules constituent une grande partie de la matière du cerveau et de la colonne vertébrale.

Cela avait pourtant bien commencé pour l’application de la biologie cellulaire dans les maladies neurodégénératives, avec un grand succès apparent en 1998, quand des mutations du gène SOD1 ont été impliquées dans la SLA familiale. Hélas il est vite apparu que les mutations SOD1 ne concernaient qu'un petit nombre de cas familiaux de SLA et qu'elles présentaient une grande diversité avec une espérance de vie variant d'un an dans les formes sévères à 10 ans ou plus dans des mutations moins dangereuses. Bien que la très grande majorité des articles sur la SLA concerne SOD1, les mutations de SOD1 semblent donc un épiphénomène dans le cas de la SLA, à la fois pour leur très faible fréquence mais aussi par la diversité des phénotypes.

La principale cause de la SLA familiale n'a été trouvée qu'en 2011, 20 ans après les promesses de la biologie cellulaire, des mutations dans C9orf72 créent des répétitions dans certaines protéines. Cela faisait une trentaine d’année que les biologistes investiguaient la SLA familiale, et le manque de progrès faisait craindre que l’on ne pourrait éclaircir ce problème. C9orf72 n’est pas un gène, c’est une zone qui était réputée non-codante jusque-là, d’où la difficulté à utiliser les outils de biologie moléculaire.

Un peu étrangement ces répétitions de motifs sont également présentes chez tout le monde, mais plus prononcées chez les personnes âgées. Elles sont également présentes dans d'autres maladies. Ainsi il semble que le nombre de répétitions pourrait impliquer différentes maladies.

La biologie moléculaire a proposé plus d’une centaine de gènes comme étiologie de la SLA participante et a proposé des milliers de médicaments et à un moment donné, les scientifiques commencent à être réticents à incriminer encore plus de gènes dans la SLA (ou Alzheimer, etc.). Ainsi, pour les scientifiques qui avaient décidé de faire carrière en biologie moléculaire et qui se pensaient face à une impasse, la tentation était forte de pivoter vers la traduction et les modifications post-traductionnelles des protéines.

Nous avons alors été inondés d'études affirmant que telle ou telle protéine était mal traduite, mal conformée ou mal localisée dans la cellule. Le sujet des protéines mal repliées a même créé de petites guerres entre biologistes (Tauiste contre Baptiste). Le problème est que la plupart de ces protéines proposées sont trouvées dans la plupart des maladies neurodégénératives, Tau, TDP-43, etc [1]. Ainsi elles ne semblent pas spécifiques de la SLA, d’Alzheimer ou de Parkinson.

Il y a des points de vue alternatifs chez les scientifiques travaillant dans le domaine de la SLA, l'un est que la SLA commence dans les muscles, pas dans le cerveau. Cette hypothèse a été à la fois * prouvée et réfutée * à plusieurs reprises, ce qui semble très confus du point de vue d’un non-spécialiste. Mais de toute façon cette hypothèse n’explique pas ce qui causerait la maladie musculaire, elle ne fait que repousser l’explication de ce dépérissement musculaire vers des travaux futurs.

Si nous raisonnons de manière globale, à la façon d'un médecin, il y a deux raisons communes pour que les cellules meurent (que ce soit celles des muscles ou encore les motoneurones supérieurs). Il n’y a pas besoin d’explications extrêmement sophistiquées pour cela.

Soit leur approvisionnement en sang est défaillant (voir la similitude avec l'AVC plus haut), soit le métabolisme cellulaire est défectueux (d'où l’apparition d’un stress réactif).

Il semble que les articles sur un métabolisme défectueux soient assez rares, mais certains discutent que l'ammoniac pourrait être un facteur de la SLA [7-8, 13]. Certains articles ont même incriminé l'utilisation de la méthionine sulfoximine (MSO) dans un processus de blanchiment de la farine, aujourd’hui abandonné [8] ou encore d'autres contaminants environnementaux comme étant des facteurs de la SLA. Il est étonnant que, bien qu'il y ait eu de nombreuses publications sur ces deux sujets, aucun essai clinique n'ait essayé des médicaments liés au dysfonctionnement du métabolisme.

Par exemple, les essais cliniques pourraient étudier: * Les inhibiteurs MAO-B [2], * La méthionine sulfoximine (MSO) qui a considérablement prolongé la durée de vie d'un modèle murin SOD1 G93A pour la SLA. [3] * L’inhibition pathologique de la glutamine synthétase (GS). Dans le cerveau, la GS est exclusivement localisée dans les astrocytes où elle sert à maintenir le cycle glutamate-glutamine, ainsi que le métabolisme de l'azote. Des modifications de l'activité de la GS ont été identifiées dans un certain nombre de conditions neurologiques [4]. * La méthionine sulfoximine (MSO), un inhibiteur bien caractérisé de la glutamine synthétase, est un convulsif, en particulier chez le chien, mais présente des bénéfices thérapeutiques significatifs dans des modèles animaux pour plusieurs maladies humaines [5, 6] * Mais aussi beaucoup d'autres médicaments potentiels.

Une combinaison de deux médicaments expérimentaux, désignée par le sigle « AMX0035 » semble ralentir le déclin des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique, une maladie souvent connue par son abréviation « SLA » ou encore maladie de Charcot. enter image description here La SLA détruit les cellules nerveuses qui contrôlent les mouvements musculaires. Les patients deviennent généralement handicapés. On distingue généralement les patients à progression lente (avec une meilleure espérance de vie) de ceux qui ont une progression rapide. Les patients ayant une progression rapide meurent dans les cinq ans suivant leur diagnostic.

L'essai CENTAUR de 137 personnes atteintes de SLA a été mené dans 25 centres médicaux de premier plan aux États-Unis par le biais du consortium Northeast ALS (NEALS). Il s'est achevé fin 2019, sa durée de six mois portait sur 137 patients atteints d'une forme à évolution rapide de la maladie.

L'essai clinique a révélé que les patients qui recevaient des doses quotidiennes de cette combinaison de deux médicaments avaient connu une moindre progression de leur maladie. L’étude est parue dans le numéro du 3 septembre du New England Journal of Medicine.

Les participants ont été randomisés dans un rapport de 2: 1 pour recevoir du phénylbutyrate de sodium – taurursodiol (3 g de phénylbutyrate de sodium et 1 g de taurursodiol, administrés une fois par jour pendant 3 semaines puis deux fois par jour) ou un placebo.

Le Dr Sabrina Paganoni a déclaré que la différence était modeste mais significative pour les patients. Elle est l'auteur principal et chercheuse au Sean Healey & AMG Center for SLA à Mass General et à la Harvard Medical School.

En effet les deux médicaments actuellement mis sur le marché pour la SLA ont une efficacité très faible. Aucun de ces deux médicaments (Riluzole et Edaravone) n’est aussi efficace que la nouvelle proposition « AMX0035 ». Elle semble aussi bien tolérée ce qui est rare dans le cas des maladies neurodégénérescentes.

Les résultats sont cependant loin de permettre de recouvrer leur mobilité. Mais même ainsi, Paganoni est "convaincu que nous sommes au début d'une nouvelle ère dans la découverte du traitement de la SLA".

"Il y a un grand espoir pour un traitement modificateur de la maladie", a ajouté Tania Gendron, qui étudie les maladies neurodégénératives à la clinique Mayo de Jacksonville et n'a pas participé à l'étude. "Dans les prochaines années, je pense qu'il y aura de grandes découvertes."

Pendant des décennies, le seul médicament approuvé pour la SLA était le Riluzole (Rilutek), qui est sur le marché depuis 1995 et qui prolonge la vie des patients. Puis en 2017, l'Edaravone, qui aide certains patients à conserver leur fonction plus longtemps, a lui aussi reçu une autorisation de commercialisation.

AMX0035 fonctionne en protégeant les cellules nerveuses de deux types de dommages qui sont les caractéristiques de la SLA. Et dans l'étude, cela a produit un avantage, même si de nombreux patients prenaient déjà du riluzole et de l'édaravone.

Il semble que les nouveaux et les anciens médicaments agissent tous de manière différente pour ralentir la maladie, a déclaré Paganoni. "Nous pensons que nous aurons finalement besoin d'une combinaison de traitements pour lutter efficacement contre la SLA."

D'ordinaire, une étude de taille plus importante serait nécessaire avant que la FDA n’envisage d'approuver le médicament. Mais l'association Américaine ALSA et le groupe de patients « I AM ALS » ont uni leurs forces pour demander à la FDA de faire une exception.

"Dans la SLA, un essai clinique de grande taille prendrait probablement environ trois ans", a déclaré Neil Thakur, chef de mission de l'ALSA. "Et donc la question pour toute la communauté est de savoir ce que nous gagnerions avec cette étude de trois ans?"

L'Association ALS a aidé à financer la recherche sur l'AMX0035 et a un intérêt financier dans son succès. La principale préoccupation du groupe, cependant, concerne les patients qui ne vivront pas assez longtemps pour attendre une autre étude, a déclaré Thakur.

«C'est pourquoi nous pensons que la meilleure chose à faire pour la communauté est de rendre ce médicament disponible plus tôt et de permettre à tout le monde de l'avoir comme option de traitement dès que possible», a-t-il déclaré.

AMX0035 a emprunté une voie très inhabituelle vers l'autorisation de mise sur le marché.

Il a été développé par Amylyx, une petite entreprise fondée par un couple d'étudiants, Josh Cohen et Justin Klee, qui sont encore dans la vingtaine. Les deux hommes travaillaient tard une nuit dans le bureau de la société à Cambridge, dans le Massachusetts, lorsqu'ils ont appris les résultats de l'étude sur la SLA.

"Lorsque les statisticiens ont appelé, vous pouviez entendre toute les employés de la société applaudir en arrière-plan", a déclaré Cohen. Mais leur exaltation était mélangée à un sens des responsabilités, a déclaré Klee.

"Bien que ces résultats soient excellents, ce n'est pas encore annonciateur d’un remède, et donc nous et d'autres membres de la communauté entière devons continuer à avancer jusqu'à ce que nous obtenions de véritables remèdes", a-t-il déclaré.

Des patients ont déclaré sur des forums Internet, avoir reçu de leur neurologue une prescription correspondante à l'AMX0035.

L’essai PEGASUS est en cours pour évaluer l’innocuité, la tolérabilité et l’activité d’AMX0035 chez les patients présentant une déficience cognitive légère tardive ou une démence précoce due à la maladie d’Alzheimer.

Pourquoi utiliser des couvertures lestées?

Les troubles du sommeil et l'anxiété représentent une comorbidité courante chez les enfants et adolescents atteints de troubles du spectre autistique (TSA), avec une prévalence allant de 50 à 80%.

Si l'on excepte leur usage sportif (handicap pour l’entraînement), les objets lestés sont souvent utilisés pour déclencher une rétroaction proprioceptive qui a un effet calmant. Cependant un essai thérapeutique en 2014 (3) n’a pas démontré un intérêt mesurable à l’usage de couvertures chez des enfants autistes. Par contre lors de cet essai, parents et enfants ont manifesté un fort intérêt pour ce type de couverture.

L’académie américaine de neurologie (4) conseille aux cliniciens de dire à leurs patients que bien qu'il n'y ait actuellement aucune preuve à l'appui de l'utilisation systématique de couvertures lestées pour améliorer le sommeil, elles peuvent cependant être une approche non pharmacologique raisonnable pour certaines personnes.

Cependant la situation a évolué en 2020 avec deux essais cliniques.

Cas du cancer

Les patients atteints de cancer peuvent ressentir de l'anxiété liée au diagnostic et aux traitements, comme les perfusions de chimiothérapie. Les couvertures pondérées ont été utilisées comme outil de pression tactile pour soulager l'anxiété chez de nombreux patients. Un essai contrôlé randomisé (1) a récemment évalué l'efficacité des couvertures pondérées thérapeutiques de qualité médicale sur l'anxiété chez des patients recevant leurs première et deuxième perfusions de chimiothérapie dans un centre de perfusion ambulatoire.

Les patients recevant une chimiothérapie ont éprouvés un soulagement lorsqu'une couverture lestée a été utilisée. Sur la base de ces résultats, une couverture pondérée thérapeutique de poids standard de qualité médicale peut être utilisée en toute sécurité pour réduire l'anxiété chez les patients.

Cas de la psychiatrie

Là aussi, un essai contrôlé randomisé visant à évaluer l'effet des couvertures pondérées sur l'insomnie et les symptômes diurnes liés au sommeil, a été réalisé chez les patients présentant un trouble dépressif majeur, un trouble bipolaire, ou un trouble d'anxiété généralisée (TAG) ou encore un trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH).

Cent vingt patients ont été randomisés : soit dans une couverture lestée par chaînes métalliques, soit dans une couverture à chaîne en plastique léger pendant quatre semaines. Après ces quatre semaines, il est apparu qu’il y avait un avantage significatif à l’utilisation de couverture pondérée par rapport à une couverture légère. L’usage de couverture lestée a entraîné un meilleur maintien du sommeil, un niveau d'activité diurne plus élevé et une réduction des symptômes diurnes de fatigue, de dépression et d'anxiété. Aucun incident n’a été noté.

Au cours d'une phase de suivi ouvert de 12 mois après l’essai, les participants continuant à utiliser des couvertures pondérées ont vu cet effet positif persister sur leur sommeil, tandis que les patients passant d'une couverture légère à une couverture pondérée ont obtenu un meilleur repos.

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Références:

(1) Weighted Blankets: Anxiety Reduction in Adult Patients Receiving Chemotherapy Jaime Vinson , Jan Powers , Kelly Mosesso DOI: 10.1188/20.CJON.360-368

(2) A randomized controlled study of weighted chain blankets for insomnia in psychiatric disorders Bodil Ekholm , Stefan Spulber , Mats Adler DOI: 10.5664/jcsm.8636

(3) Weighted blankets and sleep in autistic children--a randomized controlled trial Paul Gringras et al. DOI: 10.1542/peds.2013-4285

(4) Practice guideline: Treatment for insomnia and disrupted sleep behavior in children and adolescents with autism spectrum disorder: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology DOI: 10.1212/WNL.0000000000009033

La maladie d'Alzheimer est une pathologie neurodégénérative sévère caractérisée par une lésion progressive des liaisons synaptiques et des cellules neuronales principalement dans la région cérébrale de l'hippocampe.

Les méthodes de spectroscopie optique peuvent fournir un moyen unique d'analyser les fluides corporels, permettant un diagnostic rapide, sensible, non invasif et fiable.

enter image description here Source: Toommm via Wikipedia.

Les bêta-amyloïdes (Aβ) et la protéine tau sont impliquées dans le développement de la maladie d'Alzheimer. Ces deux substances sont des biomarqueurs de la progression de la maladie d'Alzheimer et sont un signe fiable d'un processus cérébral neurodégénératif également au stade précoce. Ces biomarqueurs peut être transportés dans le système vasculaire à travers la barrière hémato-encéphalique. La barrière hémato-encéphalique joue un rôle important dans le passage sélectif de plusieurs substances entre le cerveau et le système sanguin et dans le maintien et l'intégrité du cerveau. Le développement de la maladie d'Alzheimer a été associé à une barrière hémato-encéphalique dysfonctionnelle avec une capacité réduite à éliminer les protéines Aβ et tau du cerveau.

Des traces de ces biomarqueurs sont présentes dans la circulation sanguine systémique et peuvent rejoindre la vascularisation d'autres zones du corps, comme la rétine, le cristallin et les régions lacrymales, affectant la composition des larmes. La pertinence des changements survenant dans l'œil en tant que La conséquence de la maladie d'Alzheimer a été rapportée par Lim et al. Par conséquent, les larmes sont un moyen intéressant pour étudier les changements induits par les pathologies neurodégénératives. Elles sont facilement accessibles et peuvent être collectés à l'aide de méthodes peu invasives.

Au cours des dernières décennies, un grand nombre d'études ont été menées pour analyser la composition des larmes en utilisant des méthodes biochimiques conventionnelles.

Ces techniques conventionnelles ont été largement remplacées par les méthodes de spectroscopie optique, telles que celles basées sur la diffusion Raman, qui prennent moins de temps et ne nécessitent qu'une faible préparation préalable des échantillons.

La spectroscopie Raman a déjà été utilisée pour identifier les biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer dans le sérum sanguin et la salive et pour étudier les mécanismes d'agrégation de base des amyloïdes. Cependant, certaines limites concernant la sensibilité, le niveau de bruit / signal et la répétabilité ont mises en évidence.

L'objectif de l'étude qui nous occupe aujourd'hui était de mettre en évidence les différences spectrales dans la réponse spectroscopique SERS des larmes humaines chez des sujets atteints de la maladie d'Alzheimer, des sujets atteints de troubles cognitifs légers et des sujets témoins sains. Les larmes humaines ont été caractérisées par SERS couplé à une analyse de données multivariée. Trente et un sujets informés (Ctr, MCI et AD) ont été considérés.

Dix-huit sujets atteints de la maladie d'Alzheimer (7 femmes, 11 hommes et âge moyen 71 ± 10 ans) et sept sujets atteints de troubles cognitifs légers (3 femmes, 4 hommes et âge moyen 73 ± 9 ans) ont été inclus dans cette étude.

Alors que le spectre Raman ne fournit aucune information précieuse en dehors de caractéristiques très faibles, à l'inverse, le spectre SERS a mis clairement en évidence les diverses contributions des composants des larmes. Les mesures SERS ont été effectuées avec des verres de microscope standard revêtus d'un colloïde fait maison de nanoparticules d'or (GNP). Le traitement des données a été mis en œuvre à l'aide de routines logicielles (boîte à outils ondelettes). L'ensemble de données entièrement traité de tous les spectres moyens a été analysé par PCA et i-PCA pour le décrire en utilisant un ensemble de vecteurs propres orthogonaux tenant compte séparément des différentes sources de variance dans les données d'origine. enter image description here

Les différences entre les spectres SERS des larmes de sujets présentant des états cliniques différents sont parfois très subtiles et sont principalement localisées dans certaines plages spectrales spécifiques. Notamment, les auteurs ont constaté que la PCA réalisée sur toute la gamme spectrale ne différenciait pas les changements subtils qui se produisaient dans les spectres examinés. Pour mieux mettre en évidence ces différences et en profiter pour classer les spectres, les auteurs ont donc réalisé la PCA dans les intervalles (interval partial component analysis (i-PCA)).

Les spectres SERS moyens des sujets Ctr, MCI et AD ont mis en évidence des différences liées aux composants protéiques de la lactoferrine et du lysozyme. Des changements quantitatifs ont également été observés en déterminant le rapport d'intensité entre les bandes sélectionnées. Les scientifiques ont également construit un modèle de classification qui discrimine les sujets AD, MCI et Ctr. Ce modèle a été construit en utilisant les scores obtenus en effectuant une analyse en composantes principales sur des régions spectrales spécifiques (i-PCA).

Même s'il n'a pas été possible de discriminer des biomarqueurs spécifiques de la maladie d'Alzheimer, la réponse globale du SERS reflète des modifications petites mais intéressantes de la composition des larmes qui peuvent être attribuées à des niveaux modifiés de substances pathologiques spécifiques et stimulées par la maladie.

L'analyse des composantes partielles d'intervalle (i-PCA) des spectres par les auteurs a permis de distinguer les sujets atteints de la maladie d'Alzheimer des sujets sains et atteints de MCI. La précision de classification de la méthode construite était très encourageante avec des perspectives intéressantes pour les applications médicales comme support du diagnostic clinique et de la discrimination de la maladie d'Alzheimer des autres formes de démence.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Les troubles neurodégénératifs chroniques, tels que la maladie d’Alzheimer et les maladies cérébrovasculaires, sont des pathologies courantes chez les personnes âgées. Le traitement de ces affections est aggravé par la prévalence relativement élevée de la comorbidité systémique, qui est détectée chez plus de la moitié des patients de plus de 65 ans dans plusieurs enquêtes.

Des marqueurs neuropathologiques coexistants de la maladie d’Alzheimer et des maladies cérébrovasculaires sont retrouvés à l’autopsie dans la majorité des cerveaux de nombreuses cohortes de patients diagnostiqués cliniquement avec la maladie d’Alzheimer.

Une étude récente, de plus de deux cents participants, a montré l’association des marqueurs d’image des maladies cérébrovasculaires, y compris les micro-infarctus cérébraux corticaux, avec un risque accru de déclin cognitif et d’atrophie chez les patients diagnostiqués avec la maladie d’Alzheimer.

Notamment, les signes cliniques d’interaction de la maladie d’Alzheimer et des maladies cérébrovasculaires peuvent être attribués à l’étude archétypale Nun. Une étude longitudinale du vieillissement et de la maladie d'Alzheimer de religieuses a été initiée en 1986 par Snowdon. Le style de vie homogène des religieuses en fait une population d'étude idéale. Les archives du couvent ont été mises à la disposition des enquêteurs en tant que ressource sur l'histoire des participants. L'étude comprend l'administration de la mémoire et des tests cognitifs aux religieuses (certaines de plus de 100 ans) et l'examen post mortem de leur cerveau. Les résultats de cette étude ont montré que la coexistence de marqueurs rares de la maladie d’Alzheimer avec des lésions ischémiques mineures, était associée à une démence exacerbée par rapport aux patients diagnostiqués avec seulement l’une ou l’autre des conditions.

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L'hippocampe, une des seules structures cérébrales, est une des premières structures atteintes dans la maladie d'Alzheimer, ce qui explique les problèmes de mémoire et de désorientation qui caractérisent l'apparition de cette pathologie neurodégénérative. Les personnes subissant de graves dommages à l'hippocampe sont susceptibles de souffrir de différents types d'amnésie. L'hypoxie (la privation d'oxygène), les encéphalites et les épilepsies du lobe temporal peuvent résulter de lésions au niveau de l'hippocampe.

Des scientifiques de l’Instituto de Biofisica da UFRJ à Rio de Jaeiro, ont développé un modèle in vitro de maladies cérébrovasculaires comorbides de la maladie d’Alzheimer. Ce modèle implique des cultures organotypiques d’hippocampe, en combinant la privation subtoxique d’oxygène-glucose (OGD) avec une exposition à des concentrations subtoxiques d’oligomères amyloïdes (AβO).

Cette approche a été conçue pour simuler des conditions subcliniques précoces susceptibles de précéder le diagnostic d’une déficience cognitive légère, en supposant que de telles conditions infracliniques peuvent être associée à une insuffisance vasculaire mineure et/ou à de faibles taux d’AβO.

Les scientifiques ont développé un modèle in vitro de maladies cérébrovasculaires comorbides / maladie d’Alzheimer appliqué aux cultures organotypiques d’hippocampes, en combinant la privation subtoxique d’oxygène-glucose avec une exposition à des concentrations également subtoxiques d’oligomères amyloïdes (AβO), des toxines qui s’accumulent dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer et sont censés déclencher des dommages aux synapses et des troubles cognitifs dans la maladie d’Alzheimer.

À l’aide de ce modèle expérimental, Les scientifiques ont alors étudié plus en détail les rôles des récepteurs du glutamate, qui ont été impliqués dans de nombreuses approches des maladies cérébrovasculaires et de la maladie d’Alzheimer.

Ces résultats ont révélé une synergie jusqu’ici inappréciée entre la privation subtoxique d’oxygène-glucose et l’AβO, et dévoilé les rôles complexes des récepteurs du glutamate sur la neurodégénérescence dans l’hippocampe dans des conditions qui imitent les maladies cérébrovasculaires précoces et comorbides / maladie d’Alzheimer. Les résultats ont ainsi montré que : * les insultes subtoxiques par privation d’oxygène-glucose et AβOs synergisent pour induire des réductions marquées des protéines synaptiques en l’absence de mort cellulaire; * les effets des antagonistes des récepteurs du glutamate en présence combinée de privation subtoxique d’oxygène-glucose et d’AβO sont complexes et plutôt distincts des rapports précédents de leurs effets sur des modèles expérimentaux de maladies cérébrovasculaires ou de la maladie d’Alzheimer seule. Leurs résultats ont dévoilé les rôles complexes des récepteurs du glutamate sur la neurodégénérescence dans l’hippocampe dans des conditions qui imitent les maladies cérébrovasculaires précoces et comorbides / maladie d’Alzheimer.

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La maladie de Parkinson se caractérise par une perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra. Il n’existe aucun traitement pouvant améliorer le cours de la maladie de Parkinson. Alors que la plupart des stratégies de traitement visent à prévenir la perte neuronale ou à protéger les circuits neuronaux, une alternative potentielle, mais non explorée jusqu’à maintenant, consiste à remplacer les neurones perdus pour ainsi reconstruire les circuits neuronaux altérés.

Compte tenu de la plasticité de certaines cellules somatiques, les approches de transdifférenciation pour changer le destin des cellules (in situ pour échapper au système immunitaire), ont pris de l’ampleur. Dans le cerveau de souris, la plasticité des cellules gliales a ainsi été mise à profit pour générer de nouveaux neurones ayant montrés une amélioration de maladie chez les animaux modèles.

La plupart des reprogrammations in vivo reposent sur l’utilisation de facteurs de transcription spécifiques à la lignée de cellule considérée. Cette étude montre qu’il existe d’autres moyens pour atteindre cet objectif.

Des chercheurs de l'Université de Californie ont développé un virus non infectieux qui porte une séquence d’oligonucléotides antisense conçue pour se lier spécifiquement à l’ARN codant pour la protéine PTB, la dégradant ainsi, l’empêchant d’être traduit en une protéine fonctionnelle. Les oligonucléotides antisense sont une approche thérapeutique éprouvée.

La régulation négative séquentielle de PTB et nPTB se produit naturellement pendant la neurogenèse, et une fois déclenchée, les boucles d’expression génique régulées par PTB et nPTB deviennent auto-renforçantes. En modulant les deux boucles, la régulation négative séquentielle de PTB et nPTB permet de génèrer des neurones fonctionnels à partir de fibroblastes humains.

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Les astrocytes offrent plusieurs avantages pour la reprogrammation in vivo dans le cerveau. Ces cellules non neuronales sont abondantes, prolifèrent en cas de blessure et sont très plastiques. Elles peuvent adopter différents phénotype, voire être reprogrammées dans un type de cellule très différent. Les astrocytes peuvent être convertis en différents sous-types neuronaux, suivant leur région d’origine dans le cerveau.

Ici, les scientifiques rapportent une conversion efficace en seule étape, d’astrocytes issus d’humains et de souris, en neurones fonctionnels. Ceci en appauvrissant la protéine de liaison à l’ARN PTB (également connue sous le nom de PTBP1). Les cellules cibles de cette conversion sont les neurones dopaminergiques (DA) dans la substantia nigra, c’est-à-dire ceux qui deviennent non fonctionnels dans la maladie de Parkinson. En appliquant cette approche, les scientifiques ont démontré la conversion progressive des astrocytes en nouveaux neurones capables d’innerver et repeupler les circuits neuronaux de la la substantia nigra. Ces neurones dopaminergiques induits par l’épuisement du PTB rétablissent puissamment la dopamine striatale, reconstituent le circuit nigrostriatal et inversent les phénotypes moteurs de type maladie de Parkinson.

Chez les souris traitées, un sous-ensemble d’environ 30% des astrocytes, se sont convertis en neurones, augmentant ainsi le nombre total de neurones. Les niveaux de dopamine ont été restaurés à un niveau comparable à celui des souris normales. De plus, les neurones se sont développés et ont envoyé leurs processus dans d’autres parties du cerveau. Il n’y a eu aucun changement chez les souris témoins.

Les souris traitées ont récupérées leur vitalité avec un seul traitement et sont restées complètement indemnes de symptômes de la maladie de Parkinson pour le reste de leur vie. En revanche, les souris témoins n’ont montré aucune amélioration.

Pour expérimenter la conversion des astrocytes du mésencéphale en neurones dopaminergiques, les scientifiques ont utilisé un modèle de la maladie de Parkinson chimiquement induit chez la souris. Le modèle utilisé par l’équipe ne résume pas parfaitement toutes les caractéristiques essentielles de la maladie de Parkinson. À l’avenir, les scientifiques utiliseront un modèle génétique animal plus coûteux de Parkinson.

On peut se demander si cette thérapie est transposable à d’autres maladies neurodégénératives. Cependant la maladie de Parkinson est caractérisée par une atteinte dans une région très spécifique du cerveau. Au contraire dans la maladie d’Alzheimer l’atteinte est globale au cerveau et dans le cas de la sclérose latérale amyotrophique les neurones impliqués sont les neurones moteurs mais cela recouvre une zone géographique considérable, qui s’étend largement hors du système immunitaire central.

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La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones supérieur et inférieur. Le pronostic est très variable, allant de quelques mois à plus de 30 ans. Les taux sanguins de vitamine D 25OH (Calcifediol) ont été associés à un pronostic aggravé de la SLA, mais ces résultats restent controversés. En médecine, le test sanguin de 25-hydroxy vitamine D (calcifediol) est utilisé pour déterminer la quantité de vitamine D présente dans le corps. La concentration sanguine de calcifediol est considérée comme le meilleur indicateur du statut en vitamine D. Les patients atteints d'ostéoporose, d'insuffisance rénale chronique, de malabsorption, d'obésité et de certaines autres infections peuvent présenter un risque élevé.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.00363/full

Des scientifiques de Montpellier, en France, ont abordé cette question scientifique au moyen d'une étude sur l'influence des facteurs pronostiques cliniques connus de la maladie dont le niveau de calcifediol.

Cette cohorte prospective de patients SLA a contacté 127 patients, et 105 d'entre eux répondaient aux critères d'inclusion. Tous les patients SLA ont été inclus suivis trimestriellement au centre SLA de Montpellier, selon les recommandations nationales françaises. L'âge moyen d'apparition des symptomes était de 62 ans, 32% des sujets avaient une SLA de type bulbaire. Les données de 22 patients ont été exclus de l'étude.

Alors que la plage normale de calcifediol est de 30,0 à 74,0 ng / mL, le niveau moyen de calcifediol dans la cohorte de patients SLA était de 26,8 et était similaire entre hommes et femmes. Le score de gravité de la SLA à l'inclusion dans l'étude était plus élevé chez les patients bulbaires.

Les patients avec les niveaux de vitamine D les plus bas avaient reçu un pronostic de sclérose latérale amyotrophique aigüe. Lorsque les patients eurent été classé en trois groupes en fonction du niveau de calcifediol (<15,> 15 et <30, et> 30 ng / ml), l'âge, la capacité vitale lente (SVC) et la perte de poids au début de l'étude n'étaient pas significativement différents entre ces trois groupes. Les patients avec des niveaux de Calcifediol <15 ng / ml avaient un score de gravité de la SLA significativement plus élevé à l'inclusion dans l'étude que les autres patients.

Le score de gravité de la SLA à la fin du suivi n'a pas été trouvé corrélé aux niveaux initiaux de calcifediol, mais il était corrélé avec les niveaux de Calcifediol à la fin du suivi, la durée de la SLA à l'inclusion, la capacité vitale lente (SVC) à l'inclusion et la perte de SVC.

Certaines limites doivent cependant être soulignées. Les scientifiques n'ont pas observé ici une influence des niveaux de calcifediol sur la survie. Une raison potentielle de cette différence pourrait être les changements récents dans la pratique médicale. Dans les travaux antérieurs des chercheurs, près de 30% des patients SLA présentaient une carence grave en vitamine D, par exemple inférieure à 15 ng / ml. Dans la présente étude, seuls 19 patients sur 105 (18%) avaient des niveaux de Calcifediol aussi bas.

Les médecins semnlent désormais davantage conscients de l'importance de la supplémentation en vitamine D, ce qui peut expliquer la proportion plus faible de patients gravement déficients.

Un point important serait de savoir si les patients avec une supplémentation en vitamine D ont un pronostic meilleur ou pire.

Une autre limite du travail actuel est la faible taille de l'échantillon de la population.

Une autre limite potentielle à cette étude, est que plusieurs facteurs, liés à la vie quotidienne, peuvent influencer les concentrations sanguines, telles que la prise de nourriture ou l'exposition au soleil. À mesure que la maladie progresse, les patients limitent leurs activités de plein air et peuvent donc avoir des niveaux de Calcifediol plus bas.

Même si les niveaux de Calcifediol sont associés au score de gravité de la SLA à la fin de l'étude, dans cette cohorte, il n'y a pas d'arguments solides, à ce jour, pour proposer une supplémentation systématique en vitamine D aux patients atteints de la SLA.

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