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Topics that don't need a category, or don't fit into any other existing category.

Research on cell lines is often the tell-tell sign of low resources combined with great ambitions. Usually this does not give good results. A recent article on the excellent eLife magazine provide a brilliant counter example to the above thesis.

Magda Luciana Atilano and her colleagues from University College London and Max Planck Institute for Biology of Ageing show that modulating insulin signaling in mammalian cells lowers C9orf72 repeat expansion.

This might seems unlikely as insulin is involved in cell’s metabolism while C9orf72 regulate endosomal trafficking and autophagy in neuronal cells and primary neurons. Those two unrelated topics at first glance.

However C9orf72 regulates GTPase such as the Rag GTPases that simulate mTORC1 and so regulate macro-autophagy. Intuitively one can imagine that increased autophagy could remedy to C9orf72 repeats, yet how C9orf72 toxic proteins are isolated and eliminated by autophagy is not known.

The authors further demonstrate that activation of insulin/Igf signalling can mitigate multiple neurodegenerative phenotypes in flies expressing either expanded G4C2 repeats or the toxic dipeptide repeat protein poly-GR.  They found that levels of poly-GR were reduced when components of the insulin/Igf signaling pathway was genetically activated in diseased flies, suggesting a mechanism of rescue. Modulating insulin signaling in mammalian cells also lowers poly-GR levels. Remarkably, systemic injection of insulin improves the survival of flies expressing G4C2 repeats.

Overall, the scientist’s work suggest that modulation of insulin/Igf signalling could be an effective therapeutic approach against C9orf72 ALS/FTD.

However caution must be exercised: Flies are not humans. In invertebrates, the intracellular insulin-like signaling (ILS) pathway is regulated by multiple peptides, known as insulin-like peptides. In mammals, the ILS pathway is mediated through the binding of IGF-1 to the human IGF-1 receptor (IGF-1R) in the plasma membrane. So it remains to see how those findings would translate in humans.

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AMX0035, un début de controverse?

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Le 3 septembre 2020 nous avons publié un article à propos d'un nouveau traitement de la SLA: AMX0035.

Ce nouveau traitement utilisait une combinaison de deux médicaments, dont du Taurusodiol (TUDCA) qui était préconisé depuis longtemps, par des patients sur plusieurs forum Internet.

Le public avait été aussi séduit, par le fait bien médiatisé qu'Amylyx est une minuscule société.

Le Dr Sabrina Paganoni avait alors déclaré que le gain dû à AMX0035 était modeste mais significatif pour les patients.

Plusieurs médecins ont cependant une opinion différente et ils l'ont exprimée dans deux correspondances au New England Journal of Medicine.

Dans la première correspondance, il est rappelé que les patients recrutés dans l'étude clinique aient eu aussi accès à de l'Edaravone, mais dans des proportions différentes pour le groupe de contrôle et l'autre groupe. Le médecin qui écrit cette lettre affirme que l'Edaravone nuit aux patients de la SLA (c'est aussi l'avis des autorités Européennes) et donc que le groupe de contrôle a été pénalisé.

Quel que soit l'influence d'Edaravone sur le cours de la SLA, c'est quand même une erreur méthodologique surprenante et qui invalide les conclusions de l'étude clinique.

Mais au delà de cette déception, le déséquilibre de répartition d'Edaravone, forcément planifié, est surprenant. Il n'est mentionné que dans l'article du NEMJ qui ne sera probablement lû que par un nombre restraint de chercheurs et pas dans le protocole publié sur clinical.gov!

Dans l'autre correspondance, la seule à laquelle répond les responsables de l'essai clinique, une comparaison est faite avec un essai précédent et les auteurs de cette seconde lettre au NEMJ affirment que celà montre que seul TUDCA est efficace et donc que la bi-thérapie proposée par Amylyx n'a guère d'utilité.

La réponse des responsables de l'essai clinique est qu'il s'agit d'études avec des méthodologies différentes et donc que l'on ne peut tirer de conclusions.

Cela semble être une cruelle constante dans les études cliniques sur la SLA, que leurs résultats soient annoncés comme très favorable, puis qu'avec l'expérience on se rende compte qu'en fait le gain est insignifiant.

Peut-être que cela indique que la confusion des rôles (prônée par les pouvoir publiques) entre recherche académique et entrepreneuriat est susceptible de fréquents dérapages.

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