Le laboratoire Johnson & Johnson collaborait déjà avec l’université de Boston pour créer l’atlas du génome précancéreux du poumon, une carte des modifications moléculaires et cellulaires caractérisant les lésions pulmonaires. Ils espèrent que ces informations aideront les chercheurs et les cliniciens à améliorer les méthodes de prévision et d’interception du cancer du poumon avant son apparition.

La branche Innovation du laboratoire Johnson & Johnson et l’Université de Boston a constitué un projet d’étude commun pour investiguer s’il serait possible de détecter les lésions pulmonaires avant qu’elles ne deviennent cancéreuses. En effet l’apparition d’un cancer est un phénomène qui prend du temps, souvent des années voire des dizaines d’années chez les fumeurs. Le tissu passe par différentes étapes pré-cancéreuses tout à fait identifiables par biopsie.

En effet l’exposition à la fumée de cigarette crée des micro-blessures dans l’ensemble des voies respiratoires en induisant diverses altérations génomiques, où se développent des lésions précancéreuses. Le carcinome épidermoïde du poumon (LUSC) apparaît dans la couche épithéliale des voies respiratoires bronchiques et est souvent précédé par le développement de lésions malignes suivant une progression histologique progressive de l’épithélium normal à l’hyperplasie, la métaplasie épidermoïde, la dysplasie (légère, modérée et grave), le carcinome in situ (CIS), et finalement à carcinome du poumon invasif puis métastatique.

En fait, la présence de dysplasie persistante ou progressive de haut grade (modérée ou sévère) est un marqueur de risque accru de cancer du poumon, à la fois au site de la lésion (où ils sont les précurseurs présumés du cancer du poumon à cellules squameuses) et ailleurs dans le poumon, bien que de nombreuses lésions dysplasiques ont des résultats variés

La bronchoscopie peut être pratiquée à des fins diagnostiques ou thérapeutiques, dans les maladies de l’axe trachéo-bronchique et du poumon. Outre l’examen morphologique de la trachée et de l’arbre bronchique, elle permet la réalisation de biopsies, l’instillation de médicaments, et la pose de prothèses. Les travaux antérieurs de ces chercheurs avaient étudié de manière approfondie les altérations de l’expression des gènes dans l’épithélium des voies respiratoires d’aspect normal en profilant les cellules obtenues en brossant la bronche principale pendant la bronchoscopie. Dans cette étude, les chercheurs ont eu recours à la bronchoscopie pour obtenir des lésions précancéreuses à plusieurs reprises, sur plusieurs années, afin de pouvoir surveiller si elles avaient progressé ou régressé vers un cancer du poumon invasif. Des brosses bronchiques d’apparence normale et des biopsies endo-bronchiques ont été recueillies au cours de la même procédure, ce qui a permit d’identifier les différences d’expression génique dans les brossages.

Les biopsies ont été regroupées en quatre sous-types génomiques: prolifératif, inflammatoire, sécrétoire et de type normal. Les brosses classées comme proliférantes ont une expression accrue des voies du cycle cellulaire et une expression diminuée des gènes associés aux cils, suggérant qu’elles ressemblent davantage à la métaplasie squameuse que l’épithélium normal. Potentiellement, un sous-groupe de patients peut présenter des lésions étendues des voies respiratoires qui servent de marqueur de la dysplasie bronchique proliférative, entraînant une sensibilité modeste, mais une spécificité élevée. Dans d’autres cas, la zone d’endommagement peut être plus localisée, et donc difficile à détecter par brossage, contribuant ainsi à une diminution de la sensibilité. Ces résultats suggèrent que des traitements visant à cibler les modifications sur l’ensemble de l’épithélium des voies respiratoires pourraient être nécessaires chez certains sujets, alors qu’une ablation plus spécifique au site pourrait être plus efficace dans certains cas.

L’équipe a utilisé le séquençage d’ARNm pour déterminer le statut des biopsies bronchiques et des brossages obtenus auprès de fumeurs à haut risque. Les chercheurs ont découvert que dans le groupe prolifératif — le sous-type le plus dangereux lié à la progression de la maladie — il existait une suppression significative des gènes codant pour les protéines impliquées dans les réponses immunitaires, notamment la signalisation par interféron et le traitement et la présentation de l’antigène. Cela qui suggère un environnement immunitaire altéré.

Les données suggèrent qu’il existe des altérations transcriptomiques spécifiques à un sous-type, prédictives de la progression ultérieure de la lésion précancéreuses, qui résultent d’un manque d’infiltration de cellules immunitaires dans le micro-environnement de la lésion. Ces données suggèrent que ces biomarqueurs permettant de déterminer le sous-type de lésions précancéreuses et d’évaluer l’infiltration immunitaire pourraient être utiles pour la détection de lésions précancéreuses agressives. Les gènes altérés dans ces lésions précancéreuses pourraient donc servir de candidats à la chimio-prévention des poumons.

Ces biomarqueurs pourraient être mesurés directement dans un tissu de la lésion ou dans un tissu de substitution tel que l’épithélium des voies respiratoires bronchiques. Un avantage des biomarqueurs prédictifs du comportement agressif des lésions précancéreuses mesurés dans un tissu de substitution est le potentiel que ces biomarqueurs pourraient également prédire le comportement des lésions précancéreuses non directement observées lors de la bronchoscopie.

Cette étude indique la voie pour formuler des stratégies pour identifier les personnes en incubation du cancer du poumon et intervenir de façon précoce lors du développement d’une maladie invasive.

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