Deux études présentées lors de la réunion annuelle de l'AACR en 2019 ont démontré des résultats cliniques encourageants avec deux traitements à base de lymphocytes T avec récepteurs de l'antigène chimériques différents (CAR) chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.

La thérapie CAR-T (ou T-CAR) est un type d’immunothérapie dans lequel les cellules T sont extraites du corps du patient et génétiquement modifiées afin qu’elles puissent reconnaître les cellules cancéreuses du patient. Les cellules T modifiées, lorsqu'elles sont réintroduites dans le corps du patient, se multiplient et attaquent les cellules cancéreuses.

Compte tenu du succès des thérapies CAR à base de lymphocytes T pour le traitement des cancers du sang, la prochaine étape la plus attendue sur le terrain est le développement de ce type d'immunothérapie pour les tumeurs solides. La mise au point de thérapies CAR à base de lymphocytes T pour les tumeurs solides a toutefois été difficile et les chercheurs sur le terrain ont échoué à plusieurs reprises. Les défis consistent notamment à trouver la bonne cible pour diriger les cellules T, la capacité à se développer dans un microenvironnement tumoral souvent immunosuppresseur, à générer une réponse antitumorale efficace et à éviter les effets secondaires indésirables.

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La Food and Drug Administration des États-Unis a jusqu'à présent approuvé deux thérapies par cellules T-CAR pour les cancers du sang: tisagenlecleucel (Kymriah) pour le traitement de certains patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë ou de lymphome non hodgkinien (LNH) et axicabtagene ciloleucel (Yescarta) pour le traitement de certains cancers. adultes atteints de LNH.

Thérapie CAR à base de lymphocytes T CAR ciblant la mésothéline pour les patients atteints de maladie pleurale maligne

Dans le cadre d'un essai clinique de phase I, une équipe de chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center a vérifié si les cellules CAR-T qu'ils avaient développées seraient sûres et efficaces chez les patients atteints de maladie pleurale maligne liée à un mésothéliome ou à un cancer du poumon et du sein.

enter image description here Prasad S. Adusumilli, MD

Les cellules CAR-T développées par l'équipe, appelées IcasM28z, ciblent la protéine de surface cellulaire, la mésothéline, qui est exprimée sur la majorité des cellules cancéreuses. L’équipe a également travaillé pour délivrer les cellules CAR-T directement sur le site de la tumeur en utilisant des techniques d’administration régionales. «Si cette approche réussit, aux États-Unis, 2 millions de patients atteints de tumeurs solides exprimant de la mésothéline seront éligibles pour ce traitement», a déclaré Prasad S. Adusumilli, MD, qui a présenté l'étude.

Certaines cellules normales du corps exprimant de très faibles niveaux de mésothéline, il est possible que les cellules CAR-T ciblées par la mésothéline soient toxiques pour elles. Les chercheurs, ont donc intégré un commutateur de sécurité «suicide» Icaspase-9 (caspase-9 inductible) qui peut être activé dans le corps du patient en cas de toxicité inattendue, pour éliminer les cellules CAR-T . Cependant, les investigateurs n'ont pas observé de toxicité majeure avec les doses testées dans cet essai.

En utilisant une procédure de radiologie interventionnelle, les chercheurs ont injecté des cellules CAR T IcasM28z directement dans la cavité pleurale chez 21 patients atteints de maladie pleurale maligne (19 avec un mésothéliome pleural malin, un avec un cancer du poumon métastatique et un avec un cancer du sein métastatique).

Au cours de l'évaluation de 38 semaines, les cellules IcasM28z CAR T se sont révélées persistantes dans le sang périphérique de 13 patients, ce qui a été associé à une réduction de plus de 50% des taux de protéine sérique apparentée à la mésothéline et à une régression de la tumeur par imagerie. études. Un patient atteint de mésothéliome a subi une chirurgie à visée curative suivie d'une radiothérapie à la poitrine.

Dans des études précliniques, les chercheurs ont découvert que, dans les tumeurs de grande taille, les cellules CAR-T étaient épuisées fonctionnellement, même lorsqu'elles résidaient dans la tumeur. Un traitement avec des agents anti-PD-1 pourrait réactiver les cellules CAR T épuisées et éradiquer les tumeurs chez une proportion de souris. Sur la base de cette logique, 14 patients ont ensuite reçu des agents de blocage de points de contrôle anti-PD1. Après un maximum de 21 cycles de traitement avec un agent anti-PD1, deux patients présentaient une réponse métabolique complète à la TEP à 60 et 32 ​​semaines, respectivement, et ces réponses étaient en cours au moment de la notification; cinq patients ont eu une réponse partielle; et quatre avaient une maladie stable.

«La combinaison de stratégies rationnellement développées - telles que la radiologie interventionnelle, le génie génétique des lymphocytes T et de nouveaux agents d'immunothérapie - a donné des résultats encourageants et justifie la poursuite des recherches sur cette approche dans les cancers agressifs résistants au traitement, tels que le mésothéliome, pour lesquels les médicaments actuellement disponibles Les options de traitement ne sont pas optimales », a noté Adusumilli dans un communiqué de presse.

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