Thérapeutique et approches thérapeutiques futures


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Pour l'instant, il n'existe aucun médicament autorisé par la FDA ou par l'EMA pour la thérapeutique de la cachexie cancéreuse. Quelques compléments alimentaires, ainsi que des médicaments autorisés pour d'autres indications (Off-label use) sont parfois utilisés pour le traitement. Leur utilisation est purement palliative. On ne connaît pas actuellement de traitement directement curatif. La guérison n'est possible que quand le cancer provoquant la cachexie cancéreuse est éliminé (traitement indirect). Ceci serait la thérapeutique la plus efficace de la cachexie cancéreuse. Comme la cachexie cancéreuse ne survient généralement qu'à un stade avancé de l'évolution du cancer, les chances d'une guérison du cancer, et par là, de la cachexie, sont généralement très faibles. Dans bien des cas, la guérison de la maladie de fond « cancer » par des mesures thérapeutiques n'est plus possible.

Les mesures actuellement établies pour le traitement de la cachexie cancéreuse sont insuffisamment efficaces, si bien que leurs succès sont très modestes. Il s'avère nécessaire de combiner ensemble plusieurs types de traitements. Certains oncologues envisagent les thérapeutiques cancérologiques futures combinées avec une thérapeutique contre l'anorexie et la cachexie cancéreuse dès le début du diagnostic de cancer. On se promet par là des effets de synergie qui se manifestent tant par un meilleur taux d'action de la thérapeutique anticancéreuse que par une qualité de vie bien améliorée1.

Augmentation de la prise de nourriture et stimulation de l'appétit

La mesure thérapeutique la plus immédiate est l'augmentation de la prise de nourriture par le patient. Même si l'on peut surmonter le manque d'appétit du patient et si l'on peut remplir mieux que nécessaire le besoin en aliments - éventuellement par une alimentation artificielle avec des aliments à haut contenu énergétique - ces mesures seules ne conduisent pas à une augmentation de la masse corporelle hors graisse et eau. La destruction catabolique des protéines dans la musculature squelettique ne peut pas être arrêtée par ces mesures, et encore moins être inversée. L'administration de substances uniquement apéritives ne peut pas non plus empêcher la dégradation catabolique.

Ghréline

La ghréline ((en) Growth Hormone Release Inducing, avec une référence à la racine indo-européenne ghre = grow, croître) est une hormone peptidique apéritive composée de 28 acides aminés. Elle est formée dans la muqueuse stomacale à partir du précurseur protéique composé de 117 acides aminés par modification post-traductionnelle. Elle est actuellement la seule hormone identifiée circulant dans le corps humain et stimulant l'appétit103. La ghréline stimule la sécrétion du neuropeptide Y (NPY), qui influence notamment la faim et la motilité du système digestif.

Dans des expériences précliniques avec des organismes modèles, on a eu des résultats très prometteurs avec le traitement de souris cachectiques par la ghréline. La stimulation de l'appétit et une augmentation de la prise de nourriture ont pu être démontrés; et aussi l'augmentation de la masse musculaire. En outre, des effets positifs surprenants ont été notés contre les perturbations digestives et les vomissements pendant des chimiothérapies simultanées.

La ghréline peut être administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En général, elle est bien supportée. On ne connaît pratiquement pas d'effets secondaires. La croissance de la tumeur n'est pas stimulée par la prise de ghréline111. Cependant, chez un modèle animal, ainsi que dans les premiers tests chez l'être humain, on a constaté une résistance à la ghréline après des prises répétées, que l'on a pu compenser en augmentant les doses. Le mécanisme de la résistance est voisin de celui de la résistance à l'insuline. Les dangers d'un diabète sucré à la suite de la prise de ghréline pendant une longue période sont aussi discutés.

La ghréline se trouve encore en essais cliniques. La démonstration de l'efficacité chez l'homme avec l'indication de cachexie cancéreuse (phase III réussie) n'est pas encore faite. Ce n'est qu'après que pourront avoir lieu l'autorisation, puis l'introduction sur le marché.

Mégestrol

Le mégestrol est une hormone sexuelle du groupe des progestérones. Cette substance a un effet orexigène (apéritif) démontré. En 1993 la FDA a autorisé le mégestrol pour le traitement de l'anorexie, de la cachexie ou de perte de poids inexplicable chez les patients atteints de SIDA. Il n'y a pas d'autorisation pour les malades du cancer souffrant de cachexie. Ce médicament est bien supporté et ne présente que peu d'effets secondaires. Le mécanisme de la stimulation de l'appétit n'est pas encore clair. Il est prouvé que le mégestrol augmente l'appétit de patients souffrant de cachexie cancéreuse et qu'une prise de poids s'ensuit. Par contre, dans le cas de patients cachectiques, la prise de poids est due à l'augmentation du tissu gras et au stockage d'eau dans le mésenchyme. L'effet souhaité d'augmentation de la masse musculaire squelettique n'a cependant pas lieu. Cependant, on n'a pas pu démontrer d'amélioration significative de la qualité de vie pendant les recherches faites jusqu'à présent. Le temps de survie n'a pas été augmenté par rapport à des patients qui recevaient un placebo.

En présence d'anorexie sans cachexie, le mégestrol est efficace.

Cannabinoïdes

Les cannabinoïdes contenus dans le chanvre ont certes une action de stimulation de l'appétit, mais n'ont pas apporté d'effets démontrés dans des études de traitement de la cachexie cancéreuse.

Les cannabinoïdes endogènes ont chez l'homme une action stimulante pour l'appétit. On connaît depuis l'Antiquité le même effet de la part des cannabinoïdes végétaux, par exemple celui du chanvre (cannabis sativa). L'effet apéritif du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC), le principal principe actif du cannabis sativa, et le THC partiellement synthétique dronabinol, ont démontré leur effet stimulant de l'appétit. Ces substances utilisées comme médicaments pour la thérapeutique de l'anorexie et de la cachexie des malades du SIDA, sont autorisées aux États-Unis comme antiémétiques pour les cancers121.

Cependant, dans une vaste étude de phase III randomisée, multicentrique et contrôlée par placebos sur 289 patients, on n'a pas pu montrer dans une période de six semaines de différence entre le lot avec THC et le lot avec placebo concernant l'appétit, la nausée, l'humeur ou la qualité de vie. D'autres études comparatives aboutissent à des résultats semblables.

D'autres stimulants de l'appétit ou antagonistes de la sérotonine ont aussi montré dans des essais cliniques qu'ils ne peuvent pas enrayer la perte de poids progressive relative à une cachexie cancéreuse.

Inhibition des protéines de phase aiguë ou de leurs marqueurs sémiochimiques

Les protéines de phase aiguë sont produites avant tout dans le foie pendant des réactions d'inflammation aiguë ou chronique, et déversées dans la circulation sanguine. La production de protéines de phase aiguë est stimulée pour l'essentiel par des marqueurs sémiochimiques comme le facteur de nécrose tumorale α (TNFα) et l'interleukine 6 (IL6). Les protéines de phase aiguë sont notamment la protéine C réactive (CRP) ainsi que diverses protéines de transport et de complément. Les protéines de phase aiguë agissent notamment sur le système nerveux central et y agissent sur l'appétit, les habitudes alimentaires et le métabolisme. La production de protéines de phase aiguë est spécialement augmentée dans le cas de cancers du pancréas, du poumon, de l'œsophage ou des reins. Une approche thérapeutique pour le traitement de la cachexie cancéreuse consiste à inhiber les marqueurs biologiques ou les sémiochimiques déclenchant la production de marqueurs biologiques dans le foie.

Anti-inflammatoire non stéroïdien

Les combinaisons à action anti-inflammatoire, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ibuprofène ou indométacine, bloquent de façon non spécifique les protéines de phase aiguë. Tant chez le modèle animal que chez les patients atteints d'un cancer du pancréas ou un cancer du côlon, le métabolisme des protéines peut être influencé de façon positive. Avec l'indométacine, le temps de survie a été augmenté significativement. Outre ces approches non-spécifiques pour l'inhibition des protéines de phase aiguë, on recherche l'inhibition de marqueurs biologiques définies - ou des sémiochimiques qui suscitent la production des protéines de phase aiguë. Un exemple pour cela est l'inhibition de l'IL6. Les essais faits jusqu'à présent n'ont cependant pas eu de succès.

Inhibiteurs stéroïdiens de l'inflammation

Les inhibiteurs stéroïdiens de l'inflammation, comme le glucocorticoïde prednisolone, présentent des résultats positifs dans les études cliniques. Les glucocorticoïdes ont souvent été administrés pour le traitement de la cachexie cancéreuse. L'effet secondaire de prise de poids, souvent indésirable, des glucocorticoïdes sont justement souhaitables dans le cas de cette application. La prednisolone et la dexaméthasone élèvent significativement l'appétit des patients et améliorent donc leur qualité de vie. En outre, l'effet d'inhibition de l'inflammation inhibe les cytokines. Mais l'effet des glucocorticoïdes n'est que de courte durée, et l'état de la musculature squelettique n'est pas amélioré par l'administration de glucocorticoïdes. Le temps de vie global est significativement élevé par rapport à l'administration de placebos. Les effets secondaires des glucocorticoïdes, comme les nausées, les douleurs, la rétention d'eau, la faiblesse et la résistance à l'insuline, voire l'ostéoporose et l'immunosuppression sont cependant si importants que l'avantage thérapeutique est très discutable et sujet à controverses. Pour le traitement de la cachexie cancéreuse, les glucocorticoïdes ne sont pas établis25,129.

Inhibiteurs du TNFα (thalidomide)

Les essais d'approche par inhibition du TNFα paraissent plus prometteurs. La thalidomide est un antagoniste du TNFα132 et du TGF-β133. Dans un modèle animal ainsi que dans les premiers essais cliniques, on a obtenu des résultats positifs. Par exemple, l'administration de thalidomide a conduit chez 8 patients sur 10 atteints d'un cancer de l'œsophage inopérable à une augmentation de la masse grasse et de la masse corporelle hors eau. Chez les patients atteints de cancer du pancréas, la perte de masse de la musculature squelettique a été ralentie de manière significative. Cependant, le temps de survie des patients traités à la thalidomide n'a pas pu être allongé, par rapport à celui d'un groupe placebo, bien que chez de nombreux patients atteints de cancer du pancréas, la cachexie cancéreuse soit la cause immédiate de décès. La thalidomide et d'autres inhibiteurs ont été testés dans une série d'études cliniques contrôlées pour la thérapeutique de la cachexie cancéreuse, mais leur efficacité thérapeutique laisse encore à désirer.

Inhibition de l'activité des protéasomes

La destruction des protéines dans la musculature squelettiques résulte — indépendamment des sémiochimiques déclencheurs — du système ubiquitine-protéasome. Un point d'approche thérapeutique est donc de réduire l'activité du protéasome. Plusieurs inhibiteurs de protéasome sont en cours d'essais cliniques. Le premier autorisé aux États-Unis et dans la Communauté Européenne, le bortézomib, est efficace contre le myélome multiple.

Acide β-hydroxy β-méthylbutyrique

L'acide β-hydroxy β-méthylbutyrique (HMB) est un produit du métabolisme de l'acide aminé essentiel leucine. Environ 5 % de la leucine digérée est métabolisée en HMB. Le HMB est proposé comme complément alimentaire et présente dans le corps humain notamment pour une activité anabolique, anti-catabolique, et lipolytique. Le HMB est pour cela pris par de nombreux culturistes, ou athlètes de force ou d'endurance, pour augmenter légalement la masse musculaire ou la capacité de performance.

Dans le cas du modèle animal de la souris cachectique, il a été montré que la destruction des protéines est réduite, ainsi que l'augmentation de la masse musculaire est stimulée. Si l'on administre aux animaux-tests du HMB en même temps que du PIF, qui stimule le système ubiquitine-protéasome, l'action du PIF est complètement compensée par le HMB. Apparemment, le HMB y agit sur la régulation de l'expression de NF-κB, qui est produit moins abondamment par les cellules. Le mécanisme d'augmentation de la masse protéique résulte du récepteur mTOR, dont la phosphorylation est apparemment stimulée par le HMB.

Une série d'études cliniques sur des sujets sains, entraînés et non entraînés, ont été conduits avec le HMB. Les résultats sont partiellement contradictoires. Il y a néanmoins des points d'appui conclusifs pour le fait que l'administration de HMB contre la cachexie cancéreuse pourrait être une forme thérapeutique future efficace. Dans une étude sur des patients cachectiques, on a démontré une augmentation de la masse corporelle maigre par l'administration de HMB combiné avec les acides aminés arginine et glutamin. Dans une étude de phase III en double aveugle contrôlée par placebo sur 472 patients, la masse corporelle maigre des patients qui avaient reçu du HMB en même temps que de l'arginine et de la glutamine, a augmenté. Cependant, seuls 37 % des patients sont arrivés à la fin de l'étude, si bien que les buts primaire et secondaire de l'étude n'ont pas pu être atteints, et par suite aucune preuve de l'efficacité du HMB pour le traitement de la cachexie cancéreuse n'a pu être apportée. D'autres études, à support large sont nécessaires pour apporter la preuve de l'efficacité137.

Bortézomib

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome autorisé pour le traitement du myélome multiple. Ce composé n'a montré aucune action suffisante dans des études cliniques destinées à trouver un retard, voire un arrêt, de la destruction protéolytique des muscles dans la cachexie cancéreuse.

Acide eicosapentaénoïque

L'acide eicosapentaénoïque, souvent abrégé en EPA (de l'anglais EicosaPentaenoic Acid) est un acide gras plusieurs fois insaturé de la classe des oméga-3. C'est un des composés essentiels de certaines huiles de poisson, particulièrement de poissons gras. L'EPA a des propriétés anti-inflammatoires et est le seul complément alimentaire susceptible d'avoir une influence sur le protéasome, par divers mécanismes. L'activité du protéasome, qui décompose en fragments les protéines au sein des cellules du corps, est diminuée par l'EPA. La décomposition des protéines musculaires devrait pouvoir être réduite. Dans les premières études sur les patients atteints de cancer du pancréas, la perte de poids cachexiques a pu être diminuée. Pendant ces études, l'EPA a été bien toléré par les patients, sans effets secondaires significatifs. Ce succès n'a pas pu être répété dans trois études en double aveugle, sur un vaste échantillon, randomisées et contrôlées par placebo. Avec le modèle animal de la souris, on n'a pu mettre en évidence aucune influence de l'EPA sur la synthèse des protéines.

Insuline

L'hormone insuline est un puissant régulateur de la circulation des protéines dans le corps. L'administration d'insuline peut stimuler la prise de glucides par les patients cachectiques. Dans une étude clinique, les patients atteints de divers cancers ont augmenté leur masse corporelle, cependant essentiellement par une proportion augmentée de la masse grasse. La masse hors graisse est restée inchangée. La croissance des cancers n'a pas été influencée par l'administration d'insuline, et le temps de survie a été légèrement augmenté par rapport au groupe témoin.

Sulfate d'hydrazine

Le sulfate d'hydrazine était l'un des premiers médicaments employé contre la cachexie cancéreuse. Ce composé est un inhibiteur de la néoglucogenèse, c'est-à-dire la formation de glucose dans le corps à partir de composés non glucidiques. Le sulfate d'hydrazine y désactive l'enzyme phosphoénolpyruvate carboxykinase. Dans les premières études cliniques, on a pu établir chez des patients traités à un stade tardif de la maladie une meilleure tolérance au glucose, une circulation diminuée du glucose, une prise de nourriture augmentée, et une stabilisation, voire un accroissement du poids corporel. Dans des études ultérieures, il a été établi que l'administration de sulfate d'hydrazine pour la thérapeutique de la cachexie cancéreuse est sans effet, ce qui a depuis rendu cette approche obsolète.

Thérapie génique

La follistatine et la myostatine sont deux protéines propres au corps, qui contrôlent la croissance des muscles. Alors que la follistatine stimule la croissance des muscles, la myostatine a l'effet exactement opposé. Ces deux composés forment le système de commande contrôlant la croissance des muscles chez les mammifères. L'administration ou la surexpression cellulaire de la follistatine, ou l'inhibition de la myostatine, ou l'arrêt du gène codant la myostatine, sont des approches thérapeutiques potentielles de la cachexie cancéreuse. Avec ces approches il pourrait être possible de lutter contre la destruction de la masse musculaire lors de la cachexie cancéreuse. Des premiers succès ont pu être atteints chez des modèles animaux. Cette approche thérapeutique se trouve encore en phase préclinique et sera — même après une démonstration de son efficacité — encore éloignée de nombreuses années de son autorisation comme médicament.


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Thérapeutique et approches thérapeutiques futures
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