Marqueurs tumoraux

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Marqueurs tumoraux

Un marqueur tumoral est un biomarqueur trouvé dans le sang, l'urine ou les tissus corporels, et qui peut être en densité élevé en présence d'un ou de plusieurs types de cancer. Il existe de nombreux marqueurs tumoraux différents, chacun indiquant un processus pathologique particulier, et ils sont utilisés en oncologie pour aider à détecter la présence du cancer. Les marqueurs tumoraux peuvent être produits directement par la tumeur ou par des cellules non tumorales en réponse à la présence d'une tumeur.

Cas d’utilisation

Un niveau élevé d'un marqueur tumoral peut indiquer un cancer; cependant, il peut également y avoir d'autres causes de l'élévation (fausses valeurs positives). L'augmentation d'un marqueur tumoral dans le sang n'est pas toujours synonyme de présence ou d’évolution d'un cancer car ces marqueurs peuvent avoir une valeur élevée dans certaines maladies non cancéreuses. Comme la mammographie ou l'échographie, les informations qu’ils fournissent ne sont généralement pas suffisantes pour permettre un diagnostic définitif. Le diagnostic du cancer est principalement confirmé par un biopsie suivi d’une analyse histologique et génétique. Cependant quand le cancer a déjà été diagnostiqué, ils constituent un outil de suivi peu invasif et peu coûteux, notamment après rémission (une rechute est hélas toujours possible, et souvent probable). Le dosage d'un marqueur tumoral est intéressant dans le suivi du cancer, car il reflète assez fidèlement le volume de la masse tumorale. Il y a cependant le risque de traitements inutiles et surtout de génération d’anxiété quand ils fournissent un résultat positif à tort (faux positif). Et malheureusement ils peuvent aussi ne pas alerter alors qu’il y a un cancer bien installé (faux négatif). Un troisième cas de figure est celui induit par la lecture binaire du résultat, il faut interpréter le résultat quantitativement et aussi voir son évolution au cours du temps. De nombreux facteurs communs peuvent influer sur l’interprétation des test biologiques, être enceinte mais aussi être malade ou même être dans une situation de stress. Un marqueur qui est beaucoup critiqué est celui du cancer de la prostate.

Classification

Sur la base de leur nature chimique, les marqueurs tumoraux peuvent être des protéines, des protéines conjuguées, des peptides ou des hydrates de carbone. Les protéines ou les protéines conjuguées peuvent être des enzymes, des hormones ou des fragments de protéines. Les marqueurs tumoraux peuvent être utilisés aux fins suivantes: • Dépistage des cancers courants selon la population. À l'origine, il avait été suggéré de procéder à un dépistage général de la totalité ou de la plupart des types de cancer, mais on s'est aperçu depuis qu'il ne s'agissait pas d'un objectif réaliste. Le dépistage de types ou d'emplacements spécifiques de cancer nécessite un niveau de spécificité et de sensibilité qui n'a que rarement été atteint : l'antigène spécifique de la prostate a été utilisé dans certains pays pour dépister le cancer de la prostate, mais son usage est critiqué. • Surveillance des survivants du cancer après le traitement, détection d’une récurrence de la maladie. Exemple: un niveau élevé d’AFP élevée chez un enfant préalablement traité pour un tératome suggère une rechute avec une tumeur du sinus endodermique. • Diagnostic de types de tumeurs spécifiques, en particulier dans certaines tumeurs cérébrales et d'autres cas où la biopsie n'est pas réalisable. • Confirmation du diagnostic pour vérifier les caractéristiques telles que la taille et l'agressivité d'une tumeur et ainsi aider à l'évaluation d'un calendrier de traitement approprié. • Staging : certains marqueurs tumoraux sont inclus dans les procédures d’extension pour certaines localisations tumorales. • Pronostic pour planifier le traitement en pré-traitement utilisé et aider le patient à planifier son avenir lorsqu'il est utilisé après l'opération de guérison. • Pour vérifier l'effet du traitement et éventuellement changer le traitement s’il est inefficace. L'utilisation inappropriée des tests sanguins de marqueurs tumoraux, ce qui a conduit à une sur-investigation inappropriée pour les cancers.

Techniques

Les marqueurs tumoraux peuvent être déterminés dans le sérum ou rarement dans l'urine ou d'autres fluides corporels, souvent par immunodosage, mais d'autres techniques telles que la détermination de l'activité enzymatique sont parfois utilisées. L Différentes techniques de dosage sont disponibles, suivant le but cherché. Pour la surveillance, il est important que le même test soit utilisé pour le même patient, à des dates différentes car les résultats de différents systèmes de test ne sont généralement pas comparables. En effet il existe de nombreux kits de tests commerciaux différents, basés sur différentes technologies, et leurs résultats sont différents et peuvent parfois même être contradictoire. Si des mesures répétées du marqueur tumoral sont nécessaires, certains laboratoires d'essais cliniques fournissent un identifiant unique pour la personne testée, reliant les résultats des tests et d'autres données.

Liste des marqueurs couramment utilisés

Marqueur de tumeur Types de tumeurs associées
Alpha foetoprotéine (AFP) tumeur germinale, carcinome hépatocellulaire
CA15-3 cancer du sein
CA27-29 cancer du sein
CA19-9 Principalement le cancer du pancréas, mais aussi le cancer colorectal et d'autres types de cancer gastro intestinal .
CA-125 Cancer de l'ovaire principalement, mais peut également être élevé dans par exemple le cancer de l'endomètre, le cancer des trompes de Fallope, le cancer du poumon, le cancer du sein et le cancer gastro - intestinal. Peut également augmenter dans l' endométriose .
Calcitonine carcinome thyroïdien médullaire
Calrétinine mésothéliome, tumeur stromale du cordon ombilical du sexe, carcinome corticosurrénalien, sarcome synovial
Antigène carcino-embryonnaire cancer gastro-intestinal, cancer du col de l'utérus, cancer du poumon, cancer de l'ovaire, cancer du sein, cancer du tractus urinaire
CD34 hémangiopéricytome/tumeur fibreuse solitaire, lipome pléomorphe, tumeur stromale gastro-intestinale, dermatofibrosarcome protuberans
CD99 MIC 2 Sarcome d'Ewing, tumeur neuroectodermique primitive, hémangiopéricytome/tumeur fibreuse solitaire, sarcome synovial, lymphome, leucémie, tumeur stromale du cordon sexuel gonadique
CD117 tumeur stromale gastro-intestinale , mastocytose , séminome
Chromogranine tumeur neuroendocrine
Chromosomes 3, 7, 17 et 9p21 cancer de la vessie
Cytokératine (différents types: TPA, TPS, Cyfra21-1) De nombreux types de carcinomes, certains types de sarcomes
Desmin sarcome des muscles lisses, sarcome des muscles squelettiques, sarcome stromal de l'endomètre
Antigène membranaire épithélial (EMA) plusieurs types de carcinome, méningiome, certains types de sarcome
Facteur VIII, CD31 FL1 sarcome vasculaire
Protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) gliome (astrocytome , épendymome)
Protéine liquide de la maladie kystique brute (GCDFP-15) cancer du sein , cancer de l'ovaire, cancer des glandes salivaires
HMB-45 mélanome , PEComa (par exemple angiomyolipome ), carcinome à cellules claires , carcinome corticosurrénalien
Gonadotrophine chorionique humaine (hCG) maladie trophoblastique gestationnelle , tumeur germinale , choriocarcinome
immunoglobuline lymphome , leucémie
inhiber tumeur stromale du cordon sexuel gonadique , carcinome corticosurrénalien , hémangioblastome
kératine (différents types) carcinome, certains types de sarcome
marqueur lymphocytaire (divers types lymphome, leucémie
MART-1 (Melan-A) mélanome, tumeurs produisant des stéroïdes( carcinome corticosurrénalien , tumeur gonadique )
Myo D1 rhabdomyosarcome , petite tumeur ronde et à cellules bleues
actine spécifique au muscle (MSA) myosarcome ( léiomyosarcome , rhabdomyosarcome )
neurofilament tumeur neuroendocrine , carcinome à petites cellules du poumon
Enolase spécifique aux neurones (NSE) tumeur neuroendocrinienne , carcinome à petites cellules du poumon, cancer du sein
phosphatase alcaline placentaire (PLAP) séminome, dysgerminome, carcinome embryonnaire
antigène prostatique spécifique (PSA) prostate
PTPRC (CD45) lymphome, leucémie, sarcome histiocytaire
Protéine S100 mélanome, sarcome ( neurosarcome, lipome , chondrosarcome ), astrocytome, tumeur stromale gastro-intestinale, cancer des glandes salivaires, certains types d'adénocarcinome, tumeur histiocytaire (cellule dendritique, macrophage )
actine musculaire lisse (SMA) tumeur stromale gastro-intestinale, léiomyosarcome , PEComa
synaptophysine tumeur neuroendocrine
thymidine kinase lymphome, leucémie, cancer du poumon, cancer de la prostate
thyroglobuline (Tg) marqueur post-opératoire du cancer de la thyroïde (mais pas du cancer médullaire de la thyroïde )
facteur de transcription thyroïdien-1 (TTF-1) tous les types de cancer de la thyroïde, le cancer du poumon
Tumeur M2-PK cancer colorectal, Cancer du sein, carcinome rénal, Cancer du poumon, Cancer du pancréas, Cancer de l'œsophage, Cancer de l'estomac, Cancer du col utérin, Cancer de l'ovaire ,
Vimentin sarcome, carcinome à cellules rénales, cancer de l'endomètre, carcinome pulmonaire, lymphome, leucémie, mélanome

Précision

L' effet de crochet à dose élevée est un artefact des kits de dosage immunologique, qui fait que la quantité rapportée est incorrectement basse lorsque la quantité est élevée. Un effet crochet non détecté peut provoquer une reconnaissance tardive d'une tumeur. L'effet de crochet peut être détecté en analysant des dilutions en série. L'effet crochet est absent si les quantités rapportées de marqueur tumoral dans une dilution en série sont proportionnelles à la dilution. Comme avec d'autres tests de diagnostic, les marqueurs tumoraux ont quelques caractéristiques de test, la sensibilité et la spécificité : • Une sensibilité trop faible, conduirait à des tests faussement négatifs, c'est-à-dire que le résultat du test est rassurant mais que le cancer est présent ou a récidivé ou progressé. • Une spécificité trop large, entraînerait des tests faussement positifs, c'est-à-dire qu'aucun cancer n'est présent mais le résultat du test indique le contraire, ce qui entraîne des tests supplémentaires inutiles ou de l'anxiété. Comme pour les autres tests, la valeur prédictive (la probabilité qu'un résultat positif ou négatif représente la vérité) dépend fortement de la probabilité avant le test. La valeur prédictive peut être augmentée si deux ou plusieurs tests sont effectués en parallèle. La condition est que les tests ont en eux-mêmes des valeurs prédictives similaires. Les combinaisons de tests qui donneront des résultats plus précis sont par exemple:

Organe Marqueur
Colorectal M2-PK; si M2-PK n'est pas disponible, peut tester CEA, CA 19-9, CA 125
Poitrine CEA, CA 15-3, Cyfra 21-1
Ovaire CEA, CA 19-9, CA 125, AFP, BHCG
Utérine CEA, CA 19-9, CA 125, Cyfra 21-1, SCC
Prostate PSA, FPSA et ratio
Testicule AFP, BHCG
Pancréas ou estomac CEA, CA 19-9, CA 72-4
Foie CEA, AFP
Oesophage CEA, Cyfra 21-1
Thyroïde CEA, NSE
Poumon CEA, CA 19-9, CA 125, NSE, Cyfra 21-1 (la sensibilité au percentile de 95% pour Cyfra 21-1 est de 79%, tandis que pour le SCC et l'ACE sont respectivement de 41 et 31%)
Vessie CEA, Cyfra 21-1, TPA

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Etats pré-cancéreux

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On utilise le terme, affection précancéreuse ou potentiellement précancéreuse, pour décrire certaines conditions ou lésions ayant un risque accru de se développer en cancer. Les conditions précancéreuses sont caractérisées par des changements de structure, ou des excroissances dans le tissu concerné.

Certaines de ces affections précancéreuses les plus communes comprennent certains polypes du côlon, la dysplasie cervicale (de cervix, le col de l'utérus) qui peut progresser dans le cancer du col de l'utérus, ou une gammapathie monoclonale. Une gammapathie est une production exagérée d'une immunoglobuline monoclonale dans le sang et/ou les urines. Les « gamma » peuvent être retrouvés lors de certaines affections :

  • Cirrhoses

  • Inflammation chronique

  • Maladies auto-immunes

Les lésions précancéreuses peuvent aller de néoplasies bénignes qui sont des tumeurs qui n’envahissent pas les tissus voisins, à la dysplasie qui présente un risque accru d'évolution négative.

La maladie précancéreuse peut aussi être congénitale (par exemple, polypose adénomateuse familiale) ou acquise (par exemple, kératose actinique).

L’état précancéreux potentiel

Des exemples d'états précancéreux potentiels comprennent la colite ulcéreuse, la cirrhose du foie et similaires, la kératose actinique et la leucoplasie de la cavité buccale et du pharynx.

Les affections pouvant évoluer en cancer sont:

  • Hyperplasie avec prolifération de l'épithélium du canal mammaire

  • Gastrite atrophique avec une profonde restructuration de la muqueuse

  • Colite ulcéreuse

  • Corne cutanée

  • Kératoacanthome

  • Papillome et autres.

Les lésions précancéreuses certaines

Les lésions précancéreuses sont des tissus morphologiquement atypiques qui apparaissent anormaux au microscope et qui sont plus susceptibles de progresser vers le cancer que les tissus normaux. Les affections et les lésions précancéreuses affectent divers systèmes organiques, notamment la peau, la cavité buccale, l'estomac, le côlon et le système hématologique. Les lésions précancéreuses présentent un risque important mais non certain, de dégénérer vers une tumeur maligne dans un laps de temps inférieur à cinq ans. - La polypose adénomateuse familiale et le syndrome de Gardner sont des lésions précancéreuses du cancer colorectal. - Une forme très rare de lésions précancéreuses est le xeroderma pigmentosum. - L'érythroplasie est considérée comme un état précancéreux de la muqueuse buccale. - Les changements de cellules dysplasiques dans la néoplasie intraépithéliale cervicale de grade III et le carcinome in situ (CIS) du col de l'utérus sont considérés comme des lésions précancéreuses certaines pour le carcinome cervical. Des maladies génétiques héréditaires prédisposent au développement d'un cancer, comme le cancer colorectal sans polypose héréditaire.

Dysplasie

En anatomie pathologique on parle de dysplasie devant une altération acquise de l'architecture et de la fonction d'un tissu cellulaire à renouvellement rapide (moelle osseuse, épithélium de revêtement, etc.). La dysplasie possède une tendance globale à évoluer vers un cancer, ce qui en fait le synonyme parfois abusif d'état précancéreux. Les anomalies cellulaires morphologiques qui la caractérisent concernent généralement le noyau et le cytoplasme, avec fréquemment une augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique (augmentation de la taille du noyau par rapport à la taille du cytoplasme). Les cellules d'un tissu dysplasique sont souvent peu différenciées. À l'échelle tissulaire on observe une modification de l'architecture qui peut aller de l'augmentation minime de la division cellulaire à la prolifération exubérante. Suivant l'ampleur des anomalies et la tendance à la prolifération on distingue, par ordre croissant de risque de dégénérescence maligne, les dysplasies de bas grade et les dysplasies de haut grade. La dysplasie est toujours strictement localisée au tissu où elle naît et peut donc, si elle est dépistée à temps, bénéficier d'une prise en charge efficace. La dysplasie ne peut être affirmée que par l'examen microscopique d'un prélèvement tissulaire. Elle survient secondairement à une agression répétée et prolongée sur un tissu, soit directement, soit après passage par un stade de métaplasie. Un exemple courant de dysplasie en pathologie humaine est la dysplasie cervicale, qui est la cible du dépistage par frottis sur le col de l'utérus. Le stade de dysplasie précède un grand nombre de cancers et est donc la cible privilégiée des examens de dépistage réalisés à titre collectif ou individuel.

Causes

Dans de nombreux cas, les facteurs de risque sont les mêmes que ceux du cancer correspondant. On pense que le cancer est précédé d'une phase pré-maligne cliniquement silencieuse au cours de laquelle des altérations génétiques et épigénétiques oncogènes s'accumulent.

Par exemple, les personnes atteintes d'une infection cervicale ou anale avec des souches oncogènes ou cancérigènes du virus du papillome humain (HPV) présentent un risque élevé de cancer du col utérin et de cancer anal, ainsi que de dysplasie cervicale et anale. De même, l'exposition au soleil est un facteur de risque important tant pour la kératose actinique que pour le cancer de la peau.

Cependant, dans de nombreux cas, les lésions ou lésions précancéreuses peuvent être de nature sporadique et idiopathique, ce qui signifie qu'elles ne sont pas associées à une prédisposition génétique héréditaire au cancer particulier, ni à un agent causal direct ou à une autre cause identifiable du tissu normal à la lésion précancéreuse au cancer invasif.

La durée de cette phase pré-maligne peut varier d'un cancer à l'autre et d'un individu à l'autre.

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Foire aux questions

Cancer et douleur

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Les tumeurs causent de la douleur en écrasant ou en infiltrant les tissus, en déclenchant une infection ou une inflammation, ou en libérant des produits chimiques qui rendent douloureux les stimuli normalement non douloureux.

La plupart des douleurs chroniques sont causées par la maladie elle-même et les douleurs aiguë et de court terme sont causées par des procédures de traitement ou de diagnostic. Cependant, la radiothérapie, la chirurgie et la chimiothérapie peuvent produire des états douloureux qui persistent longtemps après la fin du traitement.

Conséquences de la douleur

La présence de la douleur dépend principalement de la localisation du cancer et du stade de la maladie. À un moment donné, environ la moitié des personnes atteintes d'un cancer malin éprouvent de la douleur et deux tiers des personnes atteintes d'un cancer avancé éprouvent une douleur d'une intensité qui nuit au sommeil, à l'humeur, aux relations sociales et aux activités de la vie quotidienne.

La majorité des personnes souffrant de douleur chronique ont des problèmes de mémoire et d'attention. La douleur est également associée à une augmentation de la dépression, de l'anxiété, de la peur et de la colère. La douleur persistante réduit la qualité de vie globale, et est démoralisante et débilitante pour la personne éprouvant la douleur mais aussi pour ceux qui s'en occupent.

Traitement de la douleur

Avec une gestion compétente, la douleur cancéreuse peut le plus souvent être maîtrisée, mais souvent les patients atteints de cancer reçoivent des soins laissant à désirer dans le domaine de la gestion de la douleur. La douleur cancéreuse chez les enfants est souvent sous estimée.

Un soignant ne peut pas juger de la douleur d'un patient, elle ne se mesure pas non plus. La description qu'en fait le patient en est la meilleure mesure. On leur demandera généralement d'estimer l'intensité sur une échelle de 0 à 10 (0 étant sans douleur et 10 étant la pire douleur qu'ils aient jamais ressentie). Certains patients, cependant, peuvent être incapables de donner des commentaires verbaux au sujet de leur douleur. Dans ces cas, il faut compter sur des indicateurs physiologiques tels que les expressions faciales, les mouvements du corps et les vocalisations telles que les gémissements.

Bien que la douleur soit bien contrôlée par des médicaments à action prolongée, des éruptions peuvent parfois être ressenties; c'est ce qu'on appelle la douleur de percée (ou de crise), on traite alors cette douleur avec des médicaments de type différent, souvent des analgésiques à action rapide.

Des directives pour l'utilisation de médicaments dans la prise en charge de la douleur cancéreuse ont été pourtant été publiées par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et d'autres organismes.

Les professionnels de la santé ont l'obligation légale et éthique de s'assurer que, dans la mesure du possible, le patient ou son tuteur est bien informé des risques et des avantages associés à ses traitements en terme de gestion de la douleur.

Types de douleurs

La douleur est classée comme aiguë (à court terme) ou chronique (à long terme). La douleur chronique peut être continue avec des augmentations brusques d'intensité (éruptions), ou intermittente: des périodes d'indolence entrecoupées de périodes de douleur.

Parfois, la douleur causée dans une partie du corps se sent comme si elle vient d'une autre partie du corps. C'est ce qu'on appelle la douleur référée .

La douleur lors d'un cancer peut être produite par une stimulation mécanique (ex. pincement) ou chimique (ex. inflammation) des terminaisons nerveuses spécialisées dans la signalisation douloureuse dans la plupart des parties du corps (douleur nociceptive), ou peut être causée par une maladie le long des fibres nerveuses, auquel cas on l'appelle douleur neuropathique. La douleur neuropathique est souvent ressentie comme s'il on était piqué par une aiguille.

Physiopathologie Les nocicepteurs sont des fibres nerveuses qui détectent les stimuli qui pourraient causer des dommages au corps tels que la chaleur extrême, la pression ou le contact avec des produits chimiques caustiques. Lorsque les nocicepteurs détectent un stimulus, la voie de la douleur est initiée.

On conceptualise la perception de la douleur en quatre sous-ensembles: la transduction, la transmission, la perception et la modulation.

  • La transduction se produit lorsque l'énergie thermique, mécanique ou chimique des stimuli douloureux est convertie en énergie électrique afin qu'elle puisse être transmise par le système nerveux.

  • La transmission se produit lorsque l'énergie a été convertie et que les impulsions nerveuses voyagent le long des fibres nerveuses dans la moelle épinière et vers le cerveau. La structure cible est le thalamus, qui agit comme un panneau de contrôle et transmet l'information à la section appropriée du cerveau.

  • Lorsque l'information atteint le cerveau, la perception se produit. C'est le point dans la voie de la douleur où la personne prend conscience de la douleur. En fonction de l'information véhiculée par les impulsions nerveuses, le cerveau est capable d'identifier l'emplacement et l'intensité de la douleur et le type de réaction qu'elle justifie.

  • Quand le cerveau réagit c'est ce qu'on appelle la modulation. Les muscles se contractent pour se retirer de la source de la douleur et le cerveau libère des produits chimiques inhibiteurs pour diminuer la transmission et fournir un soulagement analgésique.

Douleurs induites par une tumeur.

  • L'invasion des os par le cancer est la source la plus fréquente de douleur cancéreuse. Cela est habituellement ressenti comme une douleur modérée mais constante et il se produit périodiquement des cas d'exacerbation spontanée ou liée au mouvement, et ces exacerbations sont fréquemment décrites comme étant sévère. Les fractures de la côte sont communes dans les cancers du sein, de la prostate et ceux avec des métastases costales.

  • Le système vasculaire (sanguin) peut être affecté par des tumeurs solides. Entre 15 et 25 pour cent des cas de thrombose veineuse profonde sont causée par le cancer (souvent par une tumeur comprimant une veine), et ce peut être le premier indice que le cancer est présent. Il provoque un gonflement et une douleur dans les jambes, en particulier le mollet, et (rarement) dans les bras. La veine cave supérieure (une grande veine transportant du sang désoxygéné circulant dans le cœur) peut être comprimée par une tumeur, provoquant un syndrome de la veine cave supérieure, qui peut provoquer des douleurs de la paroi thoracique parmi d'autres symptômes.

  • Lorsque les tumeurs se compriment, envahissent ou enflamment des parties du système nerveux (telles que le cerveau, la moelle épinière, les nerfs, les ganglions ou le plexus), elles peuvent causer de la douleur et d'autres symptômes. Bien que le tissu cérébral ne contienne aucun capteur de douleur, les tumeurs cérébrales peuvent causer la douleur en pressant sur les vaisseaux sanguins ou la membrane qui encapsule le cerveau (les méninges), ou indirectement en provoquant une accumulation de liquide (œdème) peut comprimer les tissus sensibles à la douleur.

  • La douleur due au cancer, dans des organes tels que l'estomac ou le foie (douleur viscérale), est diffuse et difficile à localiser, et elle est souvent rapportée à des sites plus lointains, généralement superficiels. L'invasion d'un tissu souple par une tumeur peut causer la douleur par la stimulation inflammatoire ou mécanique des capteurs de douleur, ou la destruction des structures mobiles telles que les ligaments, les tendons et les muscles squelettiques.

  • La douleur produite par le cancer dans le bassin varie en fonction du tissu affecté. Elle peut apparaître sur le site du cancer, mais elle irradie fréquemment de manière diffuse vers le haut de la cuisse et peut se référer au bas du dos, aux organes génitaux externes ou au périnée.

  • Certaines procédures de diagnostic, telles que la ponction lombaire (voir mal de tête post-dural-ponction), la ponction veineuse, la paracentèse et la thoracentèse peuvent être douloureuses. Les traitements contre le cancer potentiellement douloureux comprennent:

    • L'immunothérapie peut produire des douleurs articulaires ou musculaires;

    • La radiothérapie peut provoquer des réactions cutanées, une entérite, une fibrose, une myélopathie, une nécrose osseuse, une neuropathie ou une plexopathie ;

    • La chimiothérapie est souvent associée à la neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie, la mucosite, la douleur articulaire, la douleur musculaire et la douleur abdominale due à la diarrhée ou à la constipation;

    • L'hormonothérapie, qui provoque parfois des poussées de douleur;

    • Des thérapies ciblées, telles que le trastuzumab et le rituximab, qui peuvent causer des douleurs musculaires, articulaires ou thoraciques;

    • Les inhibiteurs de l'angiogenèse comme le bevacizumab, connu pour causer parfois des douleurs osseuses;

    • Une opération chirurgicale peut produire une douleur post-opératoire, une douleur post-amputation ou une myalgie du plancher pelvien.

    • Infection : Les changements chimiques associés à l'infection d'une tumeur ou de ses tissus environnants peuvent causer une escalade rapide de la douleur, mais l'infection est parfois négligée comme cause possible.

Gestion de la douleur

La gestion de la douleur cancéreuse vise à soulager la douleur avec un minimum d'effets indésirables, ce qui permet à la personne de bénéficier d'une bonne qualité de vie, d'un bon niveau de fonctionnement et d'une mort relativement indolore. Le cancer évolue avec le temps et la gestion de la douleur doit refléter cela. Différents types de traitement peuvent être nécessaires à mesure que la maladie progresse.

Le soulagement de la détresse psychologique, sociale et spirituelle est un élément clé dans la gestion efficace de la douleur.

Une personne dont la douleur ne peut être bien maîtrisée doit être référée à un spécialiste en soins palliatifs ou à un spécialiste de la gestion de la douleur.

Stratégies d'adaptation psychologiques

La façon dont une personne répond à la douleur a un impact sur le degré de handicap qu'elle subit et l'impact de la douleur sur sa qualité de vie.

L'adaptation au cancer dépend essentiellement du soutien de la famille et des autres soignants informels, mais la douleur peut sérieusement perturber ces relations interpersonnelles. Les personnes atteintes de cancer et les thérapeutes devraient donc envisager d'impliquer la famille et les aidants informels dans des interventions psychosociales expertes et contrôlées..

Les médecins devraient donc prendre des mesures pour encourager et faciliter une communication efficace, et devraient envisager une intervention psychosociale.

Les personnes atteintes de cancer qui sont confiantes dans leur compréhension de leur condition et de leur traitement, sont aussi confiantes dans leur capacité à:

  • Contrôler leurs symptômes.

  • Collaborer avec leurs aidants informels (souvent leur famille).

  • Communiquer efficacement avec les prestataires de soins

Progressivité du traitement contre la douleur

Les directives de l'OMS recommandent une administration orale rapide de médicaments lorsque la douleur survient, en commençant, si la personne n'est pas en grande douleur, avec des médicaments non opioïdes comme le paracétamol, la dipyrone, des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des inhibiteurs de COX-2. Cependant si la douleur initiale est sévère ce processus de progression doit être ignoré et un opioïde puissant doit être démarré immédiatement en association avec un analgésique non opioïde.

Dans le cas d'un traitement progressif, si le soulagement complet de la douleur n'est pas atteint ou si la progression de la maladie nécessite un traitement plus agressif, des opioïdes légers comme la codéine, le dextropropoxyphène, la dihydrocodéine ou le tramadol sont ajoutés au régime non opiacé existant.

Si cela est encore insuffisant, les opioïdes légers peuvent être remplacés par des opioïdes plus puissants tels que la morphine, en augmentant la dose d'opioïde jusqu'à ce que la personne devienne indolore mais avant l'émergence d'effets secondaires intolérables.

Certains auteurs remettent en question la validité de la seconde étape (opioïdes légers) et, faisant valoir leur toxicité plus élevée et leur faible efficacité, ils soutiennent que les opioïdes légers pourraient être remplacés par de faibles doses d'opioïdes forts (à l'exception possible du tramadol).

Les personnes prenant de la morphine à libération lente devraient également recevoir de la morphine à libération immédiate («bolus») à utiliser au besoin, pour les pics de douleur ( douleur intermittente) qui ne sont pas supprimés par les médicaments habituels.

Dangerosité des opiacés puissants Plus de la moitié des personnes atteintes d'un cancer et d'une douleur à un stade avancé auront besoin d'opioïdes puissants, et ceux-ci, associés à des analgésiques non opioïdes, peuvent produire une analgésie acceptable dans 70 à 90% des cas. Une revue Cochrane mise à jour en 2016 a conclu que la morphine est efficace pour soulager la douleur cancéreuse.

La sédation et la déficience cognitive se produisent habituellement avec la dose initiale ou une augmentation significative dans la dose d'un opioïde fort, mais s'améliorent après une semaine ou deux quand le traitement est stabilisé.

Les effets secondaires tels que la nausée et de la constipation sont rarement assez graves pour justifier l'arrêt du traitement. Un traitement antiémétique et laxatif doit être débuté en même temps que des opioïdes forts pour contrer les nausées et la constipation habituelles. La nausée disparaît normalement après deux ou trois semaines de traitement, mais les laxatifs doivent être maintenus.

Toutes les douleurs ne cèdent pas complètement aux analgésiques classiques, et des médicaments qui ne sont pas traditionnellement considérés comme analgésiques mais qui réduisent la douleur dans certains cas, tels que les stéroïdes ou les bisphosphonates, peuvent être utilisés simultanément avec les analgésiques à n'importe quel stade. Les antidépresseurs tricycliques, les antiarythmiques de classe I ou les anticonvulsivants sont les médicaments de choix pour les douleurs neuropathiques. Ces adjuvants font partie intégrante des soins palliatifs et sont utilisés par la plupart des personnes atteintes de cancer à l'approche de la mort. De nombreux adjuvants comportent un risque important de complications graves.

La réduction de l'anxiété peut réduire le désagrément de la douleur mais est moins efficace pour les douleurs modérées et sévères. Puisque les anxiolytiques tels que les benzodiazépines et les tranquillisants principaux s'ajoutent à la sédation, ils devraient seulement être employés pour adresser l'inquiétude, la dépression, le sommeil perturbé ou les spasmes musculaires.

Gestion de la douleur interventionnelle

  • Radiothérapie La radiothérapie est utilisée lorsque le traitement médicamenteux ne parvient pas à contrôler la douleur d'une tumeur en croissance, comme lors de la métastase osseuse ou la compression des nerfs sensoriels. Souvent, de faibles doses sont suffisantes pour produire une analgésie, que l'on pense être due à une réduction de la pression ou, éventuellement, une interférence avec la production de produits chimiques favorisant la douleur par la tumeur. Les produits radiopharmaceutiques qui ciblent des tumeurs spécifiques ont été utilisés pour traiter la douleur des maladies métastatiques. Le soulagement peut survenir dans une semaine de traitement et peut durer de deux à quatre mois.

  • Bloc neurolytique Un bloc neurolytique est la lésion délibérée d'un nerf par l'application de produits chimiques (dans ce cas, la procédure est appelée " neurolyse ") ou d'agents physiques tels que la congélation ou le chauffage (" neurotomie "). Ces interventions provoquent une dégénérescence des fibres nerveuses et une diminution temporaire de la transmission des signaux de la douleur. Le but de ce traitement est l'élimination de la douleur, ou la réduction de la douleur au point où les opioïdes peuvent être efficaces. Dans ces procédures, la couche protectrice mince autour de la fibre nerveuse, la lame basale, est préservée de sorte que, comme une fibre endommagée repousse, elle se déplace dans son tube basal et se reconnecte avec la bonne extrémité afin que la fonction puisse être restaurée.

Sans ces tubes basaux pour canaliser les fibres repoussantes vers leurs connexions perdues, un névrome douloureux ou une douleur de désafférentation peut se développer. C'est pourquoi la technique neurolytique (la dissolution par un produit organique) est préféré à la coupure chirurgicale d'un nerf au bloc opératoire.

Bien que l'utilisation d'un bloc neurolytique manque de recul, cela peut jouer un rôle essentiel chez les personnes atteintes d'un cancer évolutif et d'une douleur incurable.

  • La coupe chirurgicale ou la destruction du tissu nerveux périphérique ou central est maintenant rarement utilisée dans le traitement de la douleur. Les procédures incluent la neurectomie, la cordotomie, la lésion de la zone d'entrée de la racine dorsale et la cingulotomie.

    • La coupe ou l'ablation des nerfs (neurectomie) est utilisée chez les personnes souffrant de douleurs cancéreuses dont l'espérance de vie est courte et qui ne conviennent pas à la pharmacothérapie en raison de leur inefficacité ou de leur intolérance. Parce que les nerfs portent souvent à la fois des fibres sensorielles et motrices, la déficience motrice est un effet secondaire possible de la neurectomie. Un résultat commun de cette procédure est "douleur de désafférentation" où, 6-9 mois après la chirurgie, la douleur revient avec une plus grande intensité.

    • La cordotomie consiste à couper les fibres nerveuses qui courent dans le quadrant avant / latéral (antérolatéral) de la moelle épinière, et qui transportent les signaux de chaleur et de douleur au cerveau.

    • La cingulotomie consiste à couper les fibres nerveuses dans le cerveau. Il réduit le désagrément de la douleur (sans affecter son intensité), mais peut avoir des effets secondaires cognitifs.

    • L'hypophysectomie est la destruction de la glande pituitaire, et a réduit la douleur dans certains cas de douleur métastatique du cancer du sein et de la prostate.

Analgésie contrôlée par le patient

  • Pompe intrathécale

Une pompe intrathécale infuse un opioïde tel que la morphine directement dans l'espace rempli de liquide (la cavité sous-arachnoïdienne) entre la moelle épinière et sa gaine protectrice, fournissant une analgésie améliorée avec des effets secondaires systémiques réduits. Cela peut réduire le niveau de douleur dans les cas autrement intraitables. Un analgésique anxiolytique ou nonopioïde, et des anesthésiques locaux peuvent également être perfusés avec l'opioïde.

  • Cathéter péridural à long terme

La couche externe de la gaine entourant la moelle épinière s'appelle la dure-mère. Entre cet espace et les vertèbres environnantes se trouve l'espace épidural rempli de tissu conjonctif, de graisse et de vaisseaux sanguins et traversé par les racines nerveuses de la moelle épinière. Un cathéter épidural à long terme peut être inséré dans cet espace pendant trois à six mois, pour délivrer des anesthésiques ou des analgésiques.

  • Stimulation de la moelle épinière

La stimulation électrique de la moelle épinière peut produire une analgésie. Dans une première phase les sondes sont implantées, guidées par fluoroscopie et le retour d'information du patient, et le générateur est porté à l'extérieur pendant plusieurs jours pour évaluer l'efficacité. Si la douleur est réduite de plus de la moitié, la thérapie est jugée appropriée. Une petite cavité est crée par découpe dans le tissu sous la peau des fesses supérieures, de la paroi thoracique ou de l'abdomen et les fils sont enfilés sous la peau du site de stimulation à la cavité, où ils sont connectés à la source d'énergie. Cette technologie semble être plus utile avec la gestion de la douleur neuropathique et ischémique que de la douleur nociceptive, mais les résultats dont on dispose sont trop faibles pour pouvoir recommander son utilisation dans le traitement de la douleur cancéreuse.

Médecine complémentaire et alternative

En raison de la mauvaise qualité de la plupart des études de médecine complémentaire et alternative dans le traitement de la douleur cancéreuse, il n'est pas possible de recommander l'intégration de ces thérapies dans la prise en charge de la douleur cancéreuse. Il y a cependant quelques indications d'un bénéfice modeste de l'hypnose; les études sur les effets de la massothérapie ont produit des résultats mitigés et aucunes n'a démontré de soulagement de la douleur; Les études sur le Reiki et la thérapie tactile n'ont pas été concluantes.

L'acupuncture, le plus étudié de ces traitements, n'a démontré aucun bénéfice en tant qu'analgésique associé à la douleur cancéreuse; les preuves de la musicothérapie sont équivoques; et certaines interventions à base de plantes telles que le PC-SPES, le gui et le saw palmetto sont connues pour être toxiques pour certaines personnes atteintes de cancer. Les preuves les plus prometteuses, bien que faibles, concernent les interventions corps-esprit telles que les techniques de biofeedback et de relaxation.

Obstacles au traitement

Malgré la publication et la disponibilité de directives de gestion de la douleur simples et efficaces par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et d'autres organisations de reférence, de nombreux prestataires de soins médicaux ont une mauvaise compréhension des aspects clés de la gestion de la douleur: Le dosage, la tolérance, la dépendance et les effets secondaires. Beaucoup ne savent pas que la douleur peut être bien contrôlée dans la plupart des cas. Au Canada, par exemple, les vétérinaires et les infirmières reçoivent beaucoup plus plus de formation sur la douleur et sa gestion que les médecins.

Les problèmes institutionnels systémiques que l'on rencontre dans la gestion de la douleur comprennent le manque de ressources pour la formation adéquate des médecins, l'absence de référence pour la gestion de la douleur en clinique, le remboursement inadéquat de l'assurance maladie pour la gestion de la douleur, et des réglementations gouvernementales et institutionnelles excessivement complexes ou restrictives sur la prescription, la fourniture et l'administration de médicaments opioïdes.

Les personnes atteintes de cancer peuvent ne pas signaler de douleur en raison du coût du traitement, ou croire que la douleur est inévitable, avoir peur de développer une dépendance ou de la tolérance aux médicaments ce qui amoindrirait leurs chances. Elles pourraient aussi craindre de détourner l'attention du médecin de la maladie ou avoir peur de masquer un symptôme important pour suivre l'évolution de la maladie.

Considérations juridiques et éthiques

Le Pacte international relatif aux droits économiques, sociaux et culturels oblige les pays signataires à faire en sorte que le traitement de la douleur soit accessible à ceux qui se trouvent à l'intérieur de leurs frontières en tant que devoir découlant du droit à la santé.

Le fait de ne pas prendre de mesures raisonnables pour soulager les souffrances des personnes souffrantes peut être considéré comme un manque de protection contre les traitements inhumains et dégradants au titre de l'article 5 de la Déclaration universelle des droits de l'homme.

En france, les soins de support ont fait leur apparition au sein des unités de cancérologie dans le cadre de la continuité des soins prodigués à une personne atteinte d'une pathologie cancéreuse, et en particulier au moment de la fin de vie. Ils se sont élargis au réseau de santé (définis dans la loi du 4 mars 2002) et s'intègrent dans la prise en charge médicale d'une personne hospitalisée ou à domicile. La circulaire ministérielle DHOS/SDO/2005/101 du 22 février 2005 est relative à l’organisation des soins en cancérologie.

Les patients et leurs tuteurs doivent être informés des risques graves et des effets secondaires courants des traitements contre la douleur. Ce qui semble être un risque ou un préjudice manifestement acceptable pour un professionnel peut être inacceptable pour la personne qui doit assumer ce risque ou ressentir les effets secondaires. Par exemple, les personnes qui ressentent de la douleur peuvent être prêtes à renoncer à des opioïdes forts pour profiter de la vigilance (par exemple parce qu'ils doivent garder leurs petits-enfants) pendant leurs périodes sans douleur, tandis que d'autres préfèrent choisir la sédation 24 heures sur 24 pour ne pas souffrir. Le prestataire de soins ne doit pas insister sur un traitement qu'un patient rejette et ne doit pas fournir un traitement qui détériorerait encore plus la santé du patient ou qui comporterait plus de risques que d'avantages.

Certains patients -en particulier ceux qui sont en phase terminale- peuvent ne pas vouloir participer à la prise de décisions en matière de prise en charge de la douleur et peuvent déléguer de tels choix à leurs fournisseurs de traitement. La participation du patient à son traitement est un droit, et non une obligation, et bien qu'une participation réduite puisse entraîner une gestion de la douleur moins qu'optimale, de tels choix devraient être respectés.

L'obligation d'un professionnel de la santé de soulager la souffrance, peut parfois entrer en conflit avec l'obligation de prolonger la vie. Si une personne en phase terminale préfère être indolore, malgré un risque de raccourcissement de la durée de vie, elle devrait pouvoir bénéficier du soulagement de la douleur (malgré le coût de la sédation et une durée de vie légèrement plus courte). Il est bien compris que la cause sous-jacente de la mort dans ce cas est la maladie et non la nécessaire gestion de la douleur .

Une justification philosophique de cette approche est la doctrine du double effet, où pour justifier un acte impliquant à la fois un bon et un mauvais effet, quatre conditions sont nécessaires:

  • L'acte doit être globalement bon (ou au moins moralement neutre).
  • La personne qui agit doit avoir uniquement l'intention de faire un bon effet, le mauvais effet étant considéré comme un effet secondaire indésirable.

  • Le mauvais effet ne doit pas être la cause du bon effet

  • Le bon effet doit l'emporter sur le mauvais effet.

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Foire aux questions

Des annonces de médicaments révolutionnaires, mais qui ne se concrétisent jamais? Ces annonces fracassantes sont-elles avérées? Chaque semaine une équipe de recherche annonce avoir fait une découverte qui va bouleverser le traitement du cancer. Il est nécessaire d’appeler nos lecteurs à la prudence, cet article a pour but de donner des éléments pour évaluer le vocabulaire dithyrambique et les motivations réelles du monde médical et pharmaceutique derrière ces annonces fracassantes de « révolutions dans les traitements ».

Prenons l’exemple des progrès actuels de l’immunothérapie dans la lutte contre le cancer. La presse et les médias nous inondent d'articles clamant que l'immunothérapie révolutionne réellement le traitement du cancer du poumon à un stade métastatique. Cela arrive après des décennies où on nous a vanté successivement la chimiothérapie, les thérapies ciblés, la médecine personnalisée avec la génétique,

Cependant, ces «révolutions» signifient que la survie à 5 ans s'améliore de 10-15% en valeur absolue. Ce n'est pas exceptionnel, cela veut dire que cela ne bénéficiera pas à 8 personnes sur dix. Alors pourquoi qualifier un traitement de révolutionnaire?

A ce jour, la fraction de patients guéris du cancer par immunothérapie est malheureusement très faible. Quand le nombre de survivants après un an est d'environ 10%, une amélioration de 10% du nombre de survivants, signifie que deux fois plus de personnes vont pouvoir en bénéficier, ce qui est mis en avant par le monde médical, le corrolaire étant que 80% des malades ne peuvent en bénéficier. Dans 50% des cas de survivants à un an, l'immunothérapie n'apportera cependant aucune amélioration, pour 25% des cas, cela apportera une amélioration notable mais faible. C'est seulement environ 25% des cas de survivants à un an qui verront une réponse forte, soit un patient sur 20.

Mais même avec l'immunothérapie, ces 25% de patients ne seront pas guéris. Ils vivront plus longtemps que lorsqu'ils sont traités avec de la chimiothérapie. Est-ce que les chanceux ajouteront des mois ou des années à leurs vies? Nous ne savons pas. À ce jour, il est trop tôt pour le dire.

Le cancer, un business florissant?

Contrairement à ce qui est affirmé haut et fort par le corps médical, celui-ci est soumis à très peu de supervision en France. Les gouvernements successifs se heurtent à une résistance extrême et incompréhensible pour le citoyen ordinaire, pour imposer un minimum de traçabilité des actes médicaux, par exemple il s'est écoulé 14 ans entre la publication de la loi et la généralisation du dossier médical numérique. Tout juste les hôpitaux peuvent-ils être contrôlés à posteriori par les Agences Régionales de Santé. Plus de rigueur est perçu comme étant insupportable. Nous quidams ordinaires devrions être satisfait d'avoir le meilleur système de santé du monde. Ce qui est une affirmation parfaitement farfelue, la France a toujours été à la traîne des États-Unis sur les grands sujets médicaux et dans ce domaine comme dans d'autres, les normes de la commission Européenne sont celles de l'état Européen le moins disant. De plus les statistiques montrent des anomalies sérieuses en matière de straitement du cancer. Le taux de survie en Europe de l'Ouest, une région relativement homogène, peut augmenter de 50% pour certaines pathologies si l'on passe une frontière, mais diminuer dans la même proportion pour d'autres pathologies. En France la mortalitée est deux fois plus élevée dans un hôpital local que dans un centre anti-cancéreux régional. Cela semble difficile à comprendre alors que l'industrie pharmaceutique est largement mondialisée. On dirait qu'il y a une grande disparité dans la pratique médicale.

Il est aisé de dénoncer les prix des traitements anti-cancéreux les plus récents, mais la cupidité n'est pas le propre de l'industrie pharmaceutique : s’il est facile de dénoncer les prix d'une entreprise mondiale, comment connaître le niveau de marge d'un médecin ou d’un hôpital local? Surtout dans un contexte de financement à l’acte par la sécurité sociale, qui suggère une inflation forte des prix.

Un hôpital et ses équipes ont intérêt à appliquer les traitements les plus coûteux possibles.

Une technique de narration accomplie

L'immunothérapie bénéficie d'une narration "romantique", qui aide à marqueter ces médicaments mais aussi ses spécialistes, comme aucun autre médicament n’a pu en bénéficier. Les médias se donnent à cœur joie pour vous expliquer que "C'est votre armée personnelle, votre système immunitaire, qui va attaquer la plus terrible de toutes les maladies; le cancer".

L'effort de marketing porte aujourd'hui sur les immunothérapies, mais les immunothérapies montrent leurs limites de façon de plus en plus évidentes, bientôt ce sera d'autres techniques qui seront présentées comme révolutionnaires.

Quid de la recherche dans les pays émergents?

L'application de l'immunothérapie à la lutte contre le cancer n'est pas nouvelle, elle était déjà pratiquée dans certains pays dans les années 1980. Elle a été cependant rendue illégale dans beaucoup de pays, car elle avait entrainé un certain nombre de désastres.

En 1988, Greg Winter et son équipe ont été les pionniers des techniques d'humanisation des anticorps monoclonaux, éliminant les réactions provoquées par de nombreux anticorps monoclonaux chez certains patients.

Le Centre d'immunologie moléculaire de La Havane, Cuba (CIM) et des chercheurs Argentins ont élaboré un vaccin (racotumomab) contre le cancer dans les années 2000 sans que le monde occidental n'y prête attention à cause de l'embargo. Un vaccin d’immunothérapie coûte, dans le monde occidental, des milliers de fois plus cher que le racotumomab !

Ce médicament a terminé une étude de phase II en 2014 (limitée à 71 patients), qui ajoute environ 5 mois de vie au groupe témoin (11 mois contre 6 mois). Ensuite, une vaste étude internationale de phase III sur les NSCLC (poumon) a été lancée. Il est approuvé pour utilisation à Cuba et en Argentine. Le racotumomab n'est pas un vaccin dans le sens ordinaire, mais bien un traitement d'immunothérapie.

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Foire aux questions

Intermittent usage of cancer drugs

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Researchers have already advocated intermittent treatments, either to provide a respite for example in the treatment of prostate cancer, or because models of cell ecology show the interest of pre-empting the development of the mutations of resistance.

Selumetinib, an experimental inhibitor of MEK 1/2 from AstraZeneca, has experienced numerous failures in its trials, including the most recent in non-small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS mutation and thyroid cancer.

Despite this series of failures, selumetinib is still being tested in different types of cancer, both as monotherapy and in combination with checkpoint inhibitor drugs.

Nevertheless, the development of resistance has proven to be a problem with drugs that inhibit MEK and associated pathways. But the company is trying to turn these failures into opportunities by partnering with researchers at the Babraham Institute in the UK to figure out how cancer cells become resistant to treatment.

By studying the cellular signaling pathway that selumetinib was supposed to disrupt, the AZ-Babraham joint team discovered that the cancer cells were developing a bypass strategy to avoid the effects of the drug, but that this strategy was destroying the cancer cells when the drug was no longer applied.

The researchers made this discovery by exposing human colon cancer cells to selumetinib for several weeks. After a while, they became resistant to selumetinib by amplifying a gene called BRAF. This allowed them to maintain the production of growth factors.

But once the drug was removed, BRAF amplification became an obstacle, activating a pathway that caused rapid cancer cell cell aging. Apparently the amplification is not reversible and cells that do not have this mutation have a competitive advantage over cancer cells.

The researchers found that these cells were then susceptible to a second attack of selumetinib. They believe their findings would be applicable to melanoma and other cancers, they said.

Although in-vitro studies are rarely transposable to living beings, studies in mice have shown that intermittent administration can prolong the tumor's reduction effects of the drug.

It should be noted, however, that the mice had undergone xeno-grafting and therefore were not mice that would be models of the target cancer. Researchers believe that knowledge about resistance resistance should inform future dosing schedules.

They published their findings in the journal Nature Communications.

"Our results provide a clear rationale for intermittent drug therapy, to delay or defeat emerging resistance," they wrote in the study.

Des chercheurs se sont déjà fait l'avocat de traitements intermittents, soient pour apporter un répit par exemple dans le traitement du cancer de la prostate, soit parce que des modèles d'écologie cellulaires montrent l'intérêt de devancer le développement des mutations de résistance.

Le sélumétinib, un inhibiteur expérimental de MEK 1/2 d’AstraZeneca, a enregistré de nombreux échecs dans ses essais, dont les plus récents dans les cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC) à mutation KRAS et le cancer de la thyroïde.

Malgré cette série d'échecs, le sélumétinib fait toujours l'objet de tests dans différents types de cancers, à la fois en monothérapie et en association avec des médicaments inhibiteurs de point de contrôle.

Néanmoins, le développement d'une résistance s'est révélée être un problème avec les médicaments qui inhibent la MEK et les voies associées. Mais la société essaye de transformer ces échecs en opportunités en s'associant avec des chercheurs de l'Institut Babraham au Royaume-Uni pour tenter de déterminer comment les cellules cancéreuses deviennent résistantes au traitement.

En étudiant la voie de signalisation cellulaire que le sélumétinib était censée perturber, l’équipe commune AZ-Babraham a découvert que les cellules cancéreuses développaient une stratégie de contournement pour éviter les effets du médicament, mais que cette stratégie détruisait les cellules cancéreuses lorsque le médicament n'était plus appliqué.

Les chercheurs ont fait cette découverte en exposant les cellules cancéreuses du côlon humain au sélumétinib pendant plusieurs semaines. Àu bout d'un certain temps, elles sont devenues résistantes au sélumétinib en amplifiant un gène appelé BRAF. Cela leur a permis de maintenir la production de facteurs de croissance.

Mais une fois que le médicament a été retiré, l'amplification de BRAF est devenue un obstacle, activant une voie qui a provoqué le vieillissement (arrêt du cycle cellulaire) rapide des cellules cancéreuses. Apparemment l'amplification n'est pas réversible et les cellules qui n'ont pas cette mutation disposent d'un avantage compétitif sur les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont découvert que ces cellules étaient ensuite sensibles à une seconde attaque de sélumétinib. Ils pensent que leurs découvertes seraient applicables au mélanome et à d'autres cancers, ont-ils déclaré.

Bien que les études in-vitro soient rarement transposables aux êtres vivants, des études chez la souris ont montré que l’administration intermittente pouvait prolonger les effets de réduction de la tumeur du médicament.

Il convient cependant de noter que les souris avaient été l'objet d'une xeno-greffe et donc qu'il ne s'agit pas de souris qui seraient des modèles du cancer cible. Les chercheurs pensent que les connaissances acquises sur la résistance de la résistance devraient éclairer les schémas posologiques à venir.

Ils ont publié leurs conclusions dans la revue Nature Communications.

"Nos résultats fournissent une justification claire pour le traitement intermittent de médicaments, pour retarder ou vaincre la résistance émergente", ont-ils écrit dans l'étude.

About 80% of lung cancers are non-small cell lung cancers (NSCLC / NSCLC) and about 15 to 20% of these cells carry epidermal growth factor receptor (EGFR) activating mutations.

The treatment of EGFR mutant CPNPC has improved considerably with the introduction of EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Several TKIs targeting this receptor have been developed, including the first generation EGFR TKI, gefitinib (Iressa) and erlotinib (Tarceva).

Although EGFR-mutated NSCLC patients derive substantial benefits from EGFR TKI, their disease tends to evolve within a year because tumors eventually develop resistance to treatment.

Second-generation TKI EGFR includes afatinib (Gilotrif) and dacomitinib (Vizimpro), as well as third-generation neratinib and EGFR TKIs, including osimertinib (Tagrisso), and experimental therapeutics. like olmutinib and nazartinib.

The most common activating EGFR mutations in NSCLC include the deletion of exon 19 and L858R. Patients whose tumors harbor these EGFR-activating mutations are treated with first-generation EGFR TKIs. Although most patients initially responded to these treatments, more than 60% of them develop resistance by acquiring the "gatekeeper" point mutation, T790M.

Third-generation inhibitors, such as osimertinib, have been developed to target T790M mutations and to be active against the suppression of the original exon 19 and L858R. However, patients also develop resistance to this treatment, through alternative bridging mechanisms, as described in the table below.

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The targeted treatment of lung cancer patients with EGFR mutations consisted solely of monotherapy with various EGFR tyrosine kinase inhibitors, although we have known for more than 10 years that cancers resistant to EGFR TKIs result from activation of the MET bypass pathway.

Resistance acquired by amplification of MET as a derivation pathway is observed in approximately 5 to 10% of patients whose disease progresses after treatment with first- or second-generation EGFR-TKI and in approximately 25% of those whose disease progresses after TKI treatment of third-generation EGFR. The resistance induced by the MET confers a more aggressive behavior to cancers with EGFR mutants.

Combination of osimertinib and savolitinib

A combination of osimertinib and savolitinib, a MET inhibitor, was tested in a first cohort of patients with EGFR mutant lung cancer with acquired resistance induced by MET amplification after ITK therapy. first or second generation EGFR. Patient tumors were also negative for the T790M mutation.

In the second cohort, the same combination was tested in patients with EGFR-mutant lung cancer with acquired resistance induced by MET metabolism enhancement following treatment with osimertinib or another third-generation experimental TKI. EGFR.

The goal sought through the study of patients who received previous first-generation and second-generation EGFR-TKIs and those who had previously received previous third generation EGFR-TKIs in two separate cohorts was to provide more accurate assessments of combined treatment in these two distinct groups of patients.

For the cohort of patients who have previously received first- or second-generation EGFR-TKI, treatment with the osimertinib-savolitinib combination covers both the current dominant resistance mutation (based on MET amplification) and a likely future mutation resistance (based on T790m). "In this branch, we hypothesized that the response rate would be high," Sequist said in an interview.

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On the other hand, in the cohort of patients who have already received third-generation EGFR-TKIs (osimertinib or one of the other third-generation EGFR experimental TKIs), their cancer probably acquired resistance via T790M after treatment with TKI EGFR generation, and following treatment with a third-generation EGFR TFR covering T790M, a second mutation driven by MET amplification appeared, distinguishing their disease from that of the first cohort.

In the cohort of 46 patients who had previously received a first- or second-generation EGFR TKA, savolitinib-treated osimertinib treatment yielded an objective response rate (ORR) of 52%, with 24 partial responses (PR). ). The median duration of response (DOR) was 7.1 months.

In the cohort of 48 patients who received a third-generation EGFR TKI, savolitinib-treated osimertinib treatment resulted in a ROP of 28%, with 12 RPs. The median DOR was 9.7 months.

"This discovery illustrates the value of careful patient selection in targeted therapy studies," said Sequist, adding, "These clinically significant responses also demonstrate that, as different heterogeneous mutation resistance appear, they can their turn to be controlled by adapting the therapy. "

Few people reach the age of 80 without a kind of neuropathology developing in their brains, and multi-pathology is the norm. Neuropathologists commonly observe cytoplasmic inclusions of phosphorylated TDP-43 in post-mortem brain samples with or without Aβ plaques and neurofibrillary tangles that define Alzheimer's disease.

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Inclusions containing this RNA binding protein were first implicated in ALS and FTD more than 10 years ago. Shortly after, neuropathologists identified the TDP-43 pathology in people who had symptoms of Alzheimer's disease, not FTD (Amador-Ortiz et al., 2007). It often accompanied the hippocampal sclerosis, a disease characterized by a narrowed hippocampus ravaged by gliosis. More than a decade ago, Dickson had described curious cases of hippocampal sclerosis in people with dementia without the pathology of Alzheimer's disease (Dickson et al., 1994).

Researchers now suspect that many of these cases, as well as more recent cases, were caused by TDP-43 proteinopathy.

Over the last ten years, several studies have described the clinical and pathological evolution of this TDP-43 proteinopathy, recently called LATE. A study of TDP-43 in post-mortem brain samples of nearly 1,000 deceased participants in the Rush Memory and Aging Project and RUD-MAP (ROS-MAP) project (James et al. , 2016). Half of the participants had TDP-43 pathology and 37% had both TDP-43 and Alzheimer's disease. People with both conditions were more likely to have clinical dementia than those with only one condition. This study proposed a pathological staging pattern, in which the pathology TDP-43 reached the amygdala at stage 1, then the hippocampus and cortex entorhinal at stage 2, and finally the neocortex stage at 3. Once the pathology extends beyond the amygdala, it correlates well with cognitive impairment.

LATE is a proposal for a new common neurodegenerative disease, which has been named so by an international group of pathologists, clinicians and epidemiologists in a consensus report published April 30 in the Brain journal.

This international group predicts that this disease is a clinical diagnosis of Alzheimer's disease over five diagnosis. In their article, written after a workshop in Atlanta last fall, Peter Nelson's researchers at the University of Kentucky at Lexington summarized the decades of research that preceded the term. They describe the characteristics of LATE, propose ways to classify and diagnose it, and call for the development of specific biomarkers and therapies.

A typical case of predominantly age-related TDP-43 encephalopathy in limbic (LATE), would be that of an 86-year-old woman who would develop classic amnesic symptoms of Alzheimer's disease in her last years of life, but at autopsy, his brain would only carry a modest burden of Aβ plates and tau entanglement. Instead, the inclusions of TDP-43 would have invaded its limbic regions.

The LATE pathology often coincides with the hippocampal sclerosis, but the latter is not necessary for a diagnosis.

How often is LATE? ROSMAP researchers, led by Rush's Julie Schneider, analyzed their cohort data again to take into account the proposed neuropathological staging. They estimate the impact of LATE at about half that of Alzheimer's disease in the elderly and equal to the combined impact of all vascular neuropathologies. This would make LATE about 100 times more widespread than the FTD.

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The co-occurrence of Alzheimer's disease and LATE neuropathologies in older people complicates the interpretation of therapeutic trials specific to Alzheimer's disease and may even mask positive results, Nelson noted.

The question is: what is the usefulness of introducing a new definite disease that can be diagnosed so far only through post-mortem neuropathological findings?

How will researchers differentiate the proposed new disease from Alzheimer's disease? There are no fluid biomarkers or PET tracers to detect the pathology of TDP-43, although researchers are interested. The intracellular localization of TDP-43 and its low pathological burden complicate the development of biomarkers. For the moment, the best the diagnoser can do is to go through a process of elimination.

Once biomarkers exist, they will facilitate targeted drug discovery efforts on LATE, for example on its TDP-43 aggregates. Given that comorbid neuropathologies in LATE at risk could potentially interact (Robinson et al., 2018), Trojanowski has proposed an immunotherapeutic cocktail of antibodies to Aβ, tau, TDP-43 and α-synuclein.

Is it possible that a medication treating congestive heart failure can improve the breathing of people with ALS? Or that a drug used to treat cancer could reduce motor neuron inflammation and possibly slow the progression of the disease?

The reuse of drugs is not a new idea. Many drugs have found a new function - for example tamoxifen, originally developed to treat breast cancer, is now used in the treatment of bipolar disorder.

So, how can a medicine that treats a disease, act for another disease?

Obviously, once a drug enters the body, we have little control over its delivery. Although it can be designed to treat, for example, kidney cells, it also travels and interacts in other places. It is these "non-targeted" effects that cause the side effects of drugs. Sometimes, however, this disruption can have positive effects and it is these beneficial results that drug reuse attempts to exploit.

However, we can not take an approved medicine and give it to people with another disease simply because we think it could work for them. Pre-clinical tests and clinical trials are still needed. A safe dose must be established for the new therapeutic target, a certain degree of efficacy must be established, and we need to understand the benefits and risks before the drug can be made available as a new treatment.

MIROCALS - IL-2: From cancer treatment to motor neuron protection

This trial tests interleukin-2 (IL-2), a drug already used to treat some forms of cancer. IL-2 is naturally produced by the body. Its main role is to promote the production of regulatory T cells (or Tregs) - a part of the immune system that is thought to play a role in protecting nerve cells from damage. IL-2 can increase blood levels of Treg and could protect motor neurons in ALS, slowing the progression of the disease.

Studies have already identified the lowest dose of IL-2 that still triggers an increase in Treg without serious side effects.

The goal of this phase 2 trial is to evaluate the safety and efficacy of IL-2 and to confirm that altering the immune response by increasing the Treg rate will slow down the progression of ALS. The study will recruit 216 participants and the results are expected in autumn 2021.

TUDCA - a treatment for liver disease that could protect motor neurons from programmed cell death

Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) is a bile acid. Bears contain large amounts of TUDCA in their bile.

TUDCA prevents apoptosis of cells through its inhibitory role in the transport of BAX to mitochondria.

TUDCA is a water-soluble bile salt used in the treatment of cholestasis, a liver disease in which bile acid accumulates in an unhealthy liver, damaging cells by destroying membranes and signaling cell death. TUDCA also appears to reduce the stress of the endoplasmic reticulum (ER), an organelle of the cell that facilitates the folding of proteins. By reducing the stress of the endoplasmic reticulum, TUDCA can protect against neurological damage.

The aim of this phase 3 trial is to evaluate the safety and efficacy of TUDCA as a complementary therapy to riluzole, as measured by ALSFRS-R scores, in 440 people with ALS. complete in the summer of 2022. The ALSFRS-R is used to assess and monitor functional changes in a person with ALS over time. It consists of 12 questions that deal with aspects of the person's daily life, each of which is rated by the person from 4 to 0, with 4 being "normal".

You can find out more about the TUDCA clinical trial on the TUDCA website and on clinicaltrials.gov.

Perampanel - antiepileptic drug that could prevent the toxic accumulation of TDP-43

It was the first antiepileptic drug in the class of selective noncompetitive AMPA receptor antagonists. This medication can lead to serious psychiatric and behavioral changes; it can cause homicidal or suicidal thoughts. In a mouse model of ALS, Perampanel has been shown to prevent motor neuron death by stopping the toxic accumulation of TDP-43 protein. Long-term Perampanel therapy also resulted in a visible improvement in motor function in treated mice.

The aim of this phase 2 trial is to evaluate the effect of Perampanel on disease progression (measured by ALSFRS-R) in 60 people with sporadic ALS. The results are expected for the winter of 2022. To learn more about this trial, go to clinicaltrials.gov.

Ranolazine - the drug against angina pectoris that can be neuroprotective

Used to treat angina pectoris (chest pain), ranolazine works by inhibiting the accumulation of sodium and calcium ions in cells, although the way it treats angina is not fully understood. Calcium ions play an important role in hyperexcitability when neurons "trigger" more than they would normally, causing fasciculations (muscle contractions), one of the first symptoms of ALS. Ranolazine may have a neuroprotective effect by reducing neuronal hyperexcitability, thereby slowing the progression of the disease and reducing the frequency of cramps.

The Phase 2 trial will evaluate the safety and efficacy of ranolazine in 20 people with ALS and is expected to be completed in the summer of 2019. For more information, see clinicaltrials.gov.

Pimozide - an antipsychotic that could improve muscle function

Pimozide is used in the treatment of schizophrenia and in the reduction of uncontrolled muscle tics associated with Tourette's syndrome. It works by decreasing the activity of dopamine, a neurotransmitter that sends messages between brain cells. In people with ALS, motor neuron damage results in disruption of communication between neurons and muscles at the neuromuscular junction (NMJ). Pimozide has been shown to improve communication with NMJ in mice and fish for the purpose of improving muscle function.

This phase 2 study will examine whether pimozide can help slow the progression of ALS in 100 people with the disease. The trial should be completed by the end of 2019 and you can find out more on clinicaltrials.gov.

Rapamycin - the anti-rejection drug that can prevent neurodegeneration

Used to prevent rejection of transplanted organs, rapamycin works by weakening the body's immune system to accept transplanted organs more easily. The neuron's inability to eliminate the accumulation of proteins in the cytoplasm, and an imbalanced function of the immune system that damages motor neurons by neurotoxicity rather than protecting them, are two potential influences in the development of ALS. These two mechanisms represent important therapeutic targets. In neurodegeneration models, rapamycin has been shown to suppress inflammatory neurotoxic responses caused by T cells (T cells are part of the immune system and generally protect nerve cells from damage) and aid in protein breakdown. accumulated in the cytoplasm.

The goal of this phase 2 trial, which will involve 63 people with ALS, is to obtain predictive information for a larger study. Its completion is scheduled for autumn 2019. For more information, see clinicaltrials.gov.

Acellular systems rapidly develop the potential of synthetic biology, opening the way for a new wave of applications in living organisms.

When engineering an organism, most laboratories synthesize genes, insert them into cells, and see if the desired effect occurs. There are many limitations to this approach. The process can be time consuming and often the genes do not work as expected. As a result, many in the field now view cell-free systems - an in vitro tool for studying biology - as an easily accessible approach for prototype genes before they are inserted into a living cell. Cell-free systems have some crucial advantages over living organisms and can be made from whole cell extracts or individually purified components, such as PURE.

Cell-free systems can be used to produce toxins in high yields, unlike living cells, and components can generally be added or removed without consequence, while the deletion in vivo of an protein could kill the cell.

Protein Production 2.0: Unblock unnatural chemicals

But then many still do not see the potential of cell-free systems: It's an incredibly powerful approach to dissecting complex biological problems. Synthetic biology laboratories now exploit acellular systems to produce proteins with unnatural chemical properties, to create prototypes of metabolic pathways and even to detect biomolecules of clinical importance in just a few minutes.

Cell-free systems have long been used to produce natural proteins because the preparation of an extract takes only a few days and toxic proteins can be produced while the chemical environment is tightly controlled. But some laboratories are looking beyond the production of natural proteins.

In living organisms, unnatural amino acids are usually incorporated into proteins with a method called Stop Codon Suppression. In this method, a rarely used stop codon, typically UAG, is reaffected to produce another protein. In this way, an orthogonal tRNA that recognizes UAG can be expressed, but instead of signaling the translation to stop, it incorporates an unnatural amino acid. More than 100 unnatural amino acids have been incorporated into proteins using this approach 3.

Compared to living cells, acellular systems have a higher tolerance to toxicity caused by unnatural components, no cellular membrane barrier limits the transport of unnatural amino acids, more flexible control of the reaction is possible by freely adjusting the composition of the system and there is a higher incorporation efficiency non-natural amino acids.

Beyond Protein Production: Acellular Systems for Prototyping Lanes

While synthetic biologists adopt acellular systems to produce proteins that are decorated with unnatural amino acids, others are eagerly applying new capabilities to simultaneously probe tens of interacting proteins.

Acellular systems are more than a prototyping tool of autonomous genetic parts.

These are tools to test entire metabolic pathways. By creating numerous cell extracts, each with only a portion of the expressed pathway, it is possible to transform cell-free systems into a modular system that can be used to assemble any desired pathway in vitro. This smart approach, combined with automation and machine learning, could dramatically accelerate the way scientists test combinations of metabolic pathways. Nevertheless, there are fundamental limitations to our ability to apply the results of cell-free systems to living organisms.

Sensors on demand

The abundance of data allowed by this approach even allows us to go beyond the metabolic pathways; this could also be useful for the creation of acellular systems for the clinical biosonde.

The cells constantly detect their environment, react to the signals and act with caution. It follows naturally that the brilliant reactivity and programmability of biology could then be used to detect molecules of clinical importance for humans.

Cell-free systems have been developed for biosensing applications, with the goal of accurately diagnosing disease in minutes rather than hours.

Biosensors have focused on the application of acellular systems to design genetically encoded biosensors that measure biomarkers in clinically relevant samples. Although many models of biosensors work in the laboratory, few have been tested on real clinical specimens.

The reason that cell-free systems are preferable to living systems [as biosensors] in some contexts is that tests are economical, fast, quantitative, scalable and automated, and reproducible. They also offer advantages for biocapture in that they can be lyophilized on surfaces such as paper, they are not genetically modified organisms and are therefore more acceptable for use in clinical and field environments.

In the coming years, cell-free systems will be increasingly used in the clinic, especially in situations where a rapid pre-test is desirable.

A more distant future without cells

Yuan Lu, for example, is considering the use of cell-free systems in areas other than biology. "For this to happen, cell-free systems can not simply focus on biological transcription and translation," he says. "To achieve revolutionary development, cell-free systems must be strongly integrated with materials science, neuroscience, electronic engineering, 3D printing, artificial intelligence and other next-generation technologies. . "

Ashty Karim believes that cell-free systems will be increasingly used for "direct-to-use" applications. "We will begin to look at cell-free sensors as diagnostics in agriculture, defense and medicine, and we will see on-demand biofabrication of therapies, vaccines and commodities," she said. he said, pointing out that these advances are made possible by improvements in cell-free preparations and mixtures, such as "cell-free systems that can glycosylate proteins and cell-free systems containing orthogonal transcription factors".

The most ambitious application of cell-free systems, exemplified by the Build-a-Cell Consortium, aims to build a minimal synthetic cell from scratch. According to Paul Freemont, a member of the consortium, this effort will be facilitated by cell-free systems. He explains, "If we build a series of modules that mimic various aspects of living systems [in cell-free systems] like motility, detection and regulation, then the real challenge will be how to interface these different modules to produce a more complex synthetic cell. ".

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