Les neutrophiles sont la première ligne de défense du système immunitaire contre l'infection et on pense généralement qu'ils tuent les agents pathogènes envahisseurs grâce à deux stratégies: l'engloutissement des microbes et la sécrétion d'antimicrobiens. En 2004, une nouvelle fonction a été identifiée: la formation de NET Les NET sont des filaments très fins visibles en microscopie électronique à balayage. Les fibres sont décorées de particules globulaires et regroupées pour former des structures plus complexes.

Source: Max Planck institute for infection biology

Les NET permettent une concentration locale élevée de composants antimicrobiens et lient, désarment et tuent non seulement les bactéries mais aussi les champignons pathogènes. En plus de leurs propriétés antimicrobiennes, les NET peuvent servir de barrière physique qui empêche la propagation ultérieure des agents pathogènes.

Il a été démontré que les NET se forment dans les vaisseaux sanguins, en particulier dans les capillaires pulmonaires et les sinusoïdes hépatiques. La formation intra-vasculaire de NET est étroitement contrôlée et est régulée par les plaquettes, qui détectent une infection sévère puis se lient aux neutrophiles et les activent pour former des NET. La formation de NET induite par les plaquettes, se produit en quelques minutes et le NET peut alors intercepter les bactéries en circulation lorsqu'elles traversent les vaisseaux.

Les NET pourraient cependant avoir un effet délétère sur l'hôte, car l'exposition extracellulaire des complexes d'histones pourrait jouer un rôle lors du développement de nombreuses maladies.

Les auteurs d'une étude publiée dans Nature Immunology, ont identifié un programme intrinsèque cellulaire qui modifie le protéome des neutrophiles et provoque la perte progressive de la teneur en granules et la réduction de la capacité de formation de NET.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31932813

Il est reconnu depuis longtemps que de multiples processus inflammatoires chez l'homme présentent une périodicité circadienne, et des modèles expérimentaux ont corroboré que non seulement le début de l'inflammation, mais aussi la gravité des événements inflammatoires manifestent des oscillations diurnes. Ces événements sont souvent causés par l'activation des neutrophiles et par la thrombose, qui à son tour peut être exacerbée en présence de neutrophiles ou de NET. Ainsi, les résultats des auteurs, qui sont obtenus dans le contexte d'une inflammation pulmonaire aiguë, peuvent s'étendre à d'autres conditions inflammatoires et thrombotiques.

Les changements de protéome sont entraînés par CXCR2 et Bmal1. Les changements diurnes dans la transcription et la migration des neutrophiles sont contrôlés par un mécanisme intrinsèque cellulaire, dans lequel l'expression de la chimiokine Cxcl2 est régulée par la protéine d'horloge moléculaire Bmal1 et conduit à l'activation diurne autonome des cellules des neutrophiles par signalisation via CXCR2.

Le programme cellulaire intrinsèque qui modifie le protéome des neutrophiles dans la circulation sanguine, entraîne également la perte progressive de la teneur en granulés et la réduction de la capacité de formation NET.

Les changements dans le protéome, le contenu des granules et la formation de NET indiquent donc une stratégie possible pour "désarmer" les neutrophiles.

In recent years, researchers have speculated that certain neurons believed to be dead during neurodegenerative diseases are actually in a dormant state. Researchers led by Dr. C. Justin Lee, Dr. Hoon Ryu, and Dr. Sang Ryong Jeon, have reported that symptoms of Parkinson's disease appear when dopaminergic neurons become "nonfunctional" , long before they die.

Although neuronal death has so far been considered the obvious cause of Parkinson's disease, the study found that motor abnormalities begin at the earlier stage when dopaminergic neurons begin to be unable to synthesize dopamine.

"Everyone agrees with the conventional idea that neuronal death is the sole cause of Parkinson's disease. This hampers efforts to investigate other neuronal states, such as the influence that surrounding astrocytes can have "said Dr. C. Justin Lee.

He adds: "Neuronal death has ruled out any possibility of reversing the course of Parkinson's disease. But as it is now shown that dormant neurons can be awakened to resume their productive capacity, this discovery gives patients with Parkinson's disease hope for a cure. "

The appearance of reactive astrocytes is an important characteristic not only of Parkinson's disease, but also of many other brain diseases, including AD, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, brain damage traumatic and stroke. However, it was recognized that the role of these reactive astrocytes was limited to neuroinflammation or metabolic support. The study by Korean researchers suggests that the interaction between astrocytes and neurons via the powerful inhibitory gliotransmitter GABA, is a critical factor in the progression of Parkinson's disease. They confirmed that dormant dopaminergic neurons are alive and can be awakened by treatment with inhibitors of Monoamine oxidase B, which block the astrocytic synthesis of GABA.

Monoamine oxidase B (MAO-B) is an enzyme located in the outer mitochondrial membrane. It plays an important role in the catabolism of neuroactive and vasoactive amines in the central nervous system and peripheral tissues. This protein preferentially degrades benzylamine and phenylethylamine, and also dopamine

However, the results of several clinical trials have questioned the therapeutic efficacy of traditional irreversible MAO-B inhibitors such as selegiline and rasagiline. Long-term use of irreversible MAO-B inhibitors undesirably activates the compensatory mechanisms of GABA production.

Korean researchers recently developed a new class of Monoamine oxidase inhibitor, KDS2010, which effectively inhibits the astrocytic synthesis of GABA to completely save neurons, with minimal side effects in animal models of Alzheimer's disease. They believe that this new compound will also be effective in relieving parkinsonian motor symptoms in animal models as well as in patients with Parkinson's disease.

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Depuis quelques années des chercheurs supputent que certains neurones que l’on croyait mort au cours de maladies neurodégénérescentes, sont en fait dans un état dormant. Des chercheurs sous la direction du Dr C. Justin Lee, du Dr Hoon Ryu et du Dr Sang Ryong Jeon, ont rapporté que les symptômes de la maladie de Parkinson apparaissent lorsque les neurones dopaminergiques deviennent "non fonctionnels", bien avant qu'ils ne meurent.

Bien que la mort neuronale ait jusqu'à présent été considérée comme la cause évidente de la maladie de Parkinson, l'étude a révélé que les anomalies motrices commencent au stade antérieur lorsque les neurones dopaminergiques, commencent à ne plus pouvoir synthétiser la dopamine.

"Tout le monde est acquis à l'idée conventionnelle que la mort neuronale est la cause unique de la maladie de Parkinson. Cela entrave les efforts pour enquêter sur d'autres états neuronaux, tels l’influence que peuvent avoir les astrocytes environnants", a déclaré le Dr C. Justin Lee.

Il ajoute: "La mort neuronale a exclu toute possibilité d'inverser le cours de la maladie de Parkinson. Mais comme il est maintenant démontré que les neurones dormants peuvent être réveillés pour reprendre leur capacité de production, cette découverte donne aux patients atteints de maladie de Parkinson l'espoir d’une guérison."

L'apparition d'astrocytes réactifs est une caractéristique importante non seulement de la maladie de Parkinson, mais aussi de nombreuses autres maladies du cerveau, notamment la MA, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, les lésions cérébrales traumatiques et les accidents vasculaires cérébraux. Cependant, il était admis que le rôle de ces astrocytes réactifs était limité à la neuroinflammation ou au soutien métabolique. L’étude des chercheurs Coréens suggère que l'interaction entre les astrocytes et les neurones via le puissant gliotransmetteur inhibiteur GABA, est un facteur critique dans la progression de la maladie de Parkinson. Ils ont confirmé que les neurones dopaminergiques dormants sont bien vivants, et qu’ils pouvaient être réveillés par un traitement avec des inhibiteurs de Monoamine oxidase B, qui bloquent la synthèse astrocytaire du GABA.

La Monoamine oxidase B (MAO-B) est une enzyme située dans la membrane mitochondriale externe. Elle joue un rôle important dans le catabolisme des amines neuroactives et vasoactives dans le système nerveux central et les tissus périphériques. Cette protéine dégrade préférentiellement la benzylamine et la phényléthylamine, et aussi la dopamine

Cependant, les résultats de plusieurs essais cliniques ont mis en doute l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs traditionnels irréversibles de MAO-B tels que la sélégiline et la rasagiline. L'utilisation à long terme des inhibiteurs irréversibles de MAO-B active de manière indésirable les mécanismes compensatoires de la production de GABA.

Les chercheurs Coréens ont récemment développé une nouvelle classe d'inhibiteur de la Monoamine oxidase, KDS2010, qui inhibe efficacement la synthèse astrocytaire du GABA afin de sauver complètement les neurones, avec des effets indésirables minimes dans les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. Ils pensent que ce nouveau composé sera également efficace pour soulager les symptômes moteurs parkinsoniens des modèles animaux ainsi que des patients atteints de la maladie de Parkinson.

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L'accumulation de fer associée au déséquilibre du système d'homéostasie cérébral du fer est une caractéristique pathologique de diverses maladies neurodégénératives. La résonance magnétique a fourni un outil utile pour identifier les maladies neurodégénératives sous-jacente à une concentration anormale du fer dans l'organisme.

FairPark II est un important projet de recherche financé par l'UE qui étudiera principalement les effets d'une thérapie par chélation du fer sur la progression du handicap dans la maladie de Parkinson. Le projet s'est déroulé de 2015 à 2020 et a réuni 15 partenaires dans un essai clinique multicentrique de la thérapie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. FAIR-ALS-II est un projet français similaire à FairPark II, mais pour la sclérose latérale amyotrophique.

Dans les trois principaux maladies neurodégénératives, la dégénérescence se produit dans les régions du système nerveux central (SNC) associées à la mémoire (maladie d'Alzheimer), à l'automaticité (maladie de Parkinson) et à la fonction motrice (sclérose latérale amyotrophique, sclérose latérale amyotrophique), qui nécessitent toutes une demande en oxygène pour exploiter les besoins importants en énergie de ces neurones.

Dans la maladie de Parkinson, une dégénérescence progressive de la substantia nigra pars compacta (SNc) est associée à l'apparition de foyers sidérotiques [21], en grande partie causée par une augmentation instable des niveaux de fer résultant d'un déséquilibre entre l'importation, le stockage et l'exportation de fer cellulaire. Au niveau moléculaire, l'α-synucléine régule le transport de la dopamine et du fer avec des mutations associées à la maladie de Parkinson dans cette protéine, provoquant une perturbation fonctionnelle de ces processus.

De même, dans la sclérose latérale amyotrophique, une accumulation précoce de fer est présente dans les neurones de la voie motrice cortico-spinale avant l'apparition de la maladie et avant l'accumulation secondaire de fer dans la microglie. Un taux élevé de ferritine dans le sérum est un indicateur de mauvais pronostic pour les malades de la sclérose latérale amyotrophique et l'application de séquences sensibles au fer en imagerie par résonance magnétique est devenue un outil utile pour identifier cette maladie.

Les voies moléculaires qui découlent d'un tel déséquilibre du système d'homéostasie restent encore à élucider, mais des percées importantes ont été réalisées ces dernières années. Loin d'être une simple cause ou conséquence, il a été récemment découvert que ces altérations peuvent déclencher une sensibilité à une voie de mort cellulaire dépendante du fer qui est appelée ferroptose. À son tour, cela a entrainé un intérêt pour certains modulateurs clés de cette voie de mort cellulaire qui pourraient être des cibles thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.

It est intéressant de remarquer que l'accumulation de fer et la ferroptose sont très sensibles à la chélation du fer. Cependant, bien que les chélateurs qui récupèrent le fer intracellulaire, protègent contre les dommages neuronaux oxydatifs dans les modèles mammifères et se sont révélés efficaces pour traiter la sidérose systémique, ces composés ne sont pas appropriés en raison du risque élevé de développer une déplétion en fer et une anémie. Au lieu de cela, une chélation modérée du fer offre une nouvelle stratégie thérapeutique pour la neuroprotection. Comme le démontre le défériprone, le fer peut être récupéré des complexes de fer instable dans le cerveau et transféré (de façon conservatrice) vers des accepteurs d'affinité plus élevée dans les cellules ou la transferrine extracellulaire. Des essais de preuve de concept précliniques et cliniques prometteurs ont conduit à plusieurs essais cliniques de grande envergure.

[21] "sidérotique" signifie: Lié au fer ou à l'acier, comme dans la sidérose (fibrose causée par des dépôts de fer)

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Les inhibiteurs de HDAC sont proposés depuis un certain temps pour la SLA. Ils ont une longue histoire d'utilisation en psychiatrie et en neurologie comme stabilisateurs de l'humeur et anti-épileptiques. Plus récemment, ils ont été étudiés comme traitements possibles pour les cancers, les maladies parasitaires et inflammatoires.

Le valproate de sodium, un inhibiteur de l'HDAC, avait été testé pour la SLA dans des essais cliniques, il était assez efficace mais il y avait des effets secondaires graves. Un autre essai le combinera bientôt avec du lithium.

Une équipe [0] a testé in vitro plusieurs autres inhibiteurs de l'HDAC et a constaté que deux d'entre eux, SAHA, RGFP109, lorsqu'ils étaient combinés avec de l'arimoclomol, réduisaient la perte de FUS nucléaire (dans ALS-FUS, FUS se localise dans le cytosol cellulaire au lieu du noyau, d'une manière similaire au comportement de TDP-43). Ils ont également constaté que l'inhibition de HDAC a sauvé la réponse de réparation de l'ADN dans les motoneurones dérivés d'iPSC portant la mutation FUS P525L.

Ils ont évalué la capacité de différentes classes d'inhibiteurs d'histone deacétylase à permettre la réponse au choc thermique dans les neurones moteurs, à la fois seuls et en combinaison avec des médicaments qui induisent l'expression de HSP de manière constitutive ou amplifient l'induction dans les cellules stressées (co-inducteurs).

On ne sait toujours pas si des composés ayant une activité inhibitrice de HDAC plus importante, amélioreront la réponse au choc thermique ou les mécanismes régulant l'expression de HSP.

[0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31900865

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HDAC inhibitors has been proposed since some time for ALS. They have a long history of use in psychiatry and neurology as mood stabilizers and anti-epileptics. More recently they were being investigated as possible treatments for cancers, parasitic and inflammatory diseases.

Sodium valproate an HDAC inhibitor, had been tested for ALS in clinical trial, it was quite effective but there were severe side effects. Another trial will soon combine it with lithium.

A team [0] tested in-vitro several other HDAC inhibitor and found that two of them, SAHA, RGFP109, when combined with arimoclomol did reduce the loss of nuclear FUS (In ALS-FUS, FUS localizes in cell's cytosol instead of the nucleus, in a similar manner to TDP-43's behavior). They also found that HDAC inhibition rescued the DNA repair response in iPSC-derived motor neurons carrying the FUS P525L mutation.

They evaluated the ability of different classes of histonedeacetylase inhibitors to enable the heat shock response inmotor neurons, both alone and in combination with drugs that induce HSP expression constitutively or magnify induction in stressed cells (co-inducers)

It is still unknown if compounds with more substantial HDAC inhibitory activity will enhance the heat shock response, or the mechanisms regulating HSP expression.

[0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31900865

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The formation of stress granules, which are large assemblies composed mainly of proteins and mRNA, have been reported under various stress conditions, such as starvation, osmotic, thermal and oxidative stresses, and are believed to be one of the means that cells use to adapt to cellular stress.

In addition, many neurodegenerative diseases are characterized by protein aggregates very similar to stress granules. This is the case for example for Alzheimer's disease but also for Parkinson's disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis and others.

Indeed stress granules protect the cell from environmental stress, but under prolonged stress, they turn into abnormal aggregates, but the underlying molecular mechanism of the self-assembly process is poorly understood.

Cell starvation stress is common in cases of ALS, it can be found in situations like mutations (eg C9orf73) which require special efforts from the cellular protein quality system or when faced with insulin resistance which reduces the cellular supply of glucose. Acidification of the cellular extracellular medium (low pH) and concomitant intracellular alkalinization of the cytoplasm (high pH) are characteristics of cancer.

In this study, the authors show that under low pH conditions, imitating starvation cellular stress, the central part of TDP-43 which includes the two RRM motifs (TDP-43tRRM), undergoes a conformational change linked to the protonation of buried ionizable residues and develops into a metastable oligomeric assembly called low pH form '' or the L form ''.

The authors have thus shown that in the presence of acidification, even very weak, TDP-43tRRM folds completely and oligomerizes to form a "β form" rich in β sheets. The β form has an ordered and stable structure that resembles the amyloid fibrils that are found in Alzheimer's disease!

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La formation de granules de stress, qui sont de grands assemblages composés principalement de protéines et d'ARNm, ont été signalés dans diverses conditions de stress, telles que la famine, les stress osmotiques, thermiques et oxydatifs, et on pense qu’ils sont l’un des moyens que les cellules utilisent pour s’adapter au stress cellulaire.

Par ailleurs de nombreuses maladies neurodégénératives sont caractérisées par des agrégats de protéines ressemblant beaucoup aux granules de stress. C’est le cas par exemple pour la maladie d’Alzheimer mais aussi pour la maladie de Parkinson, la Sclérose Latérale Amyotrophique et d’autres.

Les granules de stress protègent la cellule du stress environnemental, mais sous un stress prolongé, ils se transforment en agrégats anormaux. Il est connu que des facteurs sporadiques, sont responsables de cette agrégation dans la majorité (90-95%) des cas de SLA, mais le mécanisme moléculaire sous-jacent du processus d'auto-assemblage est mal compris.

Le stress cellulaire de famine est courant dans les cas de SLA, on peut le trouver dans des situations comme les mutations (par exemple C9orf73) qui nécessitent des efforts particuliers du système de qualité de production de protéine ou face à une résistance à l’insuline qui réduit l’approvisionnement cellulaire en glucose. Le stress cellulaire chronique provoque également le cancer. L'acidification du milieu extracellulaire cellulaire (pH bas) et l'alcalinisation intracellulaire concomitante du cytoplasme (pH élevé) sont des caractéristiques du cancer.

Dans cette étude, les auteurs montrent que dans des conditions de faible pH, imitant le stress cellulaire de famine, la partie centrale de TDP-43 qui comprend les deux motifs RRM (TDP-43tRRM) subit une réaction d'ouverture conformationnelle liée à la protonation des résidus ionisables enfouis et se développe en un assemblage oligomère métastable appelé forme à faible pH '' ou le forme en L'. Les auteurs ont montré qu'en présence d’une acidification, même très faible, le TDP-43tRRM se replie complètement et s'oligomérise pour former une «forme β» riche en feuillets β. La forme β a une structure ordonnée et stable qui ressemble aux fibrilles amyloïdes que l'on trouve dans la maladie d'Alzheimer!

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