Qu'est-ce que le syndrome de la main divisée?

De nombreux scientifiques souscrivent à l'hypothèse du «dépérissement périphérique», selon laquelle la dégénérescence lors de la SLA, commence à la jonction neuromusculaire lorsque les neurones moteurs se retirent de la synapse.D'autres préfèrent l'hypothèse du «dépérissement central». Ils croient que la SLA commence dans le cerveau avant de se propager aux neurones moteurs inférieurs.

En médecine, le syndrome de la main divisée est un syndrome neurologique au cours duquel les muscles de la main, du côté du pouce subissent une perte de masse, alors que les muscles du côté du petit doigt sont épargnés. Cela rend difficile de saisir des petits objets entre le pouce et l'index. S'i n'y a pas de lésions affectant les branches du nerf ulnaire qui se dirigent vers les muscles inutilisés, il est presque certain que la lésion se situe dans la corne antérieure de la moelle épinière au niveau de C8-T1. Cette région du système nerveux, est souvent associée à la SLA. Cette zone est souvent associée à la SLA et est le lieu où les neurones moteurs supérieurs rejoignent les neurones moteurs inférieurs.

Ce syndrome a été proposé comme signe relativement spécifique de la sclérose latérale amyotrophique, mais il peut également survenir dans d'autres affections de la corne antérieure, telles que l'atrophie musculaire spinale, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, la poliomyélite et l'atrophie musculaire progressive. Le phénomène est observé chez plus de la moitié des patients SLA, et le mécanisme sous-jacent n'est pas complètement compris. Dans une certaine mesure, ces caractéristiques peuvent également être observées lors du vieillissement normal. Le terme syndrome de la main divisée a été inventé pour la première fois en 1994 par un chercheur de la Cleveland Clinic appelé Asa J. Wilbourn.

Quel lien entre ce syndrome et la SLA?

Le potentiel d’action motrice composée (CMAP) est une étude électromyographique (étude électrique de la fonction musculaire). Plusieurs études ont montré une réduction significative de l'amplitude des potentiels d'action motrice lors de la stimulation nerveuse répétitive à basse fréquence (RNS) des muscles impliqués dans la SLA.

La plaque motrice est un type de synapse qui permet la transmission d'un message nerveux d'une fibre nerveuse a une fibre musculaire sous forme d'un message chimique par des neurotransmetteur qui vont se fixer sur les recepteurs specifique qui se trouvant a la surface des fibres musculaire. On ignore si le dysfonctionnement de la plaque motrice est impliqué dans la formation de la main divisée.

Une étude démontrant que la dégradation de la plaque motrice est liée à ce syndrome

Dong Zhang, Yuying Zhao, Chuanzhu Yan, Lili Cao et Wei Li ont étudié les dysfonctionnements de la plaque motrice dans différents muscles de la main chez des patients atteints de SLA, pour déterminer si ces dysfonctionnements sont liés au phénomène de la main divisée. Cette étude clinique à l'hôpital Qilu de l'Université du Shandong a recruté 51 patients atteints de SLA, vingt-quatre patients atteints de myasthénie grave présentaient une diminution du RNS et vingt patients atteints du syndrome de myasthénie de Lambert Eaton (LEMS).

Qui étaient les patients?

L’âge moyen au début de la maladie des 51 patients atteints de SLA était de 58 ans. Ce groupe comprenait 23 femmes et 28 hommes. L’évolution de leur maladie a varié de 5 à 24 mois. Parmi eux, 36 patients étaient atteints des membres supérieurs, 10 des membres inférieurs et 5 patients avaient une forme bulbaire. Les patients atteints de myasthénie grave comprenaient 9 hommes et 15 femmes, et l'âge moyen était de 44 ans. Les patients LEMS comprenaient 16 hommes et 4 femmes, et l'âge moyen était de 59 ans.

Qu'est ce que cette étude a trouvé?

Parmi les cinquante et un patients SLA, trente et un patients avaient une scission de la main, soit 24 patients avec la forme SLA des membres supérieurs et 6 patients avec la forme SLA des membres inférieurs. Il n'y avait pas de différence statistique dans la fréquence de fractionnement des mains entre le groupe avec la forme SLA des membre supérieur et le groupe avec la forme SLA des membres inférieurs. Il n'y avait pas de fracture de la main chez les 5 patients présentant un SLA de type bulbaire. Cette étude a montré que plus de 60% des muscles de la main des patients atteints de SLA présentaient un △ D négatif similaire à celui des patients atteints de myasthénie grave, mais significativement différent de celui des patients atteints de LEMS, ce qui suggère que les anomalies postsynaptiques pourraient jouer un rôle majeur.

Conclusion

Un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire a été constaté dans les muscles de la main de patients atteints de SLA, il est confirmé que l'abducteur pollicis brevis (muscle court abducteur du pouce) est impliqué dans ce syndrome. Le dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire de ce muscle pourrait être impliqué dans la formation du phénomène de la main divisée. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une percée, cette étude met en évidence une maladie qui débute à la jonction neuromusculaire et non à l’interface entre les neurones supérieurs et les neurones inférieurs de la colonne vertébrale.

La FDA a désigné APB-102, une thérapie génique pour la SLA SOD1, en tant que médicament orphelin

La SLA familiale, qui représente environ 10% de tous les cas de SLA, est héritée en tant que trait dominant. Environ 20% de ces cas résultent de mutations du gène codant pour la superoxyde dismutase 1 Cu / Zn cytosolique (SOD1). On estime que 12 à 23% des patients atteints de SLA familiale et 1 à 3% des patients atteints de SLA sporadique sont porteurs d'une mutation de ce gène; 185 mutations dans SOD1 ont été identifiées. Si la SLA est une maladie rare, chaque mutation de SOD1 est un cas extrêmement improbable, environ une sur 100 000 000!

Une maladie insaisissable

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer pourquoi les protéines SOD1 mutantes sont neurotoxiques, notamment l'observation que la SOD1 mutante acquiert une toxicité par le biais d'une instabilité conformationnelle, d'un repliement erroné et d'un certain degré d'agrégation. À son tour, cela active de multiples événements indésirables, notamment la réponse protéique non repliée, le stress du réticulum endoplasmique (RE), les dommages mitochondriaux, l’excitabilité cellulaire accrue, le transport axonal altéré et certains éléments de mort cellulaire apoptotique et nécrotique. Certaines données suggèrent que la protéine SOD1 mutée mal repliée peut se propager d'une cellule à l'autre, à la manière d'un prion. De plus, il est proposé que le SOD1 mutant puisse causer un mauvais repliement toxique du SOD1 sauvage.

Vers un traitement de la SLA

Les mécanismes pour rendre inopérant SOD1 ont été poursuivi par de nombreux groupes, qui ont utilisé différentes modalités: oligonucléotides antisens (ASO), interférences d'ARN (ARNi), ARNi délivrés par un vecteur viral et CRISPR-Cas9. D'un point de vue clinique, l'un des principaux inconvénients des oligonucléotides antisens et des petits ARN interférents est l'administration répétée de la thérapie, alors que la thérapie génique médiée par le rAAV (incluant le transfert de gènes et le silençage génique basé sur l'ARNi) repose sur un paradigme posologique unique.

Effets secondaires

Les améliorations technologiques permettent aux doses d'oligonucléotides antisens d'être administrées moins fréquemment que par le passé, par exemple chez nusinersen (Spinraza), un oligonucléotides antisens récemment approuvé qui est développé par Biogen et Ionis Pharmaceuticals comme traitement de l'atrophie musculaire spinale. Avec ce médicament, un patient typique recevrait trois doses intrathécales chaque année une fois les doses de charge terminées. Au contraire, AVXS-101, un traitement de thérapie génique développé par AveXis (groupe Novartis) en tant que traitement de la SMA de type 1, a un effet thérapeutique jusqu'à 24 mois après une injection intraveineuse unique d'un vecteur rAAV9. Cependant, AVXS-101 a des effets secondaires tels que des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques. Ces types d’effets indésirables ont été observés lors d’autres essais de thérapie génique.

Qu'a fait Apic Bio?

Une thérapie potentielle pour SOD1 consiste à supprimer l'expression du gène mutant, quelle que soit sa mutation. Cependant, SOD1 a un rôle à jouer et la suppression de son expression, même celle du mutant, créera des effets secondaires. Apic Bio a étudié l'inactivation de SOD1 au moyen d'un virus adéno-associé (AAV) codant pour un microARN artificiel (miARN) qui ciblait SOD1.

Au cours des dernières années, Apic Bio et d’autres ont étudié cette stratégie en profondeur selon diverses modalités. Apic Bio a déjà démontré la caractérisation préclinique de cette approche chez le macaque cynomolgus (Macaca fascicularis) en utilisant un sérotype AAV pour la délivrance qui s'est avéré sûr lors des essais cliniques. Ils ont optimisé l'administration d'AAV dans la moelle épinière par préimplantation d'un cathéter et mise en place du sujet avec la tête baissée à 30 ° pendant la perfusion intrathécale. Les résultats ont démontré une délivrance efficace et une inhibition efficace du gène SOD1 dans les motoneurones. Ces résultats confirment l’idée que la thérapie génique avec un miARN artificiel ciblant SOD1 est sans danger et mérite d’être encore développée pour le traitement de la SLA liée à la SOD1 mutante.

Ils ont sélectionné un vecteur viral adéno-associé recombinant, le sérotype rh.10 (rAAVrh.10), en raison de son excellente transduction du système nerveux central (SNC) et de son profil de sécurité chez les primates non humains. La présence de GFP dans leurs vecteurs a provoqué une toxicité hépatique légère, telle que décrite précédemment, et une réponse immunitaire cellulaire chez deux des huit animaux. Le fait que la réponse immunitaire ne soit pas détectée chez tous les animaux injectés peut s'expliquer par le point de sacrifice précoce (22 jours).

Désignation de médicament orphelin

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a attribué à APB-102 la désignation de médicament orphelin. Le programme de médicaments orphelins de la FDA des États-Unis attribue la désignation orpheline à de nouveaux médicaments destinés au traitement de maladies rares (affectant moins de 200 000 personnes aux États-Unis). La désignation offre aux promoteurs des incitations commerciales et de développement, notamment sept années d’exclusivité commerciale aux États-Unis, des consultations de la FDA sur la conception d’études cliniques, le potentiel de développement accéléré de médicaments et certaines exemptions et réductions de frais.

Quelle est la suite?

Avoir une désignation de médicament orphelin dans la SLA ne signifie pas une autorisation de mise sur le marché, plusieurs dizaines de médicaments l’ont obtenu pour la SLA de part le passé. Jusqu'à présent cela a toujours été retiré quelques années plus tard par la FDA, alors qu'il était évident que ces médicaments n'étaient pas du tout efficaces. L'important est maintenant d'attendre les essais cliniques. Pour faire ceux-ci, Apic Bio a besoin de beaucoup de fonds, ils solliciteront probablement des investisseurs. Et dans cette perspective, une désignation de médicament orphelin les aidera beaucoup.

Orphan drug designation to APB-102

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FDA has granted orphan drug designation to APB-102, a gene therapy for SOD1 ALS

Familial ALS, which represents about 10% of all ALS cases, is inherited as a dominant trait. About 20% of these cases arise from mutations in the gene encoding cytosolic Cu/Zn superoxide dismutase 1 (SOD1 ). An estimated 12 to 23% of patients with familial ALS and 1 to 3% of patients with sporadic ALS carry a mutation in this gene; 185 mutations in SOD1 have been identified. So if ALS is a rare disease, each mutation of SOD1 is an extremely improbable case, roughly one out of 100,000,000!

An elusive disease

Multiple mechanisms have been proposed to explain why mutant SOD1 proteins are neurotoxic, including the observation that mutant SOD1 acquires toxicity via conformational instability, misfolding, and some degree of aggregation. In turn, this activates multiple adverse events that include the unfolded protein response, endoplasmic reticulum (ER) stress, mitochondrial damage, heightened cellular excitability, impaired axonal transport, and some elements of apoptotic and necrotic cell death. Some data suggest that misfolded mutant SOD1 protein can spread from cell to cell in a prion-like fashion. Additionally, it is proposed that mutant SOD1 can cause toxic misfolding of wild-type SOD1.

Toward a therapy for ALS

The therapeutic silencing of SOD1 has been pursued by many groups, using various modalities: antisense oligonucleotides (ASOs), RNA interference (RNAi), viral vector-delivered RNAi, and CRISPR-Cas9. From a clinical perspective, one of the major disadvantages of ASOs and small interfering RNAs is the repeated dosing of the patients, whereas rAAV-mediated gene therapy (including gene transfer and RNAi-based gene silencing) relies on a one-time dosing paradigm.

side effects

Technological improvements allow the ASO doses to be less frequent than in the past, for example, by nusinersen (Spinraza), a recently approved ASO developed as a treatment for spinal muscular atrophy (SMA) by Biogen and Ionis Pharmaceuticals. With this drug, a typical patient would receive three intrathecal doses yearly upon completion of the loading doses In contrast, as an example, AVXS-101, a gene therapy treatment developed by AveXis as a treatment for SMA type 1, has a therapeutic effect for up to 24 months after a single intravenous injection of a rAAV9 vector. However AVXS-101 has side effects like asymptomatic liver enzyme elevations. These types of adverse events have been observed with other gene therapy trials.

What did Apic Bio?

A potential therapy for SOD1 is to suppress the expression of the mutant gene, whatever its mutation. Indeed SOD1 has a role and suppressing its expression, even the mutant one, will create side effects. Apic Bio investigated silencing of SOD1, using an adeno-associated virus (AAV) encoding an artificial microRNA (miRNA) that targeted SOD1 .

In recent years, Apic Bio and others have investigated this strategy in depth using various modalities. Apic Bio have previously demonstrated the preclinical characterization of this approach in cynomolgus macaques (Macaca fascicularis ) using an AAV serotype for delivery that has been shown to be safe in clinical trials. They optimized AAV delivery to the spinal cord by preimplantation of a catheter and placement of the subject with head down at 30° during intrathecal infusion. Results demonstrated efficient delivery and effective silencing of the SOD1 gene in motor neurons. These results support the notion that gene therapy with an artificial miRNA targeting SOD1 is safe and merits further development for the treatment of mutant SOD1 -linked ALS. They selected a recombinant adeno-associated viral vector serotype rh.10 (rAAVrh.10) because of its excellent central nervous system (CNS) transduction and safety profile in nonhuman primates. The presence of GFP in their vectors caused mild liver toxicity, as previously described, and a cellular immune response in two of eight animals. The fact that the immune response is not detected in all the injected animals can be explained by the early sacrifice point (22 days).

Orphan drug designation

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted orphan drug designation to APB-102, a gene therapy soon to be in clinical development for the treatment of genetic SOD1 amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The U.S. FDA Orphan Drug program provides orphan designation to novel drugs that are intended for the treatment of rare diseases (those affecting fewer than 200,000 people in the United States). The designation provides sponsors with development and commercial incentives including seven years of market exclusivity in the US, consultation by FDA on clinical study design, potential for expedited drug development, and certain fee exemptions and reductions.

What is next?

Having an orphan drug designation in ALS is not a so big deal, several dozens drugs got it for ALS and it was withdrawn a few years later by FDA, when it was obvious they were not efficient at all. The important thing is now to wait for clinical trials. For that Apic Bio needs money, so probably they will solicit investors. And in this perspective, having an orphan drug designation will help them a lot.

Quoi de neuf dans la recherche en thérapie cellulaire immunitaire?

Nous voyons enfin des recherches fondamentales en matière de cancer, commencer à porter leurs fruits. Depuis 2011, l’immunothérapie est apparue comme une nouvelle approche passionnante du traitement du cancer qui donne des réponses durables et bien qu’initialement limitée à certains cancers, la recherche voudrait étendre ce concept aux tumeurs solides. La recherche dans ce domaine se développe depuis 25 ans, mais ce n’est qu’au cours des 10 dernières années que nous avons vu certaines de ces thérapies fournir des réponses réelles et durables pour les patients. Quelques patients ont eu des réponses remarquables à ces traitements, mais d’autres ont développé des résistances à ces approches.

Inhibiteurs de point de contrôle

Une grande partie de l’intérêt a porté sur les inhibiteurs de point de contrôle (PD-L1), immunothérapeutiques qui libèrent les «freins» à la surface des cellules immunitaires appelées lymphocytes T, dont certains sont naturellement capables de détruire les cellules cancéreuses.

Thérapie cellulaire adoptive CAR T

Plus récemment, une deuxième approche est apparue qui exploite la puissance du système immunitaire, connue sous le nom de thérapie cellulaire immunitaire ou thérapie cellulaire adoptive. Au lieu de libérer les freins à l'activité immunitaire sur les lymphocytes T, la thérapie cellulaire adoptive augmente la puissance du système immunitaire du patient en augmentant le nombre de cellules T tueuses de cancer.

La thérapie cellulaire adoptive est une procédure médicale complexe qui est personnalisée pour chaque patient. Elle commence par l’extraction des lymphocytes T. En laboratoire, ces lymphocytes T sont génétiquement modifiés pour cibler les antigènes spécifiques aux tumeurs, puis élargis ou sont élargis en fonction de leur réactivité tumorale naturelle. Une fois que suffisamment de lymphocytes T ont été générés, elles sont infusées de nouveau dans le patient pour aider à la régression de tumeur de médiation.

Différentes thérapie CAR T

Il existe plusieurs types de thérapie cellulaire adoptive. Une approche utilise des lymphocytes infiltrant de tumeur (TILs) qui sont isolés à partir de la tumeur d’un patient, cultivées pour accroître leur nombre en laboratoire, et infusés de nouveau dans le patient. Une deuxième approche consiste à former les lymphocytes T récoltés auprès d’un patient à exprimer un récepteur t-cellulaire spécifique à l’antigène tumoral (TCR) afin que les lymphocytes T puissent reconnaître et attaquer les cellules tumorales qui expriment de tels antigènes. Cela se fait en modifiant génétiquement les lymphocytes T issues d’un patient pour exprimer un nouveau récepteur chimérique qui reconnaît un antigène spécifique sur la surface cellulaire.

Quels thérapies CAR T sont autorisées?

À l’heure actuelle, les seules thérapies cellulaires adoptives approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis sont les thérapies à cellules T (Récepteur schimérique) des récepteurs de l’antigène chimérique (CAR), le Tisagenlecleucel (Kymriah) et l’Axicabtagene ciloleucel (Yescarta).

Le Tisagenlecleucel et le Yescarta ciblent les cellules cibles qui expriment CD19, cet antigène leucocytaire humain qui s’exprime à la surface des lymphocytes B. En fait peu de patients répondent favorablement à ces thérapies. L’un des principaux défis du domaine est d’identifier des moyens d’augmenter le nombre de patients pour lesquels le traitement par la thérapie à cellules CAR T donne une réponse significative.

Comment augmenter substantiellement le nombre de patients répondant aux thérapies CAR T?

Une stratégie potentielle est d’identifier les antigènes qui sont présents sur les cellules cancéreuses qui ne sont présent dans les tissus sains, si nous pouvons trouver les antigènes appropriés, nous pourrions être en mesure de concevoir de nouvelles cellules CAR T pour attaquer spécifiquement les tumeurs solides qui expriment de tels antigènes. Une autre stratégie consiste à explorer pleinement d’autres médicaments en combinaison avec les thérapies à cellules CAR T. Par exemple, il existe des médicaments qui bloquent les composants du microenvironnement tumoral suppressif, tels que la transformation du facteur de croissance bêta (TGFβ) ou le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), qui peuvent être utilisé en synergie avec les thérapies à cellule CAR T. Alternativement, nous pourrions combiner les lymphocytes CAR T avec des médicaments qui stimulent les lymphocytes T, tels que l’anti-4-1BB ou anti-OX40. Une autre combinaison serait la thérapie à cellule CAR T avec des inhibiteurs de point de contrôle.

Comment réduire les coûts de ces thérapies CAR T?

Un autre défi dans ce domaine est l’évolutivité de bon nombre de ces stratégies thérapeutiques. Quelle est la meilleure façon d’intensifier ces processus et de réduire les coûts associés aux thérapies cellulaires adoptives? C’est une question sans réponse à l’heure actuelle, mais nous allons sans doute assister à des progrès spectaculaires dans la technologie qui permet la mise à l’échelle, tels que de nouvelles plates-formes automatisées et de nouvelles façons de fabriquer cliniquement des thérapies à cellule T. Ces percées permettront de produire des produits autologues de façon plus fiable, plus efficace et peut-être à un coût réduit par rapport à ce que nous voyons actuellement.

Quelles sont les alternatives aux thérapies CAR T?

Jusqu’à présent, une grande partie de l’intérêt entourant les thérapies à cellules immunitaires a porté sur les thérapies à cellules CAR T. Quelles sont les thérapies alternatives les plus intéressantes? La thérapie de TIL obtient finalement l’attention qu’elle mérite - elle a clairement une activité reproductible, particulièrement dans le mélanome, et elle est examinée dans d’autres types pleins de tumeur aussi bien.

Il y a aussi un intérêt certain autour des cellules T naturelles qui ne sont pas modifiées, qu’elles soient tumeur-infiltrant ou simplement des cellules antigène-spécifiques sélectionnées parmi des patients. Un autre domaine en cours de développement sont les thérapies cellulaires adoptives qui utilisent des cellules tueuses naturelles (NK). Ces cellules immunitaires innées sont des machines à tuer uniques qui ne nécessitent pas d’amorçage par des cellules présentant des antigènes, ce qui leur permet de tuer rapidement les cellules cancéreuses.

Plusieurs stratégies cellulaires adoptives intègrent une approche personnalisée pour reconnaître les néoantigènes spécifiques au patient. Cette approche a été mise au point par Steven Rosenberg et d’autres personnes ont exprimé l’idée que cette méthode est irréalisable et impossible. Cependant, le secteur commercial a commencé à investir dans ce domaine, tant pour les vaccins que pour les cellules T modifiées. Une fois que les coûts auront baissé, et l’efficacité de la fabrication se sera améliorée, l’ingénierie d’un produit personnalisé peut devenir une option réaliste.

Les aspects évolutifs et techniques de cette approche demeurent difficiles à l’heure actuelle, mais cette méthode a fait ses preuves chez certains patients. Une approche intermédiaire consisterait à personnaliser partiellement une thérapie, nous pourrions générer une bibliothèque de cellules T qui ciblerait les antigènes courants, et une fois que les antigènes spécifiques qui sont exprimés chez le patient sont identifiés, nous pourrait administrer le traitement à cellule T correspondant. Cette approche serait un peu moins chronophage que les thérapies habituelles.

Quels sont les domaines de la thérapie cellulaire adoptive qui innovent actuellement?

Nous allons voir des progrès dans la fabrication et l’ingénierie qui permettra d’améliorer l’efficacité de ces thérapies. Je vois aussi le domaine de la bioingénierie s’associer à la biologie synthétique, à l’immunologie fondamentale des lymphocytes T et à la biologie moléculaire, il y a une sorte de convergence des champs d’études qui nous permettra de fabriquer des lymphocytes T plus sophistiqués. Il va y avoir beaucoup d’innovation dans cet espace dans les années à venir, par exemple sur les moyens de changer le phénotype des cellules T afin d’améliorer leur résistance aux effets négatifs du microenvironnement immunitaire. Un autre exemple peut être trouvé chez Carl June et ses collègues qui étudient l’utilisation de CRISPR pour enlever génétiquement le blocage immunitaire PD-1 des cellules CAR T afin d’augmenter leur potentiel agressif.

Qu'est-ce qu'un essai clinique virtuel?

Limitation des essais cliniques traditionnels

Au fur et à mesure que de nouveaux médicaments émergent, il est clair que nous devons nous assurer que les bons traitements arrivent aux bons patients. Or les essais cliniques, aussi codifiés qu'ils soient, ne permettent pas d'atteindre ce but. Une première critique des essais cliniques concerne le fait qu'il est difficile d'obtenir un échantillon représentatif du marché qe devrait adresser le médicament potentiel, car celà nécessiterait des centaines de sites de par le monde, participants à l'essai clinique. Or les différents groupes ethniques n'ont pas les mêmes constantes biologiques a commencer par le débit de filtration glomérulaire qui est très important pour savoir combien de temps un médicament reste dans l'organisme. Par ailleurs les essais cliniques évitent d'enroller des femmes, car une femme enceinte a une biologie très différente d'une autre femme. Les femmes sont donc mises en danger par l'absence d'essais les concernants. Les responsables d'essais cliniques sélectionnent de façon très rigoureuse les participants pour augmenter leur taux de réussite, ce qui est contraire à l'esprit des essais cliniques car ceux-ci sont sensé porter sur un échantillon représentatif de la population concernée par ce médicament. Les autorités seront aussi beaucoup plus laxistes si il n'y a pas de médicament efficace déjà présent sur le marché. Enfin il est admis que si un essai échoue, mais qu'un certain nombre de patients, ayant des caractéristiques en commun, ont une bonne réaction aux médicament, alors l'autorisation de mise sur le marché est accordée pour les malades ayant des caractéristiques similaire à ce sous-groupe.

Où trouver des données représentatives et non biaisées?

Nous devons utiliser des données non biaisées pour évaluer les effets de la prise d'un traitement chez les patients. Un type d'information qui peut nous aider à mesurer notre progression vers ce but, consiste à utiliser les données massives que nous produisont constamment, c'est à dire des informations recueillies en dehors d'un essai clinique. Ce sont des données d'observation obtenues en dehors du contexte d'essais contrôlés randomisés et générées au cours de la pratique clinique courante. Il peut s'agit de dossiers médicaux électroniques, de dossiers d'assurance dans le domaine médical mais aussi de données sociales. Il est nécessaire d'anonymiser les marqueurs d'identité des patients pour préserver leur vie privée. Aux États-Unis, la loi "21st Century Cures Act" demande à la FDA d'accroître l'utilisation de la méthode des informations réelles.

Un cas d'application

L'utilisation de données réelles permet aussi de comparer rapidement l'efficacité de deux médicaments concurrents. Par exemple l'étude CAROLINA, qui était dirigée par Boehringer Ingelheim et Eli Lilly pour comparer leur médicament contre le diabète, Tradjenta, à un traitement plus ancien, le glimepiride a duré 8 ans et eut un coût considérable. La société privée de soins de santé de New York Aetion a publié les résultats d'une étude dans laquelle des informations réelles ont été utilisées pour tenter de reproduire les résultats de l'essai clinique randomisé et contrôlé spécifique CAROLINA. L'étude d'Aetion était beaucoup plus rapide que l'étude CAROLINA. Il a fallu seulement six semaines pour la terminer, au cours de ces six semaines quatre ans de données d'assurance médicale concernant ces deux médicaments ont été analysées.

Qu'apportent de plus les essais cliniques virtuels?

Pourquoi est-il essentiel d'aller au-delà de l'information sur les essais cliniques? Si un patient qui reçoit un médicament est âgé ou souffre de plusieurs maladies chroniques, il est très possible qu'un patient comme celui-ci n'ait pas été représenté dans l'essai clinique.

Les médias sociaux sont également une plate-forme pour les patients de partager des informations sur leurs expériences avec des traitements particuliers, par exemple le site de partage d'informations entre patients Patientslikeme.

Bien qu'on s'inquiète de l'utilisation de cette information, étant donné qu'elle n'est pas échangée en milieu clinique, nous pouvons tirer des leçons de ces données agrégées sur la façon dont les patients réagissent (ou non), quelles informations ont pu être exclus des essais cliniques mais qui ont un fort intérêt, par exemple: Est-ce que les patients ont des commorbidités, est-ce qu'ils prennent des vitamines ou du cannabis sans en avoir discuté avec leur médecin? Un autre problème concerne les effets secondaires qui sont largements minimisés par le corps médical notamment quand ils sont subis seulement par un sous ensemble de la population concernée. Par exemple, les traitements du cancer du sein peuvent fonctionner différemment dans différentes populations et dans différentes circonstances.

Quels avantages pour les parties prenantes?

À l'heure actuelle, de nombreux mutuelles et autres organismes payeurs hésitent à accroître l'accès à des médicaments qui ont des coûts initiaux élevés, mais qui permettent des économies à long terme. Ce type de planification budgétaire ne permet pas aux organismes payeurs de tenir compte des résultats à long terme pour les patients et des avantages financiers que ces nouveaux produits novateurs apportent aux patients dans le besoin.

Il n'y a pas que les organismes payeurs et les fabricants de médicaments qui ont reconnu cette possibilité d'utiliser la méthode des informations réelles. Les cliniciens et leurs principales organisations, comme l'American Society of Clinical Oncology, travaillent également sur des protocoles pour évaluer les informations réelles des traitements existants et nouveaux. Ils reconnaissent également l'importance de recueillir ces données auprès des patients pour ainsi comprendre comment ce type de données peut entrainer des progrès vers de meilleurs soins.

Des réticences nombreuses

Cependant de nombreux spécialistes des essais cliniques ne sont pas convaincus. Pour eux, la méthode des informations réelles ne peut tout simplement pas supplanter les essais cliniques traditionnels. Ils pensent que la méthode des informations réelles ne peut que corriger les biais que les chercheurs comprennent déjà. En assignant aléatoirement les patients à un traitement ou à un autre, les essais cliniques reposent sur la possibilité d'annuler tout biais, que les chercheurs en soient conscients ou non.

Qu'est ce que la maladie de Parkinson?

La maladie de Parkinson est le deuxième trouble neurodégénératif progressif le plus fréquent et se caractérise par une perte sélective de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra pars compacta, qui provoque des dysfonctionnements moteurs tel que l'hypertonie (cocontraction musculaire agoniste-antagoniste), tremblement au repos, et rigidité (akinésie).

À ce jour, il n'y a aucune thérapie neuroprotectrice qui pourrait traiter cette maladie ou simplement arrêter sa progression. Bien que la dopamine soulage le dysfonctionnement symptomatique moteur, son efficacité est réduite au fur et à mesure que la maladie progresse, ce qui mène à des effets secondaires tels que les fluctuations motrices graves et la dyskinésie. De plus, cette approche thérapeutique palliative ne traite pas des mécanismes sous-jacents de la maladie.

Lien entre les intestins et le cerveau

De nombreux éléments indiquent une possible connection entre l’intestin et la maladie de Parkinson. Une nouvelle étude de l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins a ajouté du poids à ces éléments et présente une nouvelle approche thérapeutique pour tester les médicaments visant à traiter la maladie de Parkinson.

Dans des études sur des souris, les scientifiques de Johns Hopkins ont constaté que la protéine d’alpha-synucléine mal repliée, qui, selon les scientifiques, s’accumule dans le cerveau et conduit la maladie de Parkinson, peut voyager de l’intestin au cerveau. Ces scientifiques ont publié leur résultats dans la revue Neuron.

En 2003, le neuroanatomiste allemand Heiko Braak et ses collègues ont découvert que dans des échantillons post mortem de patients atteints de la maladie de Parkinson, des amas d’alpha-synucléine apparaissaient également dans le système nerveux qui contrôle l’intestin, connu sous le nom de système nerveux entérique. Cela avait du sens pour Braak et ses collègues, parce que les patients atteints de la maladie de Parkinson développent souvent des troubles gastro-intestinaux tels que la constipation bien avant qu’ils ne présentent les déficiences motrices qui sont caractéristiques de la maladie de Parkinson. On estime, par exemple, que deux patients sur trois, souffrent de constipation sévère. Braak a donc émis l’hypothèse que la maladie de Parkinson pourrait provenir de l’intestin. Pour Braak, le cerveau est envahi via les nerfs olfactifs et le nerf vague (nerf cranial X), dont les fibres parasympathiques innervent l’intestin, par des métabolites et même peut-être par des virus.

Des confirmations par d'autres équipes

En utilisant des rats et en injectant dans leur intestin cette protéine sous sa forme « toxique » isolée de cerveaux de malades morts à la suite de la maladie de Parkinson, l’équipe de l’Université de Lund avait ensuite confirmé la proposition de Braak, dans une étude publiée en 2014 dans la revue Acta Neuropathologica.

L’automne dernier, une équipe de scientifiques dirigée par l’Institut de recherche Van Andel a constaté que les personnes dont les appendices sont enlevés tôt dans la vie sont également moins susceptibles de développer la maladie de Parkinson. Ils ont également découvert des amas d’alpha-synuclein dans le tissu d’appendice qu’ils ont examiné.

Mais ces dépôts d’alpha-synucléine dans le système nerveux entérique sont-ils les mêmes que ceux trouvés dans le cerveau? En d’autres termes, les agrégats voyagent-ils réellement ? Pour répondre à cette question, Ted Dawson, neurologue à Johns Hopkins, et ses collègues ont injecté de l’alpha-synucléine synthétique mal pliée dans les entrailles de souris en bonne santé.

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L’équipe de Dawson a testé les tissus cérébraux des animaux à un, trois, sept et dix mois après l’injection et a constaté que la protéine avait commencé à s'accumuler près du nerf vague, qui relie les principaux organes avec le cerveau, à l’intestin et a continué à se propager au cerveau.

L'expérience effectuée sur trois groupes de souris

Les chercheurs se sont alors demandé si la protéine alpha-synuclein mal pliée pouvait voyager le long du faisceau de nerf connu sous le nom de nerf vague.

Pour tester cela, les chercheurs ont injecté 25 microgrammes d’alpha-synucléine synthétique mal pliée, dans les entrailles de dizaines de souris en bonne santé. Les chercheurs ont ensuite échantillonné et analysé le tissu cérébral de ces souris à un, trois, sept et dix mois après l’injection. Au cours de l’expérience qui a duré 10 mois, les chercheurs ont obtenus des éléments confirmants que l’alpha-synucléine a commencé à s'accumuler là où le nerf vague se connecte à l’intestin et s’est ensuite propagée jusqu'au cerveau.

Les chercheurs ont ensuite mené une expérience similaire, mais ont cette fois chirurgicalement coupé le nerf vague dans un groupe de souris et injecté dans leurs intestins de l’alpha-synucléine mal plié. À l’examen à sept mois, les chercheurs ont constaté que les souris avec les nerfs de vagus coupés n’ont montré aucun des signes de mort cellulaire, qui ont été trouvés dans les souris avec les nerfs vague intacts. Le nerf sectionné semblait stopper les progrès de la protéine mal repliée.

Confirmation comportementale de la biologie moléculaire

Les chercheurs ont ensuite cherché à savoir si ces différences physiques dans la progression de la maladie de Parkinson ont entraîné des changements de comportement. Pour ce faire, ils ont évalué le comportement de trois groupes :

  • Les souris injectées avec l’alpha-synucléine mal pliée,
  • les souris injectées avec l’alpha-synucléine mal pliée avec les nerfs de vagus coupés,
  • et les souris de contrôle sans injection et avec des nerfs de vagus intacts.

Les chercheurs ont ensuite fait endurer à ces différentes souris, les tâches qu’ils utilisaient couramment pour distinguer les signes de la maladie de Parkinson de la souris, y compris la construction de nids et l’exploration de nouveaux environnements.

Les souris avec l’alpha-synucléine mal repliée et les nerfs vagues intacts ont employé beaucoup moins de matériaux de nidification que les souris témoins et celles avec les nerfs vagues coupés, et leurs nids étaient plus petits et moins bien construits, d'après l’équipe. Le contrôle moteur des animaux s’est détérioré au fur et à mesure que la maladie progressait, exactement comme lors du cours de la maladie de Parkinson chez les humains, a déclaré Han Seok Ko, un co-auteur de l’étude.

Quel suite sera donné à ce type d'étude

Bien sûr ces découvertes ne déboucheront pas dans l'immédiat sur un médicament, de plus il y a encore plein de zones d'ombres et la biologie est quelque chose de très compliqué. Toute intervention sur un chemin biologique d'un être vivant a des implications sur de multiples fonctions.

Dawson espère que la dernière découverte de son équipe pourrait offrir un modèle pour étudier la progression de Parkinson. Les chercheurs envisagent maintenant d’explorer quelles parties du nerf vague permettent à la protéine mal repliée de s'acheminer au cerveau et ils vont étudier les mécanismes potentiels pour arrêter sa propagation.

Le rôle possible de l’intestin dans les troubles neurologiques est à la base de plusieurs startups biotechnologiques. Il s’agit notamment de Axial Biotherapeutics, qui a récemment levé 25 millions de dollars pour financer ses programmes qui ciblent le microbiome intestinal pour traiter la maladie de Parkinson et l’autisme. Kallyope, basée à New York, pense également investiguer l’axe intestin-cerveau pour trouver de petites molécules pour les maladies métaboliques et neurologiques.

免疫系统

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免疫系统

免疫系统由细胞和器官组成,这些细胞和器官共同保护身体,应对感染和疾病。

免疫系统的一部分寻找不健康的细胞或物质,是身体以外的,一些发送信息到其他细胞在身体的攻击,和其他人积极攻击和摧毁微生物,引起感染,如细菌、病毒、真菌和寄生虫,或不健康的细胞,如癌细胞。当免疫系统保护身体免受感染和疾病时,它被称为免疫反应。

地层组织

如果病原体越过这些屏障,先天免疫系统提供即时的,但不是具体的反应。先天免疫系统存在于所有植物和动物中。如果病原体成功地逃脱了先天反应,脊椎动物有第二层保护,即适应性免疫系统,由先天反应激活。在这里,免疫系统调整其对感染的反应,以提高其对病原体的识别。这种改进的反应在病原体被消灭后,以免疫记忆的形式保留,并允许自适应免疫系统在每次病原体被消除时进行更快更强的攻击遇到。

免疫系统紊乱可导致自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症。

免疫系统的组成部分

  • 先天免疫系统
    • 细胞模式识别
      • 收费式接收器
      • 细胞受体
      • 炎性活动
    • 物理障碍
    • 蜂窝组件
      • 噬菌体
      • 丹德里奇细胞
      • 颗粒状物
      • 先天淋巴细胞
    • 补充系统
  • 自适应免疫系统
    • 对T细胞的抗原表达
    • 由细胞介导的免疫
      • 杀手T细胞
      • 帮助T细胞
      • 伽玛三角洲T细胞
    • 幽默的免疫反应
    • 免疫记忆
  • 生理调节
    • 荷尔蒙
    • 维生素D
    • 睡眠和休息
    • 营养和饮食
    • 维修和再生

癌症免疫学

癌症免疫学对免疫系统在癌症进展和发育中的作用感兴趣。其最著名的应用是癌症免疫疗法,其中免疫系统用于治疗癌症。

免疫监测理论指出,在整个生命过程中,肿瘤细胞被免疫系统消灭。癌症免疫监测似乎是一个重要的保护过程,通过抑制致癌和保持正常的细胞平衡来降低癌症发病率。

肿瘤可以表达免疫系统识别的肿瘤抗原,并诱导免疫反应。这些肿瘤抗原是TSA(肿瘤特异性抗原)或TAA(肿瘤相关抗原)。

肿瘤细胞已经开发出各种机制来逃避免疫监测。CD8细胞毒性T细胞是抗肿瘤免疫的基本成分。其TCR受体识别MHC I类提出的抗原,当连接时,Tc细胞触发其细胞毒性活性。MHC I肽存在于所有核细胞的表面。然而,一些癌细胞降低其MHC I表达,避免被细胞毒性T细胞检测到。此外,肿瘤细胞可以通过接触通过依赖性或独立刺激诱导调节性T细胞(Tregs)的产生。在健康的组织中,Tregs细胞的功能对于保持自我耐受至关重要。然而,在肿瘤中,Tregs细胞形成免疫抑制微环境。

器官和系统

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器官,如肾脏、卵巢或眼睛,是一组具有特定功能的组织。身体由几个器官系统或装置组成,它们以类似的方式组织。例如,通过消化道和呼吸道器官的所有通路都排列着上皮组织,周围是平滑的肌肉层。器官系统协同工作以执行特定任务。消化系统的器官有助于从食物中吸收营养和清除废物。呼吸系统的器官一起工作,使我们能够吸入氧气和呼出二氧化碳。有些器官有一个以上任务。 以下是主要器官系统或设备: 神经系统 - 大脑、脊髓和神经 呼吸系统 - 鼻子、口腔、气管、支气管和肺 心血管系统 - 心脏、血管和血液 消化道(胃肠道) - 口腔、食道、胃、肠(结肠和小肠)、肝脏、胰腺和胆囊 淋巴系统 - 淋巴血管,淋巴,淋巴结,扁桃体,胸腺和脾脏 内分泌系统 - 肾上腺、卵巢、睾丸、脑垂体、甲状腺、甲状旁腺和部分胰腺 尿道 - 肾脏、输尿管、膀胱和尿道 男性生殖系统 - 阴茎,睾丸,精囊和前列腺 女性生殖道 - 阴道、子宫颈、子宫、输卵管、卵巢和乳房 肌肉骨骼系统 - 骨骼、软骨、肌肉和肌腱 脱毛系统 - 皮肤、头发和头发、指甲和汗腺

组织、器官和系统

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有一百多种织物。生物学中的组织是细胞和器官之间的中间组织水平。组织是一组同一来源的类似细胞,分为簇、网络或光束(纤维)。组织的细胞有助于相同的功能。

组织由细胞和细胞外基质组成。组织类型的细胞相似,具有类似的功能,如在肺部交换空气或吸收肠道中的营养物质。细胞外基质是填充组织细胞间空间的材料。此矩阵增强、支持和保护结构。

当癌症出现时,组织变得杂乱无章。这意味着细胞改变并变得异常,并且细胞外基质由于癌症的形成和发展而分解。

我们的身体由4种主要组织类型组成:上皮、结缔、肌肉和神经。

上皮组织是一组细胞,被挤压在一起,形成一个血管,但内部整体,从底层结缔组织通过一种称为基底刀片的支撑结构分离。当在与外部环境或身体腔体毗邻的表面上发现此类织物时,称为涂层。它被称为腺体,当它被分组成一个专门的结构,在分泌或激素的生产。癌症是从上皮组织(皮肤,粘膜)发展癌症的例子。皮肤癌的两种主要类型是癌(96%的病例)和黑色素瘤(占4%)。根据上皮的类型,可以区分: 异体癌或马尔皮希病。 腺癌,以腺上皮为代价而发展。 无差别性、胚胎癌等。

细胞脱节、细胞外物质分离的结缔组织是指广泛的组织。在这个合奏中,我们发现血液,脊椎动物的骨骼,皮肤的深层,等等。它通常具有辅助作用。沙柯玛是癌症的一个例子,由交因细胞转化(结缔组织)产生。结缔组织是一个广泛的术语,包括骨骼、软骨、脂肪、肌肉、血管组织或造血组织,肉瘤可以出现在任何这些类型的组织中。因此,有许多肉瘤的亚型,根据肿瘤产生的具体组织和细胞类型进行分类。

肌肉组织由收缩细胞组成,允许运动。肌瘤是由平滑肌细胞组成的良性肿瘤。在极少数情况下,它可以产生转移;莱姆约肉瘤被称为莱姆约约肉瘤。从理论上讲,肌瘤可以发生在所有类型的平滑肌肉上,如食道、子宫和卵巢肌肉。

神经组织由组织在网络中的偏振细胞组成,允许控制身体的功能。当大脑中形成异常细胞时,就会发生脑肿瘤。有两种主要类型的肿瘤:癌(恶性)和良性肿瘤。癌性肿瘤可分为从大脑开始的原发性肿瘤和从另一个部位扩散的继发性肿瘤。继发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤的复发性大约是原发性脑肿瘤的四倍,其中大约一半的转移来自肺癌。据估计,大约25%的癌症患者将发展颅内转移。

癌症是怎么开始的?

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细胞和组织生长和分裂,形成新的细胞,因为身体需要它们。通常,细胞在太老或损坏时死亡。然后,在大多数组织中,新的细胞替换缺失的细胞。

当基因改造干扰这个有序的过程时,癌症就开始了。新细胞从未与祖先完全相同的遗传遗传,如果组织承受着巨大的压力,最能够存活的细胞可能是其遗传性显著分化的细胞明显比他们的前任。每种癌症是由10到20个基因的改变引起的。这些细胞也将有后代,将更好地适应比"正常"细胞,他们将开始取代他们,分裂更多,并增长无法控制。

癌细胞不同于正常细胞,因为它们:

无序地分裂; 不成熟,不成为具有特定任务的成熟细胞; 避免免疫系统 忽略信号,告诉他们停止分裂或死亡时,他们应该; 不很好地粘在一起,可以通过血液或淋巴系统扩散到身体的其他部位; 入侵和损害组织和器官。

这些异常细胞可以形成一种叫做肿瘤的质量。肿瘤可以是癌性的或良性的。癌肿瘤是恶性的,这意味着它可以生长并扩散到身体的其他部位。良性肿瘤意味着肿瘤可以生长,但不会扩散。

某些类型的癌症不会形成肿瘤。这些包括白血病,大多数类型的淋巴瘤和骨髓瘤。



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