De l'immunothérapie à la demande

Nos lecteurs assidus savent que ce site contient un générateur de peptides servant à concevoir des vaccins simples, peu coûteux et personnalisés contre le cancer. Des scientifiques pensent qu'il est possible d'utiliser un système sur le même principe, mais beaucoup plus efficace.

Les inhibiteurs à point de contrôle ne sont pas efficaces pour de nombreux patients

Les immunothérapies à inhibiteurs de point de contrôle révolutionnent le traitement du cancer. Cependant, même dans les cancers les plus sensibles, une part substantielle (50–80%) des patients a une réponse positive faible à nulle. Une découverte surprenante dans l'analyse de ces patients était que l'un des meilleurs corrélats de réponse était le nombre total de néo-antigènes dans la tumeur.

Fondements de la nouvelle proposition

Lorsque des informations sont transférées de l'ADN à l'ARN dans les cellules cancéreuses, des erreurs surviennent fréquemment, entraînant la production de protéines pouvant être reconnues par le système immunitaire. Pour les scientifiques de l’Institut Biodesign de l’Université d’Arizona State, ces protéines, appelées antigènes spécifiques du cancer, sont importantes, car elles peuvent être utilisées pour concevoir des vaccins capables de traiter ou de prévenir la progression tumorale.

Le point commun de toutes les mutations de tumeurs cancéreuses est la fabrication de néo-antigènes, ou de petits fragments de protéines appelés peptides, formés à l'intérieur d'une cellule cancéreuse, que le système immunitaire de l'hôte n'avait encore jamais vu. Ces peptides aberrants, présents uniquement dans les cellules cancéreuses, peuvent stimuler le système immunitaire grâce à un vaccin. Ils proposent que les erreurs de mal épissage et de transcription d'ARN, en particulier des INDEL des MS dans les régions codantes, dans les cellules cancéreuses pourraient également être une source de néo-antigènes.

Ces erreurs commises par les cellules cancéreuses peuvent servir à élaborer un vaccin contre certains cancers

"Dans une cellule cancéreuse, il s'avère que tous les niveaux de transfert d'information de l'ADN vers l'ARN vers la protéine deviennent plus sujets aux erreurs", a déclaré Johnston. "Nous avons proposé que ces erreurs commises dans les cellules cancéreuses puissent également constituer la source d'un vaccin contre le cancer."

Une erreur de "décalage de cadre" ou "d'épissage" se produit lorsque l'information de l'ADN d'un gène est mal traitée lors de la fabrication de l'ARN, dans un processus cellulaire de base appelé transcription et épissage de l'ARN.

Pour la plupart, ces altérations peuvent être gérées et nettoyées par la cellule, sans jamais être exposées au système immunitaire. Au fur et à mesure que le cancer progresse, en raison de l'augmentation du nombre d'erreurs, les déchets protéiques s'accumulent plus rapidement, submergeant la cellule et les protéines aberrantes sont exposées et reconnues par la cellule immunitaire.

"Celles-ci submergent les systèmes de contrôle de la qualité d'une cellule, générant des erreurs dans l'ARN et les protéines libérées par la cellule cancéreuse, auxquelles le système immunitaire peut réagir", a déclaré Johnston.

Un nouvel outil

Pour découvrir les néo-antigènes dans les tumeurs, l'équipe de Johnston a développé un nouveau type de puce (array). Ils ont fabriqué des puces présentant les 200 000 néo-antigènes possibles à cinq cancers courants, leur permettant ainsi de rechercher simplement les anticorps présents dans le sang prélevé par les patients. Ceci est beaucoup plus simple que la pratique courante qui consiste à obtenir l’ADN de la tumeur et à le séquencer, un point de départ pour les «vaccins anticancéreux personnels» que de nombreuses entreprises poursuivent actuellement.

Cet ensemble permet de détecter tous les peptides de décalage de trame prédits possibles que toute cellule tumorale pourrait potentiellement produire. Ils ont personnalisé cette puce, qui contenait près de 400 000 peptides, et les a analysés avec les échantillons de sang de patients cancéreux (et des échantillons sains servant de contrôle) pour rechercher les peptides présentant les anticorps les plus réactifs.

L'idée de base consiste à fabriquer un vaccin contenant de multiples (jusqu'à 100) peptides anormales.

Intérêt de ce nouveau type d'immunothérapie

"Les vaccins personnels contre le cancer sont compliqués et coûteux", a déclaré Johnston. "De plus, environ 40% seulement des tumeurs ont suffisamment de mutations dans l'ADN pour pouvoir fabriquer un vaccin. Nous avons découvert que même les "tumeurs froides" au niveau de l'ADN font beaucoup d'erreurs au niveau de l'ARN. Les peptides que nous générons sont beaucoup plus immunogènes que les mutations ponctuelles utilisées dans les vaccins anticancéreux personnels. Plus important encore, nous pouvons fabriquer des vaccins standards pour des vaccins thérapeutiques ou même préventifs beaucoup moins coûteux."

Un vaccin qui permet de lutter contre le développement d'une résistance

Il devrait être difficile pour les cellules tumorales de s’éloigner du vaccin, car ces FS sont des variants et non des mutations héréditaires. En particulier, si l'antigène FS était produit dans l'ARN d'un gène essentiel, les cellules tumorales devraient restreindre la présentation du MHC ou créer un environnement immunosuppresseur pour échapper à une réponse immunitaire.

En résumé, les scientifiques ont découvert une autre classe de néo-antigènes qui pourrait être utile pour développer différents types de vaccins anticancéreux. Ils ont également créé un format matriciel permettant de détecter directement les réponses immunitaires à ces antigènes tumoraux.

Quel suite va être donné à ces travaux

Trop souvent les laboratoires universitaires arrêtent leur recherche quand ils peuvent déposer un brevet, dans l'espoir très incertain, qu'une grande entreprise offrira un pont d'or pour acheter ce brevet. Cet espoir est très souvent déçu, tout simplement parce que les brevets issues de la recherche académique ne sont pas reproductible, mais aussi parce qu'ils ne répondent pas à un grand nombre de problématiques médicales et réglementaires. C'est normalement le rôle des biotech de régler ces difficultés pour rendre un procédé attractif pour les grandes sociétés. Nos scientifiques, eux, sont beaucoup plus adroits. Ils ont récemment lancé un grand essai clinique sur un vaccin prophylactique pan-cancéreux contre le cancer du chien chez le chien, financé par l'Open Philanthropy Project. Si cela réussit, Johnston est impatient de passer aux premiers essais cliniques sur l'homme.

En ce qui concerne ce site, nous pourrions éventuellement concevoir un générateur de peptides basé sur ce principe. Nhésitez pas à nous contacter à ce sujet. "contact at padiracinnovation dot org"

Extracellular mitochondria and their impact on neurons

Mitochondria are frequently exchanged between cells and must change their shape accordingly to suit their environment. "Most scientists believe that mitochondria outside cells must have come from dead or dying cells," said Mochly-Rosen, who has just published an article in Nature Neuroscience. "But we found a lot of highly effective mitochondria in the culture broth, as well as some that were damaged, and the glial cells that release them seem very alive."

As recently discovered, even healthy cells regularly release mitochondria into their immediate environment.

An enzyme that destroys mitochondria

An enzyme called Drp1 that facilitates mitochondrial fission can become overactive because aggregates of neurotoxic proteins such as those associated with Alzheimer's, Parkinson's or Huntington's disease, or amyotrophic lateral sclerosis.

A fragment of protein that specifically blocks mitochondrial fission

About seven years ago, the Mochly-Rosen team designed a protein fragment, called the P110 peptide, that specifically blocks Drp1-induced mitochondrial fission when it occurs at an excessive rate, as it is the case when a cell is damaged.

Mitochondria and immune system

The relationship between mitochondria and eukaryotes has been critical to the success of metazoan life on Earth. Cellular colonization by ancestral α-proteobacteria more than a billion years ago provides benefits in terms of energy production and oxygen utilization. However, host cells needed to recognize and protect their increasingly essential endosymbioli while simultaneously identifying and repelling phylogenetically related pathogenic bacterial invaders. As a result, mitochondria have become immunologically preferred.

Nevertheless, misidentification of extracellular mitochondrial DNA, damaged mitochondria, or other damage-related molecular structures (DAMP) as a bacterium can trigger innate (sterile) immune mechanisms that in turn contribute to mitochondrial dysfunction. the spread of pathology in acute and chronic inflammatory diseases.

Loss of the immune privileged state is correlated with mitochondria damaged by microglia

Their results showed that the loss of the immune privileged state of extracellular mitochondria was correlated with an increased release of mitochondria damaged by microglia, and that the extracellular mitochondria damaged directly contributed to the spread of the disease by acting as the innate immune response by targeting adjacent astrocytes. and neurons.

An increase in Drp1 - Fis1 - mediated mitochondrial fission in activated microglia triggers the formation of fragmented and damaged mitochondria that are released from these cells, thereby inducing an innate immune response.

Fragmented mitochondria are biomarkers of neurodegeneration

Clinical and experimental studies have identified fragmented mitochondria in the biofluids of patients with subarachnoid hemorrhage and stroke patients, suggesting that their presence in the extracellular space is a biomarker of neurodegeneration and neurodegeneration. the severity of the disease. Their data showed a causal role of dysfunctional extracellular mitochondria in the propagation of neurodegenerative signals from microglia. Innate immune responses in neurodegenerative diseases begin early in the pathogenesis of these diseases and are associated with minimal, if any, infiltration of immune cells derived from blood in the brain. Resident brain cells, microglia and astrocytes, trigger this sterile immune response, contributing to neuronal dysfunction and degeneration.

P110 peptide reduces the release of damaged mitochondria from microglia

The authors have previously reported that neurons harbor neurotoxic proteins. Their data showed that the Drp1-Fis1 inhibitory peptide P110 reduces mitochondrial fission and subsequent release of damaged mitochondria from microglia, thereby inhibiting astrocyte activation and protecting neurons from innate immune attacks.

A vicious circle leads to neurodegeneration

Their data suggest instead that a relay of glie-neuron-to-glia signaling plays an important role in neurodegeneration. By fueling the vicious circle, neurotoxic protein-induced neuronal death generates additional cellular debris and debris (DAMP), as well as dysfunctional mitochondria released by microglia expressing neurotoxic proteins, exacerbate astrocyte activation. and chronic pathogenic inflammation.

Thus, neuronal cell death and the final phenotype of the disease occur via the activation of the innate immune response as well as via the direct effects of neurotoxic protein-induced cell death.

Activation of the innate immune response and neuronal protein-induced neuronal cell death in neurodegenerative disease models are both dependent on excessive Drp1-Fis1-induced mitochondrial fragmentation.

The minimal amount of damaged mitochondria required for the propagation of neuronal cell death is also unknown, and the transfer of functional mitochondria between microglia and astrocytes and between glia and neurons plays a role in physiological conditions. However, researchers know that extracellular mitochondria are essential for mediating this pathological pathology from cell to cell.

The ratio of damaged mitochondria to functional mitochondria in the extracellular medium determines the fate of neurons. Although damaged extracellular mitochondria are deleterious, functional mitochondrial transfer is protective, as previously demonstrated, for example in a murine model of acute lung injury and in a stroke model. The question of whether extracellular mitochondria damaged enter the neurons, as suggested for functional mitochondria in a previous study, has not yet been determined.

It is not the amount of extracellular mitochondria but rather the ratio of damaged mitochondria to functional mitochondria in the extracellular environment that governs the outcome of neurons and is determined by the extent of pathological fission in the microglia donor.

A slow path to developing a drug

Their data suggest that selective inhibition of pathological mitochondrial fission in microglia (mediated by Drp1 - Fis1) without affecting mitochondrial physiologic fission reduces the propagation of neuronal injury by two mechanisms

First, P110 reduced activation of the innate immune response in microglia and astrocytes and cytokine-induced neuronal cell death induced by extracellular and dysfunctional mitochondria.

Second, the inhibition of pathological mitochondrial fission by P110 in donor microglia contributed to neuronal cell survival by increasing the ratio of healthy mitochondria to damaged ones released by donor cells, thereby protecting neurons.

Suppression of DrP1 - Fis1 mediated mitochondrial fission is an easily translatable approach to interrupting this pathogenic microglia-to-astrocyte-to-neuron mitochondrial pathology, and promoting the transfer of healthy mitochondria to neurons.

However, they consider that any means of normalizing the balance between healthy and damaged mitochondria within the neuronal environment, for example by removing damaged and fragmented mitochondria with specific antibodies or by introducing healthy mitochondria, could also provide neuronal protection in neurodegenerative diseases.

Article from Nature Neuroscience: Fragmented mitochondria released from microglia trigger A1 astrocytic response and propagate inflammatory neurodegeneration

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Les mitochondries extracellulaires et leur impact sur les neurones

Les mitochondries sont fréquemment échangées entre cellules et doivent changer de forme en conséquence pour s'adapter à leur environnement. "La plupart des scientifiques pensent que les mitochondries situées à l'extérieur des cellules devaient être issues de cellules mortes ou mourantes", a déclaré Mochly-Rosen qui vient de publier un article dans Nature Neuroscience. "Mais nous avons trouvé beaucoup de mitochondries hautement efficaces dans le bouillon de culture, ainsi que certaines qui étaient endommagées. Et les cellules gliales qui les libèrent semblent très vivantes."

Comme cela a été récemment découvert, même les cellules saines libèrent régulièrement des mitochondries dans leur environnement immédiat.

Une enzyme qui détruit les mitonchondries

Une enzyme appelée Drp1 qui facilite la fission mitochondriale peut devenir hyperactive à cause d'agrégats de protéines neurotoxiques tels que ceux liés aux maladies d'Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington ou à la sclérose latérale amyotrophique.

Un fragment de protéine, qui bloque spécifiquement la fission mitochondriale

Il y a environ sept ans, l'équipe de Mochly-Rosen a conçu un fragment de protéine, appelé peptide P110, qui bloque spécifiquement la fission mitochondriale induite par la Drp1 lorsqu'elle se produit à un rythme excessif, comme c'est le cas lorsqu'une cellule est endommagée.

Mitochondries et système immunitaire

La relation entre mitochondries et eucaryotes a été déterminante pour le succès de la vie métazoaire sur Terre. La colonisation cellulaire par les α-protéobactéries ancestrales il y a plus d'un milliard d'années confère des avantages en termes de production d'énergie et d'utilisation de l'oxygène. Cependant, les cellules hôtes devaient reconnaître et protéger leurs endosymbiotes de plus en plus essentiels tout en identifiant et en repoussant simultanément les envahisseurs bactériens pathogènes apparentés phylogénétiquement. Par conséquent, les mitochondries sont devenues immunologiquement privilégiées.

Néanmoins, une mauvaise identification de l'ADN mitochondrial extracellulaire, des mitochondries endommagées ou d'autres structures moléculaires associées à des dommages (DAMP) en tant que bactérie peut déclencher des mécanismes immunitaires innés (stériles) qui contribuent à leur tour au dysfonctionnement mitochondrial et à la propagation de la pathologie dans les maladies inflammatoires aiguës et chroniques.

La perte de l’état immunitaire privilégié est corrélée aux mitochondries endommagées par la microglie

Leurs résultats ont montré que la perte de l’état privilégié immunitaire des mitochondries extracellulaires endommagées était corrélée à une libération accrue de mitochondries endommagées par la microglie, et que les mitochondries extracellulaires endommagées contribuaient directement à la propagation de la maladie en agissant comme des effecteurs de la réponse immunitaire innée en visant les astrocytes adjacents. et des neurones.

Une augmentation de la fission mitochondriale médiée par Drp1 – Fis1 dans la microglie activée déclenche la formation de mitochondries fragmentées et endommagées qui sont libérées de ces cellules, induisant ainsi une réponse immunitaire innée.

Les mitochondries fragmentées sont des biomarqueur de la neurodégénérescence

Des études cliniques et expérimentales ont identifié des mitochondries fragmentées dans les biofluides de patients atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne et de patients victimes d'un AVC, ce qui suggère que leur présence dans l'espace extracellulaire est un biomarqueur de la neurodégénérescence et de la gravité de la maladie. Leurs données ont montré un rôle causal des mitochondries extracellulaires dysfonctionnelles dans la propagation des signaux neurodégénératifs à partir de la microglie. Les réponses immunitaires innées dans les maladies neurodégénératives commencent tôt dans la pathogenèse de ces maladies et sont associées à une infiltration minime, voire nulle, des cellules immunitaires dérivées du sang dans le cerveau. Ce sont les cellules résidentes du cerveau, la microglie et les astrocytes, qui déclenchent cette réponse immunitaire stérile, contribuant ainsi au dysfonctionnement neuronal et à la dégénérescence.

Le peptide P110 réduit la libération de mitochondries endommagées de la microglie

Les auteurs ont précédemment rapporté que les neurones hébergent des protéines neurotoxiques. Leurs données ont montré que le peptide P110 inhibiteur de Drp1 – Fis1 réduit la fission mitochondriale et la libération consécutive de mitochondries endommagées de la microglie, inhibant ainsi l'activation des astrocytes et protégeant les neurones des attaques immunitaires innées.

Un cercle vicieux entraine la neurodégénérescence

Leurs données suggèrent plutôt qu'un relais de la signalisation glie-neurone-à-glie joue un rôle important dans la neurodégénérescence. En alimentant le cercle vicieux, la mort des neurones, induite par les protéines neurotoxiques, génère d'autres débris cellulaires et ces débris (DAMP), ainsi que des mitochondries dysfonctionnelles libérées par des microglies exprimant des protéines neurotoxiques, exacerbent l'activation des astrocytes et l'inflammation pathogène chronique.

Ainsi, la mort cellulaire neuronale et le phénotype final de la maladie se produisent via l'activation de la réponse immunitaire innée ainsi que via les effets directs de la mort cellulaire induite par une protéine neurotoxique.

L'activation de la réponse immunitaire innée et la mort cellulaire neuronale induite par une protéine neurotoxique dans des modèles de maladies neurodégénératives sont toutes deux dépendantes d'une fragmentation excessive des mitochondries induite par Drp1 – Fis1.

La quantité minimale de mitochondries endommagées nécessaire à la propagation de la mort des cellules neuronales est également inconnue et le transfert de mitochondries fonctionnelles entre la microglie et les astrocytes et entre la glie et les neurones joue un rôle dans les conditions physiologiques. Cependant, les chercheurs savent que les mitochondries extracellulaires sont essentielles à la médiation de cette propagation de signalisation pathologique de cellule à cellule.

Le rapport entre les mitochondries endommagées et les mitochondries fonctionnelles dans le milieu extracellulaire détermine le devenir des neurones. Bien que les mitochondries extracellulaires endommagées soient nuisibles, le transfert de mitochondries fonctionnelles est protecteur, comme cela a été démontré précédemment, par exemple dans un modèle murin de lésion pulmonaire aiguë et dans un modèle d'accident vasculaire cérébral. La question de savoir si les mitochondries extracellulaires endommagées pénètrent dans les neurones, comme cela a été suggéré pour les mitochondries fonctionnelles dans une étude précédente, n'a pas encore été déterminée.

Ce n'est pas la quantité de mitochondries extracellulaires mais plutôt le rapport entre les mitochondries endommagées et les mitochondries fonctionnelles dans le milieu extracellulaire qui régit l'issue des neurones et est déterminé par l'ampleur de la fission pathologique chez le donneur microglie.

Un lent chemin vers l'élaboration d'un médicament

Leurs données suggèrent que l'inhibition sélective de la fission mitochondriale pathologique dans la microglie (médiée par Drp1 – Fis1) sans affecter la fission physiologique mitochondriale réduit la propagation de la lésion neuronale par deux mécanismes.

Premièrement, P110 a réduit l'activation de la réponse immunitaire innée dans les microglies et les astrocytes et la mort des cellules neuronales induite par les cytokines induite par les mitochondries extracellulaires et dysfonctionnelles.

Deuxièmement, l'inhibition de la fission mitochondriale pathologique par P110 dans la microglie du donneur a contribué à la survie des cellules neuronales en augmentant le ratio de mitochondries saines à celles endommagées libérées par les cellules du donneur, protégeant ainsi les neurones.

La suppression de la fission mitochondriale médiée par Drp1 – Fis1 est une approche intéressante pour interrompre cette pathologie mitochondriale microglie-à-astrocyte-à-neurone pathologique, et favoriser le transfert de mitochondries saines aux neurones.

Cependant, les chercheurs envisagent que tout moyen de normaliser l'équilibre entre les mitochondries saines et endommagées au sein du milieu neuronal, par exemple en éliminant les mitochondries endommagés et fragmentés avec des anticorps spécifiques ou en introduisant des mitochondries en bonne santé, pourrait également fournir une protection neuronale dans les maladies neurodégénératives.

Article de Nature Neuroscience: Fragmented mitochondria released from microglia trigger A1 astrocytic response and propagate inflammatory neurodegeneration

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Qu'est-ce que la cardiomyopathie?

La cardiomyopathie est associée à un dépôt excessif de matrice extracellulaire dans le muscle cardiaque. Le muscle cardiaque fibreux est plus raide et moins souple et se voit progressivement évoluer vers l'insuffisance cardiaque. La fibrose est observée dans presque toutes les formes de maladie myocardique. En cas de blessure, les fibroblastes cardiaques du cœur commencent à remodeler le myocarde en déposant un excès de matrice extracellulaire, ce qui entraîne une augmentation de la rigidité et une diminution de la compliance des tissus. Les interventions cliniques et les traitements ciblant la fibrose restent limités.

Quels sont les thérapies existantes?

Les thérapies existantes visent principalement à soulager les symptômes et sont en grande partie inefficaces pour inverser les lésions cardiaques. C'est pourquoi les chercheurs en cardiologie s'attachent à mettre au point de nouvelles stratégies de régénération.

Qui travaille sur cette maladie?

Plusieurs groupes étudient le potentiel des cellules souches pour réparer les lésions cardiaques. Le mois dernier, par exemple, des scientifiques de l’Université de Washington et de l’Université de Cambridge ont annoncé qu’une combinaison de cellules du muscle cardiaque et de cellules épicardiques, toutes deux dérivées de cellules souches humaines, avait restauré le muscle cardiaque et les vaisseaux sanguins endommagés dans des modèles de rat.

Certaines entreprises poursuivent des stratégies génétiques pour lutter contre les maladies cardiaques. Renovacor a récemment collecté 11 millions de dollars pour développer des thérapies ciblant les mutations liées à la cardiomyopathie dilatée. Le groupe de capital-risque de Novartis a dirigé cette opération de financement. Et Verve Therapeutics a amassé 58,5 millions de dollars pour étudier les possibilités d’utilisation de l’édition de gènes pour réduire le risque de maladie coronarienne.

Que font les chercheurs de l'Université de Pennsylvanie?

L'Abramson Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie est à l'origine du développement du traitement du cancer à cellules T (CAR-T), un récepteur antigénique chimérique, qui est finalement devenu le Kymriah de Novartis, une thérapie cellulaire personnalisée pour certains cancers du sang approuvée par la FDA en 2017. Les chercheurs de Penn Medicine adaptent actuellement cette technologie aux maladies cardiaques.

L’équipe Penn a ciblé la fibrose cardiaque, un type de cicatrisation courant dans les maladies cardiaques et empêchant le bon fonctionnement du cœur. Ils ont modifié génétiquement les cellules T pour éliminer les fibroblastes à l'origine de la maladie et ont montré que la thérapie pouvait réduire les cicatrices cardiaques chez les modèles murins de maladie cardiaque. Ils ont publié leur recherches dans la revue Nature.

Qu'ont-ils trouvé?

Les chercheurs montrent dans cet article, l’efficacité de l’immunothérapie à cellules T redirigée pour cibler spécifiquement la fibrose cardiaque pathologique chez la souris. Afin de programmer les cellules T pour qu'elles reconnaissent et attaquent les fibroblastes problématiques, les chercheurs ont d'abord dû identifier une protéine spécifique associée au processus de cicatrisation. Ils ont donc analysé les schémas d’expression des gènes chez les patients cardiaques. Ils ont découvert que les fibroblastes cardiaques qui expriment un antigène xénogénique peuvent être efficacement ciblés et éliminés par transfert adoptif de cellules T CD8+ spécifiques de l'antigène. Cela les a aidés à découvrir leur cible: la protéine d'activation des fibroblastes (FAP), située à la surface des cellules.

Le transfert adoptif de lymphocytes T exprimant un récepteur antigénique chimérique dirigé contre la protéine d'activation des fibroblastes entraîne une réduction significative de la fibrose cardiaque et une restauration de la fonction après une lésion chez la souris. Ces résultats fournissent une preuve de principe pour le développement de médicaments immunothérapeutiques destinés au traitement de la maladie cardiaque.

Quels résultats ont-ils obtenus?

Après avoir conçu les cellules CAR-T pour cibler la FAP, elles les ont transférées dans les souris, une semaine à l’autre, puis deux semaines plus tard. Au bout d'un mois, les chercheurs ont rapporté que les souris présentaient une réduction de la fibrose cardiaque et une amélioration de leur fonctionnement cardiaque.

La prochaine étape pour l’équipe Penn consiste à mener des études supplémentaires pour déterminer si le FAP est la cible idéale pour les traitements CAR-T dans les maladies cardiaques. Les chercheurs envisagent également d’ajouter un «coupe-feu» au traitement CAR-T qu’ils ont mis au point pour minimiser les effets secondaires.

Quelles sont les prochaines étapes?

Les chercheurs de Penn suggèrent que l’immunothérapie puisse aller au-delà de l'oncologie pour toucher l'une des formes les plus courantes de morbidité et de mortalité humaines, les maladies cardiaques.

Padirac Innovation is a ** non-profit organization ** created in France in the middle of 2014. It aims to produce technological tools for human needs.

Here are its activities so far:

From 2014 to 2016, Padirac Innovation solved the following Innocentive problems:

• Inventing a tool to deactivate abandoned chemical warfare,

• Finding a drug for eczema that is currently without valid IP,

• Helping Cleveland Clinic with new strategies to mitigate the adaptation of prostate cancer cells to new drugs.

In 2017, Padirac Innovation developed an early heart failure detector

This heart failure detector uses artificial intelligence to detect S4 sounds with a mini ultrasound Doppler.

From 2018, Padirac Innovation has worked specifically on cancer and ALS

• In the first half of 2018, Padirac Innovation developed reliable information in French on health care related to cancer.
• In the second half of 2018, Padirac Innovation designed several achievements related to ALS.
  • One is a SBML model of SLA (probably the first of its kind) ALS SBML model
  • The other is a tool to guide physicians on how to treat ALS patients, following the evolution of certain biomarkers: Biomarkers of ALS could guide to more targeted ALS treatments

In 2019, Padirac Innovation is writing a book about ALS research

English version

French version

Le lecteur assidu se rappellera que nous avons avons publié une première version d'un "plaidoyer pour une thérapie génique de la SLA" dès le 1/2/2019.

L'institut de Myologie vient de publier une revue du domaine. L'article rappelle que différentes approches de thérapie génique développées pour le traitement de la SLA sont activement poursuivies.
Il insiste particulièrement sur les supports viraux de type AAV, ce que nous préconisions en février.

Actuellement, des essais cliniques portant sur des ASO pour deux formes génétiques sont en cours et l'utilisation de la thérapie génique à médiation virale pour la SLA est particulièrement prometteuse pour une expression spécifique et stable de l'agent thérapeutique dans le SNC. Bien que les vecteurs LV aient été utilisés dans des modèles animaux pour des études de validation du concept, les approches médiées par AAV offrent des perspectives de traduction concrètes, en particulier pour les cas FALS. Plusieurs stratégies de traitement de la FALS sont en cours d’élaboration et certaines, après le succès de la stratégie de thérapie génique du SMA, pourraient faire l’objet d’essais cliniques dans un proche avenir. Des efforts de recherche continus sont nécessaires pour identifier les mécanismes pathologiques du SALS et pour développer des approches thérapeutiques appropriées. Avec les vecteurs AAV, il sera possible de cibler des types de cellules spécifiques impliqués dans la maladie et de délivrer différents types de transgènes — pour réduire au silence, pour ajouter des facteurs thérapeutiques ou pour corriger génétiquement. Des efforts de recherche persistants dans cette direction pourraient conduire à des interventions sur des voies communes dans le SALS et le FALS, mais aussi, espérons-le, pour d'autres MND.

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Purpose of this study

Edaravone was approved as a therapeutic drug against ALS in June 2015 in Japan and by the Korean Ministry of Food and Drug Safety in December 2015.

In this observational study, on ALS patients in the Korean population, patients treated with edaravone showed modest results on ALSFRS-R and lung function tests. Several previous studies on edaravone also reported quite low results in the treatment of ALS.

Results of this new study on Edaravone

The phase 3 clinical trial on edaravone showed an average decrease in ALSFRS-R of 5.01 points in 6 months in the treated group, and an average decrease of 7.50 points in 6 months in the control group.

The patients involved in this study showed an average decrease of 5.75 point.

The initial characteristics of ALS patients included in this study had an average ALSFRS-R of 34.25 and an average CVF of 75%, reflecting a more advanced stage of ALS patients in this new study compared to patients in the recent trial. phase 3 clinical trial.

It should be noted that a recent study of advanced ALS patients with a FVC of less than 60% showed no benefit of edaravone, reflecting the importance of early intervention in the treatment of ALS patients. The study in Korean patients also showed some efficacy in ALS patients with a mean CVF score of 75%.

In the present study, the results also indicate that the reduction is not limited to a specific area, but also relates to different areas of ALSFRS-R.

Castillo-Viguera et al. have suggested that removal of more than 20% of ALSFRS-R is clinically significant; The phase 3 clinical trial on edaravone had shown a 33% decrease in progression, but the present study showed only a slower progression of 23% after 6 months.

Adverse effects of Edaravone

Edaravone is known to cause frequent side effects, in up to 84% of patients. The most common side effects are bruising, constipation, contact dermatitis, dysphagia, eczema and inflammation of the upper respiratory tract (in order of decreasing frequency); 16% of patients experienced serious adverse events. In the present study, two patients presented with eczema and pruritus, which were well tolerated with oral antihistamine and steroidal therapy. Transient leukopenia should also be noted in a patient who has recovered after a few days of initial treatment. No deaths were encountered during the follow-up period.

The limitations of the present study are as follows. The study was observational, with no control group for comparison. The small number of patients recruited must be taken into account in the evaluation of the results.

Conclusions

This is a study of Korean patients on the open-label study of edaravone in patients with ALS. The treatment was well tolerated without significant adverse events. Consistent with previous studies in Japan, the United States and Europe, the present study shows that the treatment was well tolerated and showed only a slight improvement at a later stage of ALS.

The study is available here: https://doi.org/10.1007/s10072-019-04055-3

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But de cette étude

L'Edaravone a été approuvé en tant que médicament thérapeutique contre la SLA en juin 2015 au Japon et par le ministère coréen de la Sécurité des aliments et des médicaments en décembre 2015.

Dans cette étude observationnelle, sur les patients SLA dans la population coréenne, les patients traités par l'édaravone ont présenté des résultats modestes aux tests ALSFRS-R et de la fonction pulmonaire. Plusieurs études antérieures sur l'édaravone avaient aussi rapporté des résultats assez faibles quantitativement dans le traitement de la SLA.

Résultats de cette nouvelle étude sur l'Edaravone

L’essai clinique de phase 3 sur l’édaravone a montré une diminution de ALSFRS-R moyenne de 5,01 points en 6 mois dans le groupe traité, et une diminution moyenne de 7,50 points en 6 mois dans le groupe témoin.

Les patients impliqués dans cette étude ont montré une diminution moyenne de 5,75 point.

Les caractéristiques initiales des patients SLA inclus dans cette étude avaient une ALSFRS-R moyenne de 34,25 et une CVF moyenne de 75%, reflétant un stade plus avancé des patients SLA chez les patients de cette nouvelle étude par rapport aux patients du récent essai clinique de phase 3.

Il convient de noter qu’une étude récente portant sur des patients SLA avancés ayant une CVF de moins de 60% ne montrait aucun avantage de l’édaravone, ce qui reflétait l’importance d’une intervention précoce dans le traitement des patients SLA. L'étude sur des patients Coréens a également montré une certaine efficacité chez les patients SLA présentant un score moyen CVF de 75%.

Dans l'étude présente, les résultats indiquent également que la réduction ne se limite pas à un domaine spécifique, mais concerne également différents domaines de ALSFRS-R.

Castillo-Viguera et al. ont suggéré qu'une suppression de plus de 20% de ALSFRS-R est cliniquement significative; L'essai clinique de phase 3 sur l'édaravone avait montré une diminution de la progression de 33%, mais l'étude présente, n'a montré qu'un ralentissement de la progression de 23% au bout de 6 mois.

Effets indésirables de l'Edaravone

Edaravone est connu pour provoquer des effets indésirables fréquents, chez jusqu'à 84% des patients. Les effets indésirables les plus courants sont les suivants: contusion, constipation, dermatite de contact, dysphagie, eczéma et inflammation des voies respiratoires supérieures (par ordre de fréquence décroissante); 16% des patients ont présenté des événements indésirables graves. Dans l'étude présente, deux patients ont présenté un eczéma et un prurit, qui ont été bien tolérés avec un traitement antihistaminique et stéroïdien oral. Il convient également de signaler une leucopénie transitoire chez un patient qui a guéri après quelques jours de traitement initial. Aucun décès n'a été rencontré pendant la période de suivi.

Les limites de l'étude présente sont les suivantes. L'étude était observationnelle, sans groupe témoin pour comparaison. Le nombre modeste de patients recrutés doit être pris en compte dans l’évaluation des résultats.

Conclusions

Il s'agit d'une étude réalisée auprès de patients coréens et portant sur l'étude présente ouverte de l'édaravone sur des patients atteints de SLA. Le traitement a été bien toléré sans événement indésirable significatif. Conformément à des études antérieures menées au Japon, aux États-Unis et en Europe, l'étude présente montre que le traitement a été bien toléré et a montré seulement une légère amélioration à un stade plus avancé de la SLA.

L'étude est consultable ici: https://doi.org/10.1007/s10072-019-04055-3

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