Qu'est-ce que la cardiomyopathie?

La cardiomyopathie est associée à un dépôt excessif de matrice extracellulaire dans le muscle cardiaque. Le muscle cardiaque fibreux est plus raide et moins souple et se voit progressivement évoluer vers l'insuffisance cardiaque. La fibrose est observée dans presque toutes les formes de maladie myocardique. En cas de blessure, les fibroblastes cardiaques du cœur commencent à remodeler le myocarde en déposant un excès de matrice extracellulaire, ce qui entraîne une augmentation de la rigidité et une diminution de la compliance des tissus. Les interventions cliniques et les traitements ciblant la fibrose restent limités.

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Quels sont les thérapies existantes?

Les thérapies existantes visent principalement à soulager les symptômes et sont en grande partie inefficaces pour inverser les lésions cardiaques. C'est pourquoi les chercheurs en cardiologie s'attachent à mettre au point de nouvelles stratégies de régénération.

Qui travaille sur cette maladie?

Plusieurs groupes étudient le potentiel des cellules souches pour réparer les lésions cardiaques. Le mois dernier, par exemple, des scientifiques de l’Université de Washington et de l’Université de Cambridge ont annoncé qu’une combinaison de cellules du muscle cardiaque et de cellules épicardiques, toutes deux dérivées de cellules souches humaines, avait restauré le muscle cardiaque et les vaisseaux sanguins endommagés dans des modèles de rat.

Certaines entreprises poursuivent des stratégies génétiques pour lutter contre les maladies cardiaques. Renovacor a récemment collecté 11 millions de dollars pour développer des thérapies ciblant les mutations liées à la cardiomyopathie dilatée. Le groupe de capital-risque de Novartis a dirigé cette opération de financement. Et Verve Therapeutics a amassé 58,5 millions de dollars pour étudier les possibilités d’utilisation de l’édition de gènes pour réduire le risque de maladie coronarienne.

Que font les chercheurs de l'Université de Pennsylvanie?

L'Abramson Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie est à l'origine du développement du traitement du cancer à cellules T (CAR-T), un récepteur antigénique chimérique, qui est finalement devenu le Kymriah de Novartis, une thérapie cellulaire personnalisée pour certains cancers du sang approuvée par la FDA en 2017. Les chercheurs de Penn Medicine adaptent actuellement cette technologie aux maladies cardiaques.

L’équipe Penn a ciblé la fibrose cardiaque, un type de cicatrisation courant dans les maladies cardiaques et empêchant le bon fonctionnement du cœur. Ils ont modifié génétiquement les cellules T pour éliminer les fibroblastes à l'origine de la maladie et ont montré que la thérapie pouvait réduire les cicatrices cardiaques chez les modèles murins de maladie cardiaque. Ils ont publié leur recherches dans la revue Nature.

Qu'ont-ils trouvé?

Les chercheurs montrent dans cet article, l’efficacité de l’immunothérapie à cellules T redirigée pour cibler spécifiquement la fibrose cardiaque pathologique chez la souris. Afin de programmer les cellules T pour qu'elles reconnaissent et attaquent les fibroblastes problématiques, les chercheurs ont d'abord dû identifier une protéine spécifique associée au processus de cicatrisation. Ils ont donc analysé les schémas d’expression des gènes chez les patients cardiaques. Ils ont découvert que les fibroblastes cardiaques qui expriment un antigène xénogénique peuvent être efficacement ciblés et éliminés par transfert adoptif de cellules T CD8+ spécifiques de l'antigène. Cela les a aidés à découvrir leur cible: la protéine d'activation des fibroblastes (FAP), située à la surface des cellules.

Le transfert adoptif de lymphocytes T exprimant un récepteur antigénique chimérique dirigé contre la protéine d'activation des fibroblastes entraîne une réduction significative de la fibrose cardiaque et une restauration de la fonction après une lésion chez la souris. Ces résultats fournissent une preuve de principe pour le développement de médicaments immunothérapeutiques destinés au traitement de la maladie cardiaque.

Quels résultats ont-ils obtenus?

Après avoir conçu les cellules CAR-T pour cibler la FAP, elles les ont transférées dans les souris, une semaine à l’autre, puis deux semaines plus tard. Au bout d'un mois, les chercheurs ont rapporté que les souris présentaient une réduction de la fibrose cardiaque et une amélioration de leur fonctionnement cardiaque.

La prochaine étape pour l’équipe Penn consiste à mener des études supplémentaires pour déterminer si le FAP est la cible idéale pour les traitements CAR-T dans les maladies cardiaques. Les chercheurs envisagent également d’ajouter un «coupe-feu» au traitement CAR-T qu’ils ont mis au point pour minimiser les effets secondaires.

Quelles sont les prochaines étapes?

Les chercheurs de Penn suggèrent que l’immunothérapie puisse aller au-delà de l'oncologie pour toucher l'une des formes les plus courantes de morbidité et de mortalité humaines, les maladies cardiaques.

Who we are

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Padirac Innovation is a ** non-profit organization ** created in France in the middle of 2014. It aims to produce technological tools for human needs.

Here are its activities so far:

From 2014 to 2016, Padirac Innovation solved the following Innocentive problems:

  • Inventing a tool to deactivate abandoned chemical warfare,

  • Finding a drug for eczema that is currently without valid IP,

  • Helping Cleveland Clinic with new strategies to mitigate the adaptation of prostate cancer cells to new drugs.

In 2017, Padirac Innovation developed an early heart failure detector

This heart failure detector uses artificial intelligence to detect S4 sounds with a mini ultrasound Doppler.

From 2018, Padirac Innovation has worked specifically on cancer and ALS

  • In the first half of 2018, Padirac Innovation developed reliable information in French on health care related to cancer.
  • In the second half of 2018, Padirac Innovation designed several achievements related to ALS.

In 2019, Padirac Innovation is writing a book about ALS research

This book will be published at the end of 2019.

Le lecteur assidu se rappellera que nous avons avons publié une première version d'un "plaidoyer pour une thérapie génique de la SLA" le 1/2/2019.

L'institut de Myologie vient de publier une revue du domaine. L'article rappelle que différentes approches de thérapie génique développées pour le traitement de la SLA sont activement poursuivies.
Il insiste particulièrement sur les supports viraux de type AAV, ce que nous préconisions en février.

Actuellement, des essais cliniques portant sur des ASO pour deux formes génétiques sont en cours et l'utilisation de la thérapie génique à médiation virale pour la SLA est particulièrement prometteuse pour une expression spécifique et stable de l'agent thérapeutique dans le SNC. Bien que les vecteurs LV aient été utilisés dans des modèles animaux pour des études de validation du concept, les approches médiées par AAV offrent des perspectives de traduction concrètes, en particulier pour les cas FALS. Plusieurs stratégies de traitement de la FALS sont en cours d’élaboration et certaines, après le succès de la stratégie de thérapie génique du SMA, pourraient faire l’objet d’essais cliniques dans un proche avenir. Des efforts de recherche continus sont nécessaires pour identifier les mécanismes pathologiques du SALS et pour développer des approches thérapeutiques appropriées. Avec les vecteurs AAV, il sera possible de cibler des types de cellules spécifiques impliqués dans la maladie et de délivrer différents types de transgènes — pour réduire au silence, pour ajouter des facteurs thérapeutiques ou pour corriger génétiquement. Des efforts de recherche persistants dans cette direction pourraient conduire à des interventions sur des voies communes dans le SALS et le FALS, mais aussi, espérons-le, pour d'autres MND.

Study of Edaravone in ALS Korean patients.

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Purpose of this study

Edaravone was approved as a therapeutic drug against ALS in June 2015 in Japan and by the Korean Ministry of Food and Drug Safety in December 2015.

In this observational study, on ALS patients in the Korean population, patients treated with edaravone showed modest results on ALSFRS-R and lung function tests. Several previous studies on edaravone also reported quite low results in the treatment of ALS.

Results of this new study on Edaravone

The phase 3 clinical trial on edaravone showed an average decrease in ALSFRS-R of 5.01 points in 6 months in the treated group, and an average decrease of 7.50 points in 6 months in the control group.

The patients involved in this study showed an average decrease of 5.75 point.

The initial characteristics of ALS patients included in this study had an average ALSFRS-R of 34.25 and an average CVF of 75%, reflecting a more advanced stage of ALS patients in this new study compared to patients in the recent trial. phase 3 clinical trial.

It should be noted that a recent study of advanced ALS patients with a FVC of less than 60% showed no benefit of edaravone, reflecting the importance of early intervention in the treatment of ALS patients. The study in Korean patients also showed some efficacy in ALS patients with a mean CVF score of 75%.

In the present study, the results also indicate that the reduction is not limited to a specific area, but also relates to different areas of ALSFRS-R.

Castillo-Viguera et al. have suggested that removal of more than 20% of ALSFRS-R is clinically significant; The phase 3 clinical trial on edaravone had shown a 33% decrease in progression, but the present study showed only a slower progression of 23% after 6 months.

Adverse effects of Edaravone

Edaravone is known to cause frequent side effects, in up to 84% of patients. The most common side effects are bruising, constipation, contact dermatitis, dysphagia, eczema and inflammation of the upper respiratory tract (in order of decreasing frequency); 16% of patients experienced serious adverse events. In the present study, two patients presented with eczema and pruritus, which were well tolerated with oral antihistamine and steroidal therapy. Transient leukopenia should also be noted in a patient who has recovered after a few days of initial treatment. No deaths were encountered during the follow-up period.

The limitations of the present study are as follows. The study was observational, with no control group for comparison. The small number of patients recruited must be taken into account in the evaluation of the results.

Conclusions

This is a study of Korean patients on the open-label study of edaravone in patients with ALS. The treatment was well tolerated without significant adverse events. Consistent with previous studies in Japan, the United States and Europe, the present study shows that the treatment was well tolerated and showed only a slight improvement at a later stage of ALS.

The study is available here: https://doi.org/10.1007/s10072-019-04055-3

But de cette étude

L'Edaravone a été approuvé en tant que médicament thérapeutique contre la SLA en juin 2015 au Japon et par le ministère coréen de la Sécurité des aliments et des médicaments en décembre 2015.

Dans cette étude observationnelle, sur les patients SLA dans la population coréenne, les patients traités par l'édaravone ont présenté des résultats modestes aux tests ALSFRS-R et de la fonction pulmonaire. Plusieurs études antérieures sur l'édaravone avaient aussi rapporté des résultats assez faibles quantitativement dans le traitement de la SLA.

Résultats de cette nouvelle étude sur l'Edaravone

L’essai clinique de phase 3 sur l’édaravone a montré une diminution de ALSFRS-R moyenne de 5,01 points en 6 mois dans le groupe traité, et une diminution moyenne de 7,50 points en 6 mois dans le groupe témoin.

Les patients impliqués dans cette étude ont montré une diminution moyenne de 5,75 point.

Les caractéristiques initiales des patients SLA inclus dans cette étude avaient une ALSFRS-R moyenne de 34,25 et une CVF moyenne de 75%, reflétant un stade plus avancé des patients SLA chez les patients de cette nouvelle étude par rapport aux patients du récent essai clinique de phase 3.

Il convient de noter qu’une étude récente portant sur des patients SLA avancés ayant une CVF de moins de 60% ne montrait aucun avantage de l’édaravone, ce qui reflétait l’importance d’une intervention précoce dans le traitement des patients SLA. L'étude sur des patients Coréens a également montré une certaine efficacité chez les patients SLA présentant un score moyen CVF de 75%.

Dans l'étude présente, les résultats indiquent également que la réduction ne se limite pas à un domaine spécifique, mais concerne également différents domaines de ALSFRS-R.

Castillo-Viguera et al. ont suggéré qu'une suppression de plus de 20% de ALSFRS-R est cliniquement significative; L'essai clinique de phase 3 sur l'édaravone avait montré une diminution de la progression de 33%, mais l'étude présente, n'a montré qu'un ralentissement de la progression de 23% au bout de 6 mois.

Effets indésirables de l'Edaravone

Edaravone est connu pour provoquer des effets indésirables fréquents, chez jusqu'à 84% des patients. Les effets indésirables les plus courants sont les suivants: contusion, constipation, dermatite de contact, dysphagie, eczéma et inflammation des voies respiratoires supérieures (par ordre de fréquence décroissante); 16% des patients ont présenté des événements indésirables graves. Dans l'étude présente, deux patients ont présenté un eczéma et un prurit, qui ont été bien tolérés avec un traitement antihistaminique et stéroïdien oral. Il convient également de signaler une leucopénie transitoire chez un patient qui a guéri après quelques jours de traitement initial. Aucun décès n'a été rencontré pendant la période de suivi.

Les limites de l'étude présente sont les suivantes. L'étude était observationnelle, sans groupe témoin pour comparaison. Le nombre modeste de patients recrutés doit être pris en compte dans l’évaluation des résultats.

Conclusions

Il s'agit d'une étude réalisée auprès de patients coréens et portant sur l'étude présente ouverte de l'édaravone sur des patients atteints de SLA. Le traitement a été bien toléré sans événement indésirable significatif. Conformément à des études antérieures menées au Japon, aux États-Unis et en Europe, l'étude présente montre que le traitement a été bien toléré et a montré seulement une légère amélioration à un stade plus avancé de la SLA.

L'étude est consultable ici: https://doi.org/10.1007/s10072-019-04055-3

Vieillissement et risque de cancer

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Vieillir c'est muter

La possibilité de mutations somatiques dans le sang, contribuant non seulement au risque de cancer, mais également aux attaques cardiaques et aux accidents vasculaires cérébraux, a suscité de nombreuses discussions dans les publications scientifiques de haut niveau, et une vaste étude portant sur plusieurs cohortes publiée en 2017 semble confirmer.

Lorsque de nouvelles cellules sont nécessaires pour remplacer les anciennes cellules usées de nos organes et tissus, l'ADN qui code pour le plan de tous les composants cellulaires d'une cellule doit être répliqué fidèlement dans chacune des nouvelles cellules. Lors de la réplication, lorsqu'une cellule se divise pour créer deux cellules, jusqu'à 100 000 erreurs se produisent. Heureusement, les cellules en cours de réplication corrigent presque toutes les erreurs, même si environ 10 erreurs persistent pour chaque nouvelle cellule formée. Ces erreurs s'appellent des mutations.

Le cas des cellules de la moelle osseuse

Chaque personne naît avec environ 50 000 à 200 000 cellules souches de la moelle osseuse. Ces cellules souches se divisent pour produire deux cellules «filles» toutes les 40 semaines environ. En moyenne, l'une des deux filles reste une cellule souche, tandis que l'autre s'engage à se reproduire plusieurs fois pour répondre au besoin de cellules sanguines matures dans la circulation. Les cellules souches de la moelle osseuse, qui ne se divisent pas aussi souvent que les cellules engagées, sont relativement protégées contre le développement de nouvelles mutations imputables à des erreurs de copie de l'ADN. Néanmoins, avec 10 mutations ou plus apparaissant à chaque fois qu'une cellule se divise en deux, environ 60 à 240 millions de mutations pourraient s'accumuler dans le pool de cellules souches de la moelle osseuse sur une durée de vie de 80 ans.

Par chance, l'une des mutations de cellules souches de la moelle osseuse acquise pourrait affecter un gène codant pour une fonction importante dans le renouvellement ou la survie des cellules souches. Si une telle mutation confère un avantage à une cellule souche par rapport aux autres, la production de cette cellule souche distincte sur le plan génétique pourrait en venir à dominer la production de cellules sanguines, un phénomène connu sous le nom d'hématopoïèse clonale. La perte d'autres cellules souches de la moelle osseuse à mesure que l'on vieillit risque d'accentuer la domination d'un tel clone de cellules souches doté d'un gène mutant. L'hématopoïèse clonale est rare avant l'âge de 50 ans (1% des individus), mais elle peut apparaître chez 10 à 20% des personnes de plus de 70 ans. Il convient de noter que l'hématopoïèse clonale aurait été silencieuse si elle n'avait pas été reconnue par séquençage des cellules du sang, car il n'est pas associé à des symptômes ou des anomalies dans les tests de laboratoire conventionnels.

Seuil de risque

L'hématopoïèse clonale peut être un précurseur précoce de la leucémie et un trouble rare de la moelle osseuse appelé syndrome myélodysplasique. Heureusement, le risque d'apparition de ces cancers du sang chez les personnes atteintes d'hématopoïèse clonale peut être de 1% ou moins par an. Cela a incité certains à nommer l’hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP). L'hématopoïèse clonale en soi n'est pas considérée comme un cancer hématologique. Néanmoins, il est de plus en plus évident que cette affection peut avoir des effets néfastes sur la santé humaine. Une atteinte clonale de 2% du sang a été provisoirement proposée comme seuil de risque.

Risque de cancer du sang

La présence d'hématopoïèse clonale augmente le risque de cancer du sang et est corrélée à un risque accru de mortalité globale. Au cours d'une année donnée, une infime fraction de la population générale développera un cancer hématologique tel que le syndrome myélodysplasique (MDS) ou AML; on estime que seulement 3 à 4 personnes sur 100 000 risquent de souffrir d'un SMD au cours d'une année donnée et que 4 personnes sur 100 000 développeront une LMA.

Risque cardiovasculaire

La présence d'hématopoïèse clonale augmente également le risque de crise cardiaque et d’attaque cérébrale. Une association forte entre PUC et crise cardiaque.

Comorbidités

En plus de ses effets sur ceux qui seraient autrement considérés comme étant en bonne santé, CHIP peut avoir des implications dans certains contextes de maladie. Il a été démontré que les patients atteints de CHIP qui subissent une greffe de cellules souches autologue (ASCT) dans le cadre de leur traitement du lymphome ont des résultats pires que ceux des patients sans CHIP. Le pronostic plus sombre pour ces patients est dû à la fois à une augmentation des néoplasmes myéloïdes liés au traitement et à un risque accru de mortalité cardiovasculaire. [10]

Traitement

Il n'existe actuellement aucun traitement pour ralentir ou cibler les mutations CHIP. Parallèlement au fait que la progression d'une tumeur maligne hématologique à une malignité hématologique reste peu fréquente, les experts médicaux se sont prononcés contre le dépistage préemptif de la CHIP, tout en suggérant un suivi systématique.

Troubles associés

L'hématopoïèse clonale est parfois comparée aux troubles sanguins non apparentés de la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et à la lymphocytose monoclonale à cellules B (MBL), qui présente des similitudes dans son amorçage apparent pour une maladie hématologique plus avancée associée à une absence de symptômes et à une survenue globale.

Est-ce une explication à portée générale de l'apparition des cancers chez les personnes âgées?

Plus de 80% des cancers humains surviennent après 60 ans. Cela soulève plusieurs questions. Est-ce que d'autres cellules souches du corps accumulent des mutations avec l'âge, comme les cellules souches de la moelle osseuse? Les organes et tissus fournis par ces cellules souches sont-ils prédisposés à la domination clonale par un clone génétiquement distinct doté d'un gène mutant? Est-ce que la fonction des cellules souches clonales dans ces organes prédispose une personne à d'autres cancers?

The majority of patients still do not respond to immune checkpoint treatments.

This type of treatment had been presented as revolutionary a few years ago. Unfortunately, medical research has accustomed us to these shattering announcements that never materialize. A subtype of macrophages, a form of immune cells with anti-inflammatory properties, protects rather than destroys cancer cells. Instead of directly attacking cancer cells, a new immunotherapy technique targets and removes this subtype of macrophages, after which the immune system begins to reduce cancer.

Tumor-associated macrophages

Tumor-associated macrophages are the most abundant immune cells present in solid tumors, and the fact that they contribute significantly to tumor progression is well documented.

In addition to their trophic functions favoring angiogenesis, invasion, and metastasis, tumor-associated macrophages may inhibit proliferation and activation of T-cells by various mechanisms.

Bad clinical results, but not everywhere

The important functions of macrophages in relation to tumor progression have led to a substantial interest in the development of new therapeutic strategies for targeting tumor-associated macrophages.

However, despite a strong correlation between tumor-associated macrophage accumulation and poor clinical trial results, in some cases the accumulation of macrophage subsets associated with specific tumors may be associated with a good prognosis.

An example is the frequency of HLA-DR + tumor-associated macrophages, which has been associated with beneficial effects in several studies (de Vos van Steenwijk et al., 2013, Ino et al., 2013), perhaps reflecting the role of macrophages in orchestrating protective immune responses (Mantovani and Allavena, 2015).

In fact, recent studies using a coupled monocell analysis by mass cytometry and RNA sequencing have revealed an unprecedented level of diversity within the tumor-associated macrophage compartment in patients with lung adenocarcinoma and cell carcinoma kidney (Chevrier et al., 2017; Lavin et al., 2017). In the case of renal cell carcinoma, 17 different tumors-associated macrophage phenotypes have been documented (Chevrier et al., 2017).

Diversity of tumor-associated macrophage subsets

Researchers still lack basic knowledge about the functions of different subsets of tumor-associated macrophages and their respective contributions to tumor progression.

However, it is tempting to think that selective targeting of tumor-associated macrophage subsets with protumoral functions, while preserving the immune functions of other tumor-associated macrophage subsets, could offer significant clinical benefits .

CD163 protein as a marker of bad proostic

The expression of CD163 by tumor-associated macrophages has been shown to be a particularly potent indicator of poor prognosis in several human cancers (Komohara et al., 2014), including melanoma (Jensen et al., 2009; Bronkhorst et al. al., 2011; Lee). et al., 2018).

CD163 is a macrophage and monocyte-specific transmembrane protein that acts as a receptor for haptoglobin-hemoglobin complexes formed during intravascular hemolysis (Kristiansen et al., 2001). Hemoglobin is contained in red blood cells or red blood cells. In case of destruction of the latter (physiologically or not), the hemoglobin-haptoglobin complex is removed from the plasma mainly at the level of the spleen.

CD163 expression is induced by tumor-promoting cytokines such as IL-6 and IL-10, whereas inflammatory stimuli, including LPS, TNFα, and IFNγ, result in rapid expression regulation. and removal of the CD163 membrane via proteolytic excretion (Etzerodt et al., 2010; Etzerodt and Moestrup, 2013).

This, combined with the generation of heme anti-inflammatory metabolites from hemoglobin scavenging, has led to the association of CD163 + macrophages with anti-inflammatory functions (Etzerodt and Moestrup, 2013).

Caution is needed

Indeed, the link between CD163 accumulation and tumor-associated macrophages and tumor progression is based exclusively on correlations with clinical evolution, and experimental evidence of specific promotion functions. the tumor are still missing.

Moreover, the recent development of immune check point inhibitors (immune control point), such as anti-PD-1, has had a huge impact on the treatment of cancer, particularly in malignant melanoma (Robert and al., 2015; Ugurel et al., 2017). The blocking of PD-1 / PD-L1 signaling has resulted in unprecedented tumor regression rates (Tumeh et al., 2014), but only for a small number of patients.

New therapeutic strategies

Therefore, new therapeutic strategies to enhance antitumor immunity, to overcome immune checkpoint resistance or to improve serious adverse side effects, are absolutely necessary.

Researchers conducted extensive characterization of tumor-associated macrophage subsets in a clinically relevant mouse model of melanoma resistant to anti-PD-1 treatment.

The researchers show that the specific targeting of a minor subset of macrophages associated with tumors expressing CD163 is sufficient to induce tumor regression in this model.

It is important to note that the specific macrophage depletion associated with CD163 + tumors results in increased recruitment of effector T cells and CCR2-dependent inflammatory monocytes, both of which contribute to tumor regression.

These studies are the first to demonstrate the selective targeting of macrophages associated with tumors and CD163 and their specific contribution to tumor progression.

La majorité des patients ne répondent toujours pas aux traitements par point de contrôle immunitaire.

Ce type de traitement avait pourtant été présenté comme étant révolutionnaire il y a quelques années. La recherche en médecine nous a hélas habitué à ces annonces fracassantes qui ne sont jamais avérés. Un sous-type de macrophages, une forme de cellules immunitaire aux propriétés anti-inflammatoires, protège plutôt qu’il ne détruit les cellules cancéreuses. Au lieu de s'attaquer directement aux cellules cancéreuses, une nouvelle technique d’immunothérapie, cible et supprime ce sous-type de macrophages, après quoi le système immunitaire commence à réduire le cancer.

Les macrophages associés aux tumeurs

Les macrophages associés aux tumeurs sont les cellules immunitaires les plus abondantes présentes dans les tumeurs solides, et le fait qu’elles contribuent de façon importante à la progression tumorale, est bien documenté.

Outre leurs fonctions trophiques favorisant l'angiogenèse, l'invasion et les métastases, les macrophages associés aux tumeurs pourraient inhiber la prolifération et l'activation des lymphocytes T par divers mécanismes.

De mauvais résultats cliniques, mais pas partout

Les fonctions importantes des macrophages en relation avec la progression tumorale ont conduit à un intérêt substantiel pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cibler les macrophages associés aux tumeurs.

Cependant, malgré une forte corrélation entre l'accumulation de macrophages associés aux tumeurs et des résultats d’essais cliniques médiocres, dans certains cas, l'accumulation de sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs spécifiques peut être associée à un bon pronostic.

Un exemple en est la fréquence des HLA-DR+ macrophages associés aux tumeurs, qui a été associée à des effets bénéfiques dans plusieurs études (de Vos van Steenwijk et al., 2013; Ino et al., 2013), reflétant peut-être le rôle des macrophages dans orchestrant des réponses immunitaires protectrices (Mantovani et Allavena, 2015).

En fait, des études récentes utilisant une analyse monocellulaire couplée par cytométrie de masse et séquençage d'ARN ont révélé un niveau sans précédent de diversité au sein du compartiment macrophages associés aux tumeurs chez les patients atteints d'adénocarcinome du poumon et de carcinome à cellules rénales (Chevrier et al., 2017; Lavin et al. , 2017). Dans le cas d'un carcinome à cellules rénales, 17 phénotypes différents de macrophages associés aux tumeurs ont été documentés (Chevrier et al., 2017).

Diversité des sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs

Les chercheurs manquent encore de connaissances fondamentales sur les fonctions des différents sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs et leurs contributions respectives à la progression tumorale.

Cependant, il est tentant de penser qu'un ciblage sélectif de sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs dotées de fonctions protumorales, tout en préservant les fonctions immunitaires d'autres sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs, pourrait offrir des avantages cliniques significatifs.

La protéine CD163 comme marqueur de mauvais proostic

L'expression de CD163 par les macrophages associés aux tumeurs s'est révélée être un indicateur particulièrement puissant de mauvais pronostic dans plusieurs cancers humains (Komohara et al., 2014), y compris le mélanome (Jensen et al., 2009; Bronkhorst et al., 2011; Lee). et al., 2018).

Le CD163 est une protéine transmembranaire spécifique aux macrophages et aux monocytes, qui agit comme un récepteur piégeur des complexes haptoglobine-hémoglobine, formés lors d'une hémolyse intravasculaire (Kristiansen et al., 2001). L'hémoglobine est contenue dans les hématies ou globules rouges. En cas de destruction de ces derniers (de manière physiologique ou non), le complexe hémoglobine-haptoglobine est éliminé du plasma principalement au niveau de la rate.

L’expression de CD163 est induite par des cytokines promotrices de tumeurs telles que IL-6 et IL-10, alors que les stimuli inflammatoires, notamment le LPS, le TNF α et l’IFN γ, entraînent une régulation rapide de l’expression et l’élimination de la membrane CD163 via une excrétion protéolytique (Etzerodt et al., 2010; Etzerodt et Moestrup, 2013).

Ceci, associé à la génération de métabolites anti-inflammatoires de l'hème issus du piégeage de l'hémoglobine, a conduit à l'association de macrophages CD163+ à des fonctions anti-inflammatoires (Etzerodt et Moestrup, 2013).

De la prudence est nécessaire

En effet, le lien entre d'une part l'accumulation de CD163 et les macrophages associés aux tumeurs et d'autre part la progression tumorale repose exclusivement sur des corrélations avec l'évolution clinique, et les preuves expérimentales de fonctions spécifiques de promotion de la tumeur font encore défaut.

Par ailleurs le développement récent d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (point de contrôle immunitaire), tels que l'anti-PD-1, a eu un impact énorme sur le traitement du cancer, en particulier dans le mélanome malin (Robert et al., 2015; Ugurel et al., 2017). Le blocage de la signalisation PD-1 / PD-L1 a aboutit à des taux de régression tumorale sans précédent (Tumeh et al., 2014), mais seulement pour un nombre réduit de patients.

De nouvelles stratégies thérapeutiques

Par conséquent, de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à renforcer l'immunité antitumorale, permettant de vaincre la résistance aux point de contrôle immunitaire ou d'améliorer les effets secondaires indésirables graves, sont absolument nécessaires.

Des chercheurs ont mené une caractérisation approfondie des sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs dans un modèle murin de mélanome cliniquement pertinent et résistant au traitement anti-PD-1.

Les chercheurs montrent que le ciblage spécifique d'un sous-ensemble mineur de macrophages associés aux tumeurs exprimant CD163 est suffisant pour induire une régression tumorale dans ce modèle.

Il est important de noter que l’appauvrissement spécifique en macrophages associés aux tumeurs CD163 + entraîne un recrutement accru de lymphocytes T effecteurs et de monocytes inflammatoires dépendant de CCR2, qui contribuent tous deux à la régression tumorale.

Ces études sont les premières à démontrer le ciblage sélectif des macrophages associés aux tumeurs et CD163 et leur contribution spécifique à la progression tumorale.

An inhibitor of RPK1 has been tested for safety in healthy people

Why take an interest in RPK1?

Serine / threonine protein kinase 1 (RIPK1) interacting with receptors is an intracellular protein involved in the regulation of inflammation and cell death. RIPK1 is activated in response to several inflammatory stimuli, including tumor necrosis factor alpha (TNF-α) signaling by the TNF 1 receptor. When activated, RIPK1 elicits multiple cellular responses, including cytokine release, microglial activation, and necroptosis, a regulated form of cell death.

The early role of RIPK1 in this signaling cascade led to the hypothesis that inhibition of RIPK1 signaling could be beneficial in diseases characterized by excess cell death and inflammation such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Indeed, inhibition of RIPK1 activity has been shown to protect against necroptotic cell death in vitro over a range of cell death models (see below).

In animal models of diseases ranging from ulcerative colitis to multiple sclerosis, inhibition of this pathway protects against pathology and cell death. These non-clinical findings, coupled with observations of increased activity of RIPK1 in human diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Alzheimer's disease (AD), and multiple sclerosis, suggest that inhibition of RIPK1 could be beneficial in many different chronic diseases.

What problems are there with RPK1 inhibitors?

Inhibitors of RIPK1 are currently being evaluated as treatments for systemic inflammatory diseases, including inflammatory bowel disease and psoriasis, but there is no evidence that previously studied inhibitors in humans enter the system. central nervous system (CNS). To evaluate the potential for inhibition of RIPK1 as a therapeutic for chronic neurodegenerative diseases, it is necessary to study the pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD) and safety profile of a molecule capable of entering in the CNS at effective concentrations.

DNL104 is a selective inhibitor of CNS penetrable RIPK1 activity developed by Denali Therapeutics as a potential treatment for neurodegenerative disease. Denali, a CNS biotechnology company, is made up of veterans from Genentech, and joined the RIK1 program in 2016 with the acquisition of Incro Pharmaceuticals. Sanofi paid $ 125 million (€ 110 million) by the end of 2018 for participation in two developing RIPK1 inhibitors in Denali. The agreement covers small molecules designed to treat several neurodegenerative and systemic inflammatory diseases.

What is the current knowledge on the subject?

Inhibition of phosphorylation of RIP K 1 shows protection against pathology and inflammation in vitro and in animals, induced by various challenges, including in animal models with CNS disease (AD and ALS).

What question did this study address?

The safety, tolerability, pharmacokinetic, and pharmacodynamic effects of the CNS-penetrating RIP1 kinase inhibitor D NL104 were tested in randomized, placebo-controlled, increasing dose placebo-controlled trials.

What does this study add to our knowledge?

The results show that DNL104 inhibits phosphorylation of RIPK1 in healthy healthy volunteers with no effect on central nervous system safety, but liver toxicity issues have been raised in the multiple-dose-escalation study, in which 37.5 % of subjects (6 subjects) developed high liver function tests. related to the drug, of which 50% (3 subjects) were classified in the category inducing a drug-induced liver injury (DILI).

Why focus on necroptosis?

In 2014, we knew for a long time that the origin of ALS was not in motor neurons, but in other cells. But 8 years after the discovery of TDP-43 and 3 years after the discovery of C9orf72, most knowledge about the mechanisms of motor neuron degeneration in ALS still came from studies on SOD1-type mouse models. A clear conclusion from these studies is that non-neuronal cells play a critical role in the neurodegeneration related to SOD1 mutations. Indeed, the presence of healthy glial cells significantly delayed the onset of motor neuron degeneration, increasing the life without disease by 50%.

Since the work of the Jean-Pierre Julien Group in 2005, it has been suggested several times that interneurons, myelinating Schwann cells of the peripheral nervous system and endothelial cells of the vascular system could be at the origin of ALS. But other studies have suggested instead that astrocytes could cause spontaneous degeneration of motor neurons. For example, in 2003, researchers led by Don Cleveland of the University of California at San Diego involved astrocytes in motor neuron death, showing that administering SOD1 to these non-neuronal cells still resulted in motor neuron disease.

Agnostic research on the cause of ALS

Usually when a scientist decides to set up an experiment, he wants to test a hypothesis. The hypothesis itself is based on a model of the disease. A new trend in biology is to do research without having a preconceived idea (the model of the disease). It is believed that this is a difficult way to achieve results that could not have been achieved by conventional procedures.

In order to determine whether astrocytes from sALS patients can kill motoneurons independently without being exposed to SOD1, the Przedborski group decides to study the mix of different types of cells after they have been exposed to ALS, without prejudging of what causes ALS. For that they decide to design "their" in-vitro model of ALS. This well-cited article (100 times), however, contradicts many other studies.

Diane Re and Virginia Le Verche isolate astrocytes derived from post mortem motor cortex and spinal cord tissue from six SALS patients and 15 controls. They realize that after one month of culture, astrocytes have dominated other cultures. The researchers then mixed these astrocytes with motor neurons derived from human embryonic stem cells. While neurons thrived when co-occurring with non-sALS control astrocytes, their number began to fall after only four days of culturing with sALS astrocytes. All of this clearly shows that astrocytes from SALS patients specifically kill motor neurons, unlike control astrocytes.

However, other types of neurons than the motoneurons were resistant to the deleterious signals delivered by sALS astrocytes, and the fibroblasts of sALS patients also did not destroy the motoneurons, indicating that the toxic relationship was astrocyte-specific. and SALS motor neurons. To determine the role of SOD1 the researchers inhibited the expression of this protein in astrocytes using four small hairpin RNAs. The treatment failed to protect the motor neurons. The decrease in TDP-43 expression in astrocytes did not save them either.

Controversial research

These results contradict a study conducted by a team of Brian Kaspar, who found that astrocytes derived from neural progenitor cells taken from sALS patients needed SOD1 to destroy motor neurons, even though sALS patients showed no evidence of mutation of this gene (Haidet-Phillips et al., 2011). But in 2014, in the same issue as the publication of the Przedborski group, the Haidet-Phillips group publishes an article1 that is very similar to that of the Przedborski group, except that it incriminates NF-κB and therefore a mechanism for apoptosis rather than necroptosis, but in any case SOD1 is no longer supposed to be the primary cause of ALS.

For this team the inactivation of SOD1 in human astrocytes of patients with SALS does not preserve the motor neurons. How ALS astrocytes become toxic remains completely obscure. No known ALS-related mutations were identified in their samples and yet the toxic phenotype persisted even after several passages of adult astrocytes in culture. The authors suggest that necroptosis is the dominant mode of cell death in their in vitro model of sALS.

In 2019 it is difficult to say who is right between all these contradictory studies. Apoptosis and necroptosis are major mechanisms of cell death that usually result in opposite immune responses. Apoptotic death usually leads to immunologically silent responses, while death by necroptosis releases molecules that promote inflammation, a process called necrosis.

Un inhibiteur de RPK1 a été testé pour son innocuité chez des personnes saines

Pourquoi s’intéresser à RPK1?

La sérine/thréonine protéine kinase 1 (RIPK1) interagissant avec les récepteurs est une protéine intracellulaire impliquée dans la régulation de l’inflammation et de la mort cellulaire. RIPK1 est activé en réponse à plusieurs stimuli inflammatoires, notamment la signalisation du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) par le récepteur du TNF 1. Lorsqu’il est activé, RIPK1 déclenche de multiples réponses cellulaires, notamment la libération de cytokines, l’activation microgliale et la nécroptose, forme régulée de la mort cellulaire.

Le rôle précoce de RIPK1 dans cette cascade de signalisation a conduit à l’hypothèse que l’inhibition de la signalisation de RIPK1 pourrait être bénéfique dans les maladies caractérisées par un excès de mort cellulaire et une inflammation comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

En effet, il a été démontré que l’inhibition de l’activité de RIPK1 protège contre la mort cellulaire nécroptotique in vitro sur une gamme de modèles de mort cellulaire (voir plus loin).

Dans les modèles animaux de maladies allant de la colite ulcéreuse à la sclérose en plaques, l’inhibition de cette voie protège de la pathologie et de la mort cellulaire. Ces découvertes non cliniques, associées aux observations de l’activité accrue de RIPK1 dans des maladies humaines telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie d’Alzheimer (AD) et la sclérose en plaques, suggèrent que l’inhibition de RIPK1 pourrait être bénéfique dans de nombreuses maladies chroniques différentes.

Quels traitements problèmes il y a-t-il avec les inhibiteurs de RPK1?

Les inhibiteurs de RIPK1 sont actuellement en cours d’évaluation en tant que traitements des maladies inflammatoires systémiques, y compris les maladies inflammatoires de l’intestin et le psoriasis, mais rien n’indique que les inhibiteurs précédemment étudiés chez l’homme pénètrent dans le système nerveux central (SNC). Pour évaluer le potentiel de l’inhibition de RIPK1 en tant que thérapeutique pour les maladies neurodégénératives chroniques, il est nécessaire d’étudier la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et le profil de sécurité d’une molécule capable d’entrer dans le SNC à des concentrations efficaces.

DNL104 est un inhibiteur sélectif de l’activité de RIPK1 pénétrable dans le SNC, développé par Denali Therapeutics en tant que traitement potentiel de la maladie neurodégénérative. Denali, une société de biotechnologie spécialisée dans le SNC, est composée de vétérans de Genentech, et a adhéré au programme RIK1 en 2016 grâce à l’acquisition d’Incro Pharmaceuticals. Sanofi a déboursé 125 millions de dollars (110 millions d’euros) en fin 2018 pour une participation dans deux inhibiteurs de RIPK1 en développement à Denali. L’accord couvre de petites molécules conçues pour traiter plusieurs maladies inflammatoires neurodégénératives et systémiques.

Quelles sont les connaissances actuelles sur le sujet?

L’inhibition de la phosphorylation de RIP K 1 montre une protection contre la pathologie et l’inflammation in vitro et chez l’animal, induite par divers défis, y compris dans les modèles animaux atteints de maladie du SNC (AD et ALS).

Quelle question cette étude a-t-elle abordée?

Les effets sur l’innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’inhibiteur D NL104 du RIP1 kinase pénétrant dans le SNC ont été testés dans le cadre d’essais randomisés contrôlés par placebo à doses croissantes et croissantes.

Qu’est-ce que cette étude ajoute à nos connaissances?

Les résultats montrent que DNL104 inhibe la phosphorylation de RIPK1 chez des volontaires sains en bonne santé sans effet sur la sécurité du système nerveux central, mais des problèmes de toxicité hépatique ont été soulevés dans l’étude à doses croissantes multiples, dans laquelle 37,5% des sujets (6 sujets) ont développé des tests de la fonction hépatique élevés. liés au médicament, dont 50% (3 sujets) ont été classés dans la catégorie induisant une lésion du foie induite par le médicament (DILI).

Pourquoi s’intéresser à la nécroptose?

En 2014, on savait déjà depuis longtemps que l’origine de la SLA n’était pas dans les neurones moteurs, mais dans d’autres cellules. Mais 8 ans après la découverte de TDP-43 et 3 ans après la découverte de C9orf72, la plupart des connaissances sur les mécanismes de la dégénérescence de motoneurone dans la SLA provenaient toujours d’études sur les modèles de souris de type SOD1. Une conclusion claire de ces études est que les cellules non neuronales jouent un rôle critique dans la neurodégénérescence liée aux mutations de SOD1. En effet, la présence de cellules gliales saines retardait considérablement l’apparition de la dégénérescence des motoneurones, augmentant de 50 % la durée de vie sans maladie.

Depuis les travaux du groupe Jean-Pierre Julien en 2005, il a été suggéré à plusieurs reprises que les interneurones, les cellules de Schwann myélinisantes du système nerveux périphérique et les cellules endothéliales du système vasculaire pouvaient être à l’origine de la SLA. Mais d’autres études ont suggéré au contraire que les astrocytes pouvaient provoquer une dégénérescence spontanée des motoneurones. Par exemple en 2003, des chercheurs dirigés par Don Cleveland de l’Université de Californie à San Diego ont impliqué les astrocytes dans la mort des motoneurones, en montrant qu’administrer SOD1 à ces cellules non neuronales entraînait toujours une maladie du motoneurone.

Une recherche agnostique sur la cause de la SLA

D’habitude quand un scientifique décide de monter une expérience, c’est qu’il veut tester une hypothèse. L’hypothèse, elle-même repose sur un modèle de la maladie. Une nouvelle tendance en biologie est de faire de la recherche, sans avoir une idée préconçue (le modèle de la maladie). On estime que c’est une façon, certes difficile, d’obtenir des résultats que l’on n’aurait pas pu obtenir en procédant classiquement.

Afin de déterminer si les astrocytes de patients atteints de sALS peuvent tuer les motoneurones indépendamment sans être exposés à SOD1, le groupe de Przedborski décide d’étudier la mixité de différents types de cellules après qu’elles eurent été exposées à la SLA, sans préjuger de ce qui cause la SLA. Pour cela ils décident de concevoir « leur » modèle in-vitro de la SLA. Cet article qui est bien cité (100 fois) contredit cependant nombre d’autres études.

Diane Re et Virginia Le Verche isolent des astrocytes issus de cortex moteur post mortem et de tissu de la moelle épinière de six patients sALS et de 15 témoins. Elles se rendent compte qu’après un mois de culture, que les astrocytes ont dominé les autres cultures. Les chercheurs ont ensuite mélangé ces astrocytes à des motoneurones dérivés de cellules souches embryonnaires humaines. Alors que les neurones prospéraient lorsqu’ils cohabitaient avec des astrocytes de témoins non-sALS, leur nombre a commencé à chuter après seulement quatre jours de culture avec des astrocytes sALS. Tout cela montre clairement que les astrocytes de patients atteints de SALS tuent spécifiquement les motoneurones, contrairement aux astrocytes de contrôle.

D’autres types de neurones que les motoneurones étaient cependant résistants aux signaux délétères délivrés par les astrocytes sALS, et par ailleurs les fibroblastes de patients atteints de sALS ne détruisaient pas non plus les motoneurones, ce qui indiquait que la relation toxique était spécifique aux astrocytes et aux motoneurones sALS. Pour déterminer le rôle de SOD1 les chercheurs ont inhibé l’expression de cette protéine dans les astrocytes en utilisant quatre petits ARN en épingle à cheveux. Le traitement n’a pas réussi à protéger les motoneurones. La diminution de l’expression de TDP-43 dans les astrocytes, ne les a pas sauvés non plus.

Une recherche controversée

Ces résultats contredisent une étude menée par une équipe de Brian Kaspar, qui a révélé que les astrocytes dérivés de cellules progénitrices neurales prélevées chez des patients atteints de sALS avaient besoin de SOD1 pour détruire les motoneurones, même si les patients atteints de sALS ne présentaient aucune mutation de ce gène (Haidet-Phillips et al. , 2011). Mais en 2014, dans le même numéro que la publication du groupe de Przedborski, le groupe de Haidet-Phillips publie un article1 qui est très similaire à celui du groupe de Przedborski, sauf qu’il incrimine NF-κB et donc un mécanisme d’apoptose plutôt que de nécroptose, mais en tout cas SOD1 n’est plus supposé être la cause première de la SLA.

Pour cette équipe-ci l’inactivation de SOD1 dans les astrocytes humains de patients atteints de SALS ne permet pas de préserver les motoneurones. Comment les astrocytes de SLA deviennent-ils toxiques reste complètement obscur. Aucune mutation connue liée à la SLA n’a été identifiée dans leurs échantillons et pourtant le phénotype toxique a persisté même après plusieurs passages des astrocytes adultes en culture. Les auteurs suggèrent que la nécroptose est le mode dominant de la mort cellulaire dans leur modèle in vitro de sALS.

En 2019 il est difficile de dire qui a raison entre toutes ces études contradictoires. L’apoptose et la nécroptose sont des mécanismes majeurs de la mort cellulaire qui entraînent généralement des réponses immunitaires opposées. La mort par apoptose conduit habituellement à des réponses immunologiquement silencieuses, tandis que la mort par nécroptose libère des molécules qui favorisent l’inflammation, un processus appelé nécro-inflammation.



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