In the present study, Shikonin (SHK), a naturally occurring plant naphthoquinone, was investigated for its aggregation-inhibiting activity against α-synuclein (α-syn) and its neuroprotective potential in Caenorhabditis elegans (C. elegans). Naphthoquinones are antiprotozoal drugs. Protozoa are small organisms, which exist as solitary cells or colonies of cells. They live in water or in moist soil or inside an organism (in the lung mucus, the intestine, the paunch of certain animals, etc.). They are known to be responsible for many diseases such as malaria and certain dysentery, such as amoebosis.

Shikonin significantly inhibited α-syn aggregation, delayed the linear lag phase, and growth kinetics of seeded and unseeded α-syn aggregation.

Shikonin binding to the C-terminus of α-syn maintained α-helical and disordered secondary structures with reduced beta-sheet content and aggregate complexity. Furthermore, in C. elegans transgenic MP models, shikonin significantly reduced α-syn aggregation, improved locomotor activity, and prevented dopaminergic (DA) neuronal degeneration, indicating the neuroprotective role of shikonin.

The present study therefore highlights the potential of a natural small molecule in the prevention of protein aggregation. Studies on this and other similar molecules should be explored further, in particular it will be necessary to test their therapeutic efficacy in the management of protein aggregation and neurodegenerative diseases, on animal models closer to humans. It will start with animals such as mice models of Parkinson's disease, then with primates such as marmosets, before starting clinical studies on humans.

Une nouvelle revue par des scientifiques de Chengdu en Chine, explique comment les changements dans les métabolites induits par les microbes intestinaux peuvent altérer l'immunité innée dans le cerveau et contribuer à diverses maladies cérébrales. Bien que la théorie dominante soit que les symptômes résultent de la mort des cellules nerveuses de la substantia nigra, la cause de cette mort cellulaire est mal connue, mais implique l'agrégation de la protéine alpha-synucléine dans les corps de Lewy à l'intérieur des neurones. Certaines bactéries ont été particulièrement étudiées car en relation avec la maladie de Parkinson :

• Helicobacter pylori : Cette bactérie est connue pour causer des ulcères d'estomac et est également associée à un risque accru de développer la maladie de Parkinson. Certaines études ont trouvé une prévalence plus élevée d'infection à H. pylori chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson par rapport à celles qui n'en sont pas atteintes.

• Escherichia coli (E. coli) : Certaines souches d'E. coli produisent une protéine appelée curli, qui peut favoriser la formation d'agrégats protéiques similaires à ceux observés dans la maladie de Parkinson. Ces agrégats de protéines, connus sous le nom d'alpha-synucléine, sont une caractéristique de la maladie.Le texte traite de la relation étroite entre le cerveau et le microbiote intestinal, en mettant l'accent sur l'impact des microbes intestinaux sur le cerveau. Il met en évidence la communication entre l'intestin et le cerveau à travers «l'axe intestin-cerveau», qui implique diverses voies. Le texte mentionne également les barrières que les substances de l'intestin doivent franchir pour atteindre le cerveau, telles que la barrière muqueuse intestinale et la barrière hémato-encéphalique.

• Enterococcus faecalis : Des niveaux élevés d'Enterococcus faecalis ont été observés dans le microbiote intestinal des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Cette bactérie est capable de produire de petites molécules pouvant entraîner des effets neurotoxiques.

• Les bactéries Desulfovibrio ont été associées aux maladies inflammatoires de l'intestin, aux infections bactériémiques et à la maladie de Parkinson. Les espèces de Desulfovibrio se trouvent couramment dans les environnements aquatiques à forte teneur en matière organique, ainsi que dans les sols gorgés d'eau, et les aquifères.

• Proteus mirabilis est associé à des troubles du mouvement corrélés à la maladie de Parkinson. Notamment ce microbe promeut d'agrégats d'alpha-synucléine dans le cerveau et l'intestin ainsi que la production de neurodégénérescence dopaminergique et de réactions inflammatoires dans la substance noire et les ganglions de la base.

Le microbiome intestinal joue un rôle crucial dans la production de métabolites et de substances chimiques neuroactives, environ 40 % des métabolites humains étant produits par le microbiome intestinal. Il y a un lien étroit entre les métabolites intestinaux et l'activité cérébrale. Les substances présentes dans l'intestin doivent franchir des barrières, y compris la barrière muqueuse intestinale et la barrière hémato-encéphalique, pour atteindre le cerveau. La barrière muqueuse intestinale protège contre les substances nocives et régule l'efficacité des médicaments, tandis que la barrière hémato-encéphalique contrôle l'échange de substances entre le système nerveux central et le sang.

Alors que certains neurotransmetteurs produits dans l'intestin, tels que l'acide γ-aminobutyrique (GABA), peuvent pénétrer dans le cerveau par des transporteurs sur la barrière hémato-encéphalique, d'autres ne le peuvent pas. Cependant, ces neurotransmetteurs peuvent affecter indirectement la fonction cérébrale par le système nerveux entérique, le nerf vague ou en régulant les récepteurs périphériques. Le nerf vague joue un rôle particulièrement important dans l'axe intestin-cerveau, servant de réseau complexe qui relie l'intestin et le cerveau, transmettant des informations dans les deux sens.

Le texte met en évidence l'application thérapeutique potentielle des métabolites médiés par les microbes intestinaux dans le traitement des maladies du cerveau. Il explique comment ces métabolites peuvent avoir un impact sur la fonction cérébrale et influencer le développement et la progression des maladies neurologiques. Des exemples spécifiques sont fournis, tels que le S-equol et l'urolithine A, qui se sont révélés prometteurs pour améliorer la fonction neuronale et protéger contre la maladie de Parkinson.

Le texte traite aussi des avantages potentiels de la transplantation de microbiote fécal (FMT) et de la supplémentation en probiotiques pour améliorer les symptômes, en particulier la constipation.

Dans l'ensemble, le texte souligne l'importance des métabolites induits par les microbes intestinaux dans la santé du cerveau et suggère que le ciblage de ces métabolites pourrait offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies du cerveau. Cependant, il reconnaît également la nécessité de poursuivre les recherches pour mieux comprendre les interactions complexes entre les microbes intestinaux, leurs métabolites et le cerveau.

Mortality from Parkinson's disease appears to be increasing rapidly over time globally. Between 1994 and 2019, both men and women saw a significant increase in death rates globally. Women have about 20% fewer deaths than men. The death rate (all sexes, per 100,000 population) in 1994 was 1.76 and it reached 5.67 in 2019. This study analyzed the mortality rates and trends of Parkinson's disease in Spain over a forty-year period from 1981 to 2020. The findings revealed an overall increase in mortality rates for both sexes and across different age groups, except for the 35-54 age group, which showed a decline in mortality since the 1990s but increased again in 2020. Mortality rates were consistently higher in men than women, regardless of age group.

The study's results are consistent with previous literature reporting increased Parkinson's disease mortality rates worldwide, including in countries like the United States, the United Kingdom, and Italy.

The researchers obtained mortality data from the Spanish National Statistics Institute and used death certificates coded with the International Classification of Diseases (ICD) to identify cases of Parkinson's disease mortality. They excluded cases of dementia with Parkinsonism to focus only on primary Parkinson's disease.

The study employed statistical analyses such as standardized mortality rates, joinpoint analysis, and age-period-cohort modeling to examine the data. The age-period-cohort analysis revealed age and period effects on mortality, but no significant effect of the birth cohort was observed.

The analysis also included a calculation of potential years of life lost (PYLL) to assess premature mortality associated with Parkinson's disease. The results showed a reduction in life expectancy, with higher potential years of life lost in males.

The study highlighted the need for enhanced health measures to manage Parkinson's disease, given the significant increase in mortality rates observed during the study period. It also emphasized the importance of identifying risk factors and implementing healthcare programs to improve the survival of individuals with Parkinson's disease.

The study's strengths include its extensive study period, use of the age-period-cohort model, and reliance on a national mortality register for reliable data. However, limitations were noted, such as the inability of the APC methods to explain the reasons behind changes in mortality trends and potential biases associated with death certificates and diagnosis practices.

In conclusion, this study provided insights into Parkinson's disease mortality rates and trends in the Spanish population over four decades. The findings contribute to the understanding of the disease's impact and highlight the need for improved healthcare strategies to address Parkinson's disease mortality.

Yet it would be interesting to have post-COVID studies on this topic.

A new publication in the Journal of Neuroscience, by Mount Sinai researchers, discusses a study conducted by researchers at Mount Sinai, which identifies a new form of treatment for rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder. This condition affects individuals, mostly adults over the age of 50, who physically act out their dreams during sleep, resulting in injuries to themselves or their bed partners. It's also suspected to be involved in premisses of Parkinson's disease. The study, published in the Journal of Neuroscience, presents a novel model that characterizes how REM sleep behavior disorder develops due to neurodegeneration associated with the accumulation of tau protein.

Tauopathies are a group of neurodegenerative disorders characterized by the abnormal accumulation of tau protein in the brain. DORAs have shown promise in preclinical studies as potential treatments for tauopathies, including diseases like progressive supranuclear palsy (PSP) and frontotemporal dementia with tau pathology.

DORAs have been found to modulate the activity of the orexin system, which is involved in regulating tau pathology. By targeting the orexin system, DORAs may potentially influence tau-related neurodegeneration and associated symptoms. However, further research is needed to fully understand the mechanisms and clinical implications of DORAs in tauopathies.

Using a mouse model, the researchers examined the effects of abnormal tau deposits on brain function and sleep. They analyzed various sleep-related factors, including wakefulness, REM sleep, non-REM sleep, sleep duration, and transitions between sleep stages. The study found that a significant number of older mice exhibited dream enactment behaviors similar to REM sleep behavior disorder, such as chewing and limb extension.

The researchers then administered a type of sleep medication called dual orexin receptor antagonists (DORAs) to evaluate their effects on sleep in the mice. They discovered that the medication not only improved sleep quality and duration but also significantly reduced dream enactment behaviors.

Orexin receptor antagonists (ORAs) are a class of medications that target the orexin system in the brain. Orexins, are neuropeptides that play a crucial role in regulating wakefulness and arousal. They promote wakefulness by activating orexin receptors in cells of the brain.

When orexin receptors are blocked or antagonized by medications, such as dual orexin receptor antagonists (DORAs), it leads to a decrease in wakefulness and an increase in sleepiness. DORAs are primarily used to treat insomnia, as they promote sleep initiation and maintenance.

In terms of sleep architecture, orexin receptor antagonists have been found to affect different sleep stages and sleep characteristics. Here are some of the effects observed:

• Increased total sleep time, allowing individuals to obtain a longer and more restful sleep.

• Increased non-rapid eye movement (NREM) sleep), which is deep and restorative sleep, and lighter stages of NREM sleep.

• Decreased rapid eye movement (REM) sleep: DORAs have been found to suppress REM sleep, the stage associated with vivid dreaming and increased brain activity. This reduction in REM sleep may be beneficial in certain sleep disorders, such as REM sleep behavior disorder.

• Improved sleep continuity: DORAs can enhance sleep continuity by reducing the number of awakenings during the night and decreasing the time spent awake after sleep onset. This leads to more consolidated and uninterrupted sleep.

It's important to note that the effects of orexin receptor antagonists on sleep architecture may vary depending on the specific medication, dosage, and individual factors.

These findings suggest that DORAs, which are already FDA-approved for treating insomnia, could serve as a promising new treatment for REM sleep behavior disorder. The researchers hope that their study will encourage further clinical trials of DORAs in humans with this disorder.

Overall, the study provides insights into the effects of neurodegeneration and tau protein accumulation on sleep and offers a potential therapeutic approach for managing REM sleep behavior disorder.

Depuis une dizaine d'année au moins des scientifiques essayent d'améliorer la condition des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson au moyen d'un casque émettant des infra-rouges vers la boite craniène. En général les scientifiques utilisent des LEDs pour pouvoir déterminer si l'amélioration est liée à une longueur d'onde particulière. Les LEDs émettent une lumière monochromatique et cohérentes sur une faible distance, au contraire des lasers qui sont capable d'émettre de la lumière cohérente sur une longue distance ou des lampes dont la lumière n'est pas du tout cohérentes. Cela a suscité un mouvement de patients qui ont assemblé leur propre casque infrarouge avec des lampes ou des LEDs. On peut aussi trouver des casques de ce type sur Aliexpress. Nous nous sommes fait l'écho de ces inovations à plusieurs reprises, mais globalement si amélioration il y a, elle reste minime.

Par ailleurs il y a très peu de scientifiques qui travaillent sur ce sujet. Le plus célèbre est probablement John Mitrofanis. La photobiomodulation est un sujet qui semble toujours un peu sulfureux aux scientifiques et qui en tout cas n'est pas forcément le meilleur sujet pour demander des financements ou faire avancer une carrière. Le doute est d'ailleurs permis, la lumière infrarouge pénètre la boite craniène seulement sur quelques millimètres, alors que le mésencéphale est à plusieurs centimètres à l'intérieur de celle-ci.

On pense que la cible principale de la photobiomodulation est le cytochrome-C-oxydase, qui absorbe la lumière rouge et proche infrarouge.

Le cytochrome-C-oxydase est un grand complexe protéique transmembranaire qui est la dernière enzyme de la chaîne respiratoire de transport d'électrons des cellules, sont importance est donc grande pour la fourniture d'énergie à la cellule (ATP) et en voie de conséquence la génération d'espèces réactive de l'oxygène.

On pense que la photobiomodulation libère des espèces réactives de l'oxygène (ROS) du complexe, favorisant un potentiel accru de membrane mitochondriale, pour augmenter la production d'ATP et pour réguler les voies de signalisation cellulaire en aval via l'ATP, l'AMPc, les ROS, le Ca2+ et l'oxyde nitrique (NO) pour influencer la transcription des gènes. Contrairement à de nombreuses thérapies pharmaceutiques, la thérapie photobiomodulation est exempte d'effets secondaires délétères graves et est non invasive.

Deux essais cliniques de phase I puis II en Australie avait montré l'intérêt de poursuivre cette voie qui est sans danger et semblait montrer des améliorations chez les patients. Un nouvel essai clinique sur la maladie de Parkinson avec des patients portant des casques à LEDs (et non lasers comme largement diffusé dans la presse), aurait montré des "résultats prometteurs", car la thérapie a aidé à "améliorer la fonction motrice" pour les personnes confrontées à la maladie neurologique progressive.

Dans l'étude réalisée en Australie, le nouveau casque de luminothérapie infrarouge sur les patients atteints de la maladie de Parkinson aurait contribué à améliorer l'expression faciale, la coordination et les mouvements des membres supérieurs, la coordination et les mouvements des membres inférieurs, la marche et les tremblements. Il faut toutefois noter que certains des investigateurs principaux sont les fondateurs et les conseillers scientifiques de SYMBYX Pty Ltd., une société de dispositifs médicaux qui développe notamment le casque testé dans cet essai clinique.

Il est possible d'acheter ce casque sur le site de la société, mais il est difficile de ne pas penser aux modèles disponibles sur Aliexpress dont certains ne semblent guère différents. Par ailleurs la vente de produits médicaux est réglementé et il semble douteux que la vente de cet appareil soit légale dans nos contrées. https://symbyxbiome.com/products/symbyx-neuro

Ce casque se compose de 40 diodes qui délivraient 12 min de lumière rouge (20 LED × 635 nm) suivies de 12 min de lumière infrarouge (20 LED × 810 nm). Un total de 37,44 et 19,44 joules ont été délivrés à partir de chacune des 20 diodes, fournissant un total de 1137 joules administrés à chaque session. Le faux appareil était identique mais ne délivrait pas d'infrarouge. Il a été dit au groupe fictif que la lumière était infrarouge et ne pouvait pas être vue.

Un point qui étonne dans les résultats de cette étude clinique c'est qu'à la fois le groupe ayant reçu le traitement et le groupe de contrôle ont démontré une amélioration de leur condition!

L'objectif de cette étude était d'analyser l'innocuité et l'efficacité du photobiomodulation pour les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. Le casque irradiait donc le mésencéphale.

L'étude était un essai contrôlé par placebo randomisé en triple aveugle avec deux groupes de 40 patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique recevant soit une photobiomodulation active (635 nm plus 810 nm LED) soit une photobiomodulation fictive pendant 24 minutes par jour pendant deux mois. Les critères de jugement principaux étaient la sécurité du traitement et un score amélioré de l'évaluation MDS-UPDRS-III (domaine moteur) en 37 items évalué au départ et à 12 semaines.

L'échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson (MDS-UPDRS) comprend 50 questions des symptômes moteurs et non moteurs associés à la maladie de Parkinson. Ce questionnaire comprend quatres parties: Partie I : expériences non motrices de la vie quotidienne Partie II : expériences motrices de la vie quotidienne Partie III : examen moteur Partie IV : complications motrices

Le traitement n'a provoqué aucun problème de sécurité ou événement indésirable, à l'exception d'étourdissements temporaires et mineurs occasionnels. Il n'y avait pas de différence significative dans les scores totaux MDS-UPDRS-III entre les groupes, probablement en raison de l'effet placebo.

Comme presque toujours quand un essai clinique échoue, les responsables essayent de démontrer qu'un sous groupe de patients a obtenu un réel bénéfice. Cela peut être valide statistiquement pour des essais cliniques sur le cancer où un essai de phase III enrôle jusqu'à plusieurs milliers de participants et dure plusieurs années. Par contre celà n'a aucun sens pour les maladies neurodégénératives où le nombre de patients est généralement inférieur à 500, et encore plus içi où il n'y a que 40 patients et une durée de deux mois.

Cela n'empêche pas l'un des auteurs, Geoff Herkes, de déclarer: "C'est la première fois qu'il y a vraiment des preuves chez les patients atteints de la maladie de Parkinson que cette thérapie fonctionne". Ainsi que: "Nous sommes encore loin d'un remède, mais c'est un pas vers l'amélioration de la fonction motrice. Ce sont des résultats prometteurs."

Mais c'est vrai que ces déclarations sont bien plus mesurées que celles sociétés pharmaceutiques et de patients de la SLA qui déclaraient avoir été soignés et se montraient, preuve à l'appui, dans des salles de gymnastiques (images incongrues et tellement fascinantes pour les patients de la maladie de Charcot) alors que les essais cliniques en question avaient finalement échoués.

Les paris financiers dans les biotechs sont énormes et débouchent souvent sur des comportements non-éthiques quand ils sont infructueux.

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Les yeux sont en quelque sorte une extension de notre cerveau. La fonction visuelle et la structure rétinienne semblent toutes deux être prédictives de la démence dans la maladie de Parkinson. Deux théories concurrentes pourraient expliquer le dysfonctionnement visuel rétinien et d'ordre supérieur dans la maladie de Parkinson : un modèle suggère que des changements dégénératifs surviennent dans les régions corticales et se propagent à la rétine. l'autre propose au contraire que les cellules corticales et rétiniennes soient vulnérables à la dégénérescence dans la maladie de Parkinson.

Chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, une démence affecte la moitié d'entre eux dans les 10 ans suivant le diagnostic. Cela est six fois plus élevé que dans la population générale. La capacité de prédire qui, parmi les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, est le plus susceptible de développer une démence , permettrait de cibler les patients les plus à risque pour une intervention précoce et de réduire la variabilité des essais cliniques.

La rétine des vertébrés a 10 couches distinctes. Du plus proche au plus éloigné du corps vitré : * Membrane limitante interne. * Couche de fibres nerveuses et d'axones des corps cellulaires ganglionnaires * Couche de cellules ganglionnaires. * Couche plexiforme interne - contient la synapse entre les axones des cellules bipolaires et les dendrites des cellules ganglionnaires et amacrines. * Couche nucléaire interne. * Couche plexiforme externe - projections de bâtonnets et de cônes. Dans la région maculaire, c'est ce qu'on appelle la couche de fibres de Henle. * Couche nucléaire externe - corps cellulaires des bâtonnets et des cônes * Membrane limitante externe * Segment interne et externe. * Épithélium pigmentaire rétinien - Cette couche, la plus proche de la choroïde, fournit des nutritiments et assure un soutien à la rétine neurale. Source Wikipedia.

Le dysfonctionnement visuel courant dans la maladie de Parkinson, avec une perte de navigation spatiale, une vision des couleurs altérée et de reconnaissance faciale. Des modifications rétiniennes sont également observées. Les couches rétiniennes internes, en particulier la couche plexiforme interne (IPL), sont les plus touchées. La structure rétinienne peut être mesurée de manière non invasive à l'aide de la tomographie par cohérence optique (OCT), plusieurs études montrant un amincissement de l'IPL et de la couche de cellules ganglionnaires (GCL) dans la maladie de Parkinson.

La neuro-imagerie appuie ces observations : un hypométabolisme occipital est observé au départ chez les patients atteints de maladie de Parkinson qui évoluent vers la démence après le suivi, et les patients présentant des déficits visuoperceptuels de base. présentent des lésions de la substance blanche plus étendues et diffuses au fil du temps que les patients dont la fonction visuoperceptuelle est intacte. Une épaisseur réduite dans les cellules ganglionnaires et les IPL (cellules ganglionnaires de la couche plexiforme interne) est associée à des scores cognitifs plus faibles et à un risque plus élevé de développer une démence.

Les cellules ganglionnaires de la couche plexiforme interne sont également plus fine chez les patients atteints de démence à corps de Lewy (DLB) que chez les patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique. Une modélisation transversale permet de montrer que les modifications rétiniennes sont associées à la progression de la maladie de Parkinson, mais sont modélisées comme un événement tardif dans la séquence de progression vers la démence.

Malgré des travaux antérieurs, des questions clés restent sans réponse : (1) si les déficits visuels dans la maladie de Parkinson sont principalement dus au traitement cognitif visuel plutôt qu'à des changements rétiniens. (2) quelles mesures rétiniennes ou visuelles prédisent le mieux la survie longitudinale sans démence dans la maladie de Parkinson.

Pour répondre à ces questions, Naomi Hannaway et ses collègues du University College London, ont examiné la fonction visuelle et l'épaisseur de la rétine dans la maladie de Parkinson, avec une évaluation longitudinale de la cognition à 18 mois et 36 mois de suivi. Ces chercheurs ce sont concentrés sur les cellules ganglionnaires de la couche plexiforme interne, car cette couche a été le plus systématiquement liée aux changements de maladie de Parkinson. les chercheurs ont émis l'hypothèse que les patients présentant des changements visuels d'ordre supérieur montreraient de plus mauvais résultats au fil du temps. Ils ont en outre émis l'hypothèse que les problèmes visuels menant à la démence ont leur origine dans les structures corticales.

Les scientifiques ont pour cela examiné de manière prospective la vision d'ordre supérieur (tolérance d'inclinaison et mouvement biologique) et l'épaisseur de la rétine (tomographie par cohérence optique dans le domaine spectral) chez 100 personnes atteintes de maladie de Parkinson et 29 témoins, avec des évaluations cognitives longitudinales au départ, 18 mois et 36 mois. Les scientifiques ont examiné si les mesures de base visuelles et rétiniennes prédisaient les scores cognitifs longitudinaux à l'aide de modèles linéaires à effets mixtes et si elles prédisaient l'apparition de la démence, la mort et la fragilité à l'aide de méthodes de temps jusqu'au résultat.

Les scientifiques ont ainsi montré que le dysfonctionnement visuel d'ordre supérieur est un prédicteur plus robuste de la démence et des mauvais résultats dans la maladie de Parkinson que l'épaisseur de la rétine, chez 100 patients suivis pendant 3 ans.

Plus précisément, une mauvaise vision d'ordre supérieur au départ était associée à une détérioration de la cognition et à une probabilité accrue de décès, de démence ou de fragilité sur 3 ans. À l'inverse, l'épaisseur initiale du cellules ganglionnaires de la couche plexiforme interne n'a pas prédit la cognition ou les résultats indésirables. Les résultats des auteurs indiquent donc que les changements visuels d'ordre supérieur dans la maladie de Parkinson présentent une plus grande valeur prédictive sur l'épaisseur de la rétine pour la démence naissante. Ces changements donnent un aperçu de la séquence des changements dégénératifs dans la maladie de Parkinson, la neurodégénérescence corticale pouvant être un événement plus précoce que la dégénérescence rétinienne.

Des tests simples de cognition visuelle pourraient être utilisés dans des contextes cliniques ou d'essais pour faciliter le pronostic et la stratification des patients.

Beta2-adrenergic agonists, also known as adrenergic β2 receptor agonists, are a class of drugs that act on the β2 adrenergic receptor. Like other β adrenergic agonists, they cause smooth muscle relaxation leading dilatation of bronchial passages, vasodilation in muscle and liver, relaxation of uterine muscle, and release of insulin. They are primarily used to treat asthma and other pulmonary disorders, such as Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Yet β2 agonists are used by athletes and bodybuilders as anabolic performance-enhancing drugs. They are also used illegally to try to promote the growth of livestock.

Scientists from Bergen, Norway, were interested in the association between Parkinson's disease and the use of beta2-adrenoreceptor (β2AR) agonists vary among groups of short-, long-, and ultra-long-acting β2AR agonists (SABA, LABA, and ultraLABA).

There is evidence supporting the use of β2AR agonists in synucleinopathies is rapidly growing. Molecular and immunological data suggest that adrenergic stimulation may decrease both α-synuclein (α-syn) deposition and pro-inflammatory/neurotoxic molecules release.

Small open-label clinical trials including a total number of 25 Parkinson's disease (PD) patients, in which the β2AR agonist salbutamol was added to levodopa, suggest a promising symptomatic benefit.

However, other mechanisms might explain this apparent association. Some persons with prodromal PD symptoms of anxiety and tremor might avoid β2AR agonists due to the potential of these drugs to exacerbate such symptoms. A study in a UK cohort of 2,430,884 patients found that apparent association of β2-agonists with a decreased risk of PD was likely the result of reverse causality rather than a biological effect of these drugs on the risk of PD.

In the Norwegian study the scientists searched for Parkinson disease cases and prescriptions in a population of 3.2 million people. This was facilitated by the fact that in Norway, drugs for treating certain diseases, such as PD, asthma, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), are covered by the national insurance system, and the reimbursement codes indicate the disease for which the medicine was prescribed.

Beta2-adrenergic agonists can be classified in short-acting β2 agonists (SABAs), long-acting β2 agonists (LABAs), and ultra-long-acting β2 agonists (ultraLABA). A dose-response analysis was conducted on β2AR agonists and separately on groups of SABA, LABA, and ultraLABA.

Evidence for a negative association between β2AR agonists and PD. All three subgroups of β2AR agonists remained inversely associated with PD risk in the fully adjusted model and after stratification by indication of use, with ultraLABA displaying the overall strongest association. The observed dose-response relationships are also consistent with a protective effect.

There is an inverse association between β2AR agonists and PD attributed to smoking habits. This is an important source of potential bias. β2AR agonists are commonly used for conditions associated with smoking, such as COPD, and smoking has consistently been associated with a reduced PD risk.

Adjusting for level of education in the present study did not notably influence the risk estimates. These results were surprising given the markedly decreased risk of PD among individuals with lowest education who smoke more and use more β2AR agonists, than those with highest education after adjustment for sex and age.

Parkinson’s disease has traditionally been primarily associated with a nigrostriatal dopamine deficit resulting in the characteristic motor symptoms of tremor, rigidity, and bradykinesia. Nowadays, the involvement of other brain circuits is widely recognized, as the majority of patients also present numerous non-motor symptoms such as dementia, depression, sleep disorders, or apathy. Nevertheless, the mechanistic basis for neuropathological and symptomatic heterogeneity remains unclear. Indeed differential neurotransmitter and receptor expression may underpin the selective vulnerability of several neuronal populations. So the lack of whole-brain spatial distribution maps of neurotransmitter receptors in patients with PD hampers research progress.

In a new medRXiv publication, scientists from Canada use patient-specific generative brain modeling to identify neurotransmitter receptor-mediated mechanisms involved in PD progression.

Multifactorial causal modeling (MCM) is a mechanistic modeling approach that is able to identify contributions of interacting factors to longitudinal changes. Combining multi-modal neuroimaging with spatial distribution templates of 15 neurotransmitter receptors from post-mortem autoradiography in an MCM-based approach may significantly improve the explanation of degenerative changes in individual patients’ neuroimaging data, and linked specific receptor-pathology interactions to clinical symptoms.

Thus the authors combined receptor maps with longitudinal neuroimaging (PPMI data), to detect a diverse set of receptors influencing gray matter atrophy, microstructural degeneration, and dendrite loss in PD. Importantly, identified receptor mechanisms correlate with symptomatic variability along two distinct axes, representing motor/psychomotor symptoms with large GABAergic contributions, and cholinergically-driven visuospatial dysfunction.

Furthermore, the authors map cortical and subcortical regions where receptors exert significant influence on neurodegeneration.

Their work constitutes the first personalized causal model linking the progression of multi-factorial brain reorganization in PD across spatial scales, including molecular systems, accumulation of neuropathology in macroscopic brain regions, and clinical phenotypes.