Masitinib is a veterinary medicine used to treat certain cancers in animals. It is also being tested for other neurodegenerative diseases, including amyotrophic lateral sclerosis and progressive multiple sclerosis. However, its effectiveness in ALS remains to be proven.

Masitinib has achieved its main objective in a trial on Alzheimer's disease, according to the main data announced on December 16 by its sponsor, the Parisian company AB Science.

In the six-month phase 2b / 3 study involving 718 patients with Alzheimer's disease, the drug, on average, appeared to stop cognitive decline, but did not show improvement. Fewer patients have progressed to severe dementia. This confirms the results of a previous small phase 2 trial of 34 patients with Alzheimer's disease, where Masitinib stabilized cognition over six months.

While these results are encouraging, it is only so because no other drug seems to work in mild to moderate Alzheimer's disease.

AB Science started the current study in 2013 in Spain, Romania, Poland, Ukraine, Bulgaria and Greece.

Participants were on average 72 years old; about half had mild Alzheimer's disease, defined as an MMSE of 21–25, and the remainder of moderate, defined as an MMSE of 12–20.

The trial included three treatment arms: 3 mg/kg, 4.5mg/kg, and a high dose arm, 4.5mg to 6mg/kg, which had its own placebo control group.

Recruitment was slow, however, leading researchers to abandon the 3 mg / kg arm to focus on the higher doses.

The study design is unusual, it is standard in trials for mild to moderate Alzheimer's disease to require that the two primary endpoints meet the statistical cutoff. Criticism of the study design is not new for Masitinib, but it is likely the result of a group that is financially constrained and trying to move forward as quickly as possible.

The 4.5 mg / kg arm ended up with 182 participants on medication and 176 on placebo. The placebo group decreased slightly on ADAS-Cog over 24 weeks, while the treatment group improved by 1.5 points.

On the main measure, ADCS-ADL, the placebo group decreased slightly and the treatment group improved slightly. On secondary measures, the treatment group had a better trend. Treated participants were less likely to progress to severe dementia, with only 1 percent doing so, compared to 6 percent of controls.

In the high dose arm, the results were not significant. The 186-person treatment group and, oddly enough, the 91-person control group improved slightly on ADAS-Cog and ADCS-ADL. There were more than twice as many serious adverse events in the treatment group: 13% versus 5% in the control groups. These side effects did not follow any obvious pattern, being dispersed among different organ systems.

There are still questions about the mechanism of action. An anticancer drug (kinase inhibitor) having an effect on Alzheimer's disease is quite unique.

AB Science researchers believe that Masitinib may work in several ways to help the brain with Alzheimer's disease. Glial cells have received little attention in Alzheimer's disease research. Finally, Masitinib inhibits the protein kinase Fyn, which has been linked to amyloid and tau pathology, suggesting that the drug may affect these processes. Fyn is associated with T cell and neuronal signaling in development and normal cell physiology. Perturbations in Fyn often have implications in the formation of various cancers.

Company representatives have said they will begin a Phase 3 AD confirmatory trial next year.

In the next phase 3 trial, researchers will use the results of biomarker tests to examine the effects of treatment on different brain conditions. They will only test the 4.5 mg / kg dose and include more AD at an early stage. The company will also continue to develop the drug for multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis.

Le masitinib est un médicament vétérinaire utilisé pour traiter certains cancers chez les animaux. Il est également testé pour d'autres maladies neurodégénératives, notamment la sclérose latérale amyotrophique et la sclérose en plaques progressive. Cependant, son efficacité dans la SLA reste à prouver.

Le masitinib a atteint son objectif principal dans un essai sur la maladie d'Alzheimer, selon les principales données annoncées le 16 décembre par la société parisienne AB Science.

Dans l'étude de phase 2b de six mois portant sur 718 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, le médicament semble en moyenne avoir arrêté le déclin cognitif, mais sans montrer d'amélioration. Moins de patients ont évolué vers une démence sévère que dans le groupe de contrôle. Cela confirme les résultats d'un précédent petit essai de phase 2 sur 34 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, où le masitinib avait stabilisé leur cognition pendant six mois.

Bien que ces résultats soient encourageants, ce n'est que parce qu'aucun autre médicament ne semble efficace dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée.

AB Science a commencé l'étude actuelle en 2013 en Espagne, en Roumanie, en Pologne, en Ukraine, en Bulgarie et en Grèce.

Les participants avaient en moyenne 72 ans; environ la moitié d'entre eux avaient une maladie d'Alzheimer légère.

L'essai comprenait trois bras de traitement: 3 mg/kg, 4,5 mg/kg et un bras à dose élevée, 4,5 à 6 mg/kg, qui avait son propre groupe témoin placebo.

Le recrutement a cependant été lent, ce qui a conduit les chercheurs à abandonner le bras 3 mg/kg pour se concentrer sur les doses plus élevées.

La conception de l'étude est inhabituelle, il est standard dans les essais sur la maladie d'Alzheimer légère à modérée d'exiger que les deux critères d'évaluation principaux satisfassent au seuil statistique. Les critiques de la conception de l'étude n'est pas nouvelle pour le masitinib, mais elles sont probablement dues à des limitations financières.

Le bras 4,5 mg/kg s'est retrouvé avec 182 participants sous médication et 176 sous placebo. Le groupe placebo a légèrement diminué sous ADAS-Cog sur 24 semaines, tandis que le groupe de traitement s'est amélioré de 1,5 point.

Sur la mesure principale, ADCS-ADL, le groupe placebo a légèrement diminué et le groupe de traitement s'est légèrement amélioré. Sur les mesures secondaires, les patients étaient moins susceptibles d'évoluer vers une démence sévère, avec seulement 1 pour cent d'entre eux, comparativement à 6 pour cent pour le groupe témoin.

Dans le bras à dose élevée, les résultats ne sont pas significatifs. Les résultats du groupe de traitement de 186 personnes et, curieusement, du groupe de contrôle de 91 personnes se sont légèrement améliorés sur ADAS-Cog et ADCS-ADL. Il y a eu plus de deux fois plus d'événements indésirables graves dans le groupe de traitement (13% contre 5%) dans le groupe de contrôle. Ces effets secondaires ne suivaient aucun schéma évident, étant dispersés entre différents systèmes organiques.

Il y a encore des questions sur le mécanisme d'action. Un médicament anticancéreux (inhibiteur de kinase) ayant un effet sur la maladie d'Alzheimer est tout à fait unique.

Les chercheurs d'AB Science pensent que le masitinib peut agir de plusieurs manières pour aider le cerveau atteint de la maladie d'Alzheimer. Les cellules gliales ont reçu peu d'attention dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer. Enfin, le masitinib inhibe la protéine kinase Fyn, qui a été liée à la pathologie amyloïde et tau, ce qui suggère que le médicament peut affecter ces processus. Fyn est associée aux cellules T et à la signalisation neuronale dans le développement et la physiologie cellulaire normale. Les perturbations de Fyn ont souvent des implications dans la formation de divers cancers.

Les représentants de l'entreprise ont annoncé qu'ils commenceraient un essai de confirmation de phase 3 AD l'année prochaine.

Dans le prochain essai de phase 3, les chercheurs utiliseront les résultats des tests de biomarqueurs pour examiner les effets du traitement sur différentes affections cérébrales. Ils ne testeront que la dose de 4,5 mg/kg et l'étude clinique comprendra plus de malades à un stade précoce.

La société continuera également à développer le Mastinib pour lutter contre la sclérose en plaques et contre la sclérose latérale amyotrophique.

Axons injured in the central nervous system of adult mammals generally cannot regenerate over long distances, which limits functional recovery after central nervous system injury, but also the hopes of recovery in ALS patients. enter image description here Source: Can injured adult CNS axons regenerate by recapitulating development? Brett J. Hilton, Frank Bradke

The potential mechanisms underlying regeneration failure in the mature central nervous system include factors intrinsic and extrinsic to the central nervous system.

The presence of extrinsic growth repellent factors is associated with certain molecules in the extracellular matrix, myelin debris or fibrous tissue, and the limited availability of suitable growth factors.

Strategies to neutralize or attenuate the major extrinsic inhibitors of axonal growth have limited effects on regeneration.

Suppression of PTEN, an intrinsic suppressor of axonal growth, induces appreciable axonal regeneration, and when this suppression is combined with other factors, it allows a significant percentage of retinal ganglion cells to regrow their axons along their entire length. optic nerve.

PTEN is associated with cancer, non-cancerous neoplasms, brain function, autism, and cell regeneration. The strong link of PTEN with inhibition of cell growth is being investigated as a possible therapeutic target in tissues that do not traditionally regenerate in mature animals, such as central neurons. PTEN deletion mutants have been shown to enable nerve regeneration in mice.

Nevertheless, more work is needed to identify the main regulators of axon regeneration in the central nervous system. Unlike their central nervous system counterparts, sensory and motor neurons of the peripheral nervous system, they spontaneously display potent growth in response to peripheral axonal injury, which is accompanied by the activation of key genes associated with regeneration (RAG ).

Scientists predicted that the expression of this RAG network would be controlled by a central group transcription factor during the regeneration of peripheral nerves. Indeed, the manipulation of transcription factors at the heart of this network, such as STAT, members of the KLF and Sox family, leads to the growth of axons of the central nervous system.

The scientists then used a System Biology type approach. Enter image description here Systems biology is generally defined in opposition to the traditional so-called reductionist paradigm. The reductionist approach has succeeded in identifying most of the biological components and many interactions but, unfortunately, offers no convincing concept or method for understanding how the properties of the system emerge. Pluralism of causes and effects in biological networks is best addressed by observing, through quantitative measurements, several components simultaneously and by rigorous integration of data with mathematical models (Sauer et al.).

Here, those scientists integrated several existing and newly generated datasets to characterize hierarchical interactions of transcription factors in order to identify regulators that would be potentially associated with axon regeneration.

By comparing gene expression in conditions such as damage to the central nervous system, with behavior in the peripheral nervous system or even in the central nervous system when it has been subjected to powerful pro-regenerative treatments, the scientists emitted the 'hypothesis that they could identify the main transcription factors regulating intrinsic regeneration programs.

The authors began with a network analysis approach based on mutual information to characterize the transcriptional regulatory network formed by transcription factors associated with regeneration in several independent data sets.

They identified a basic three-level subnet of five interconnected transcription factors, composed of Jun, STAT, Sox, SMAD, and ATF, which is remarkably preserved in several models of peripheral nervous system injury and at different time scales. .

Remarkably, scientists have observed a similar, multi-layered and highly interconnected transcription factor structure in central nervous system neurons after genetic and pharmacological treatments that enhance regeneration.

However, in the central nervous system, subnet associated with regeneration and its higher level hierarchical structure have a less interconnected and less hierarchical structure.

Their analyzes identified the RE1-silencing transcription factor (REST), a widely studied regulator of neural development and expression of specific neuronal genes, as playing a potentially important role in suppressing regeneration of the central nervous system. Yet REST expression is strongly correlated with increased longevity. REST levels are highest in the brains of people who have lived to be 90 to 100 years old and who have remained cognitively intact. It is believed that REST represses genes that promote cell death and Alzheimer's disease pathology, and induces expression of stress response genes.

Bioinformatics analyzes have shown that REST is present at the top of a degenerate transcription factor network in the central nervous system, but absent in the peripheral nervous system and in neurons of the central nervous system with improved regenerative potential, both in the optic nerve and spinal cord.

Their findings suggest that REST acts as a potential upstream transcriptional repressor, limiting the interactions of basic regenerative transcription factors to drive RAG expression and the intrinsic growth capacity of central nervous system neurons.

This hypothesis was supported by the transcriptomic analysis of REST-depleted central nervous system-injured neurons which exhibited enhanced expression of a network of regeneration-associated genes driven by several basic transcription factors known to promote regeneration.

To further validate their bioinformatics predictions, the scientists investigated the effects of REST neutralization on regeneration in two different models of central nervous system injury: in vivo optic nerve crush and complete spinal cord injury. In both cases, the neutralization of REST resulted in increased regeneration.

These results demonstrate how a multistage biological systems analysis coupled with substantial experimental validation in vitro and in vivo provides a framework for the discovery of central nervous system repair drivers and implicate REST as a novel regulator of regeneration of axons of the central nervous system.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Les axones blessés dans le système nerveux central des mammifères adultes ne peuvent généralement pas se régénérer sur de longues distances, ce qui limite la récupération fonctionnelle après une lésion du système nerveux central, mais aussi les espoirs de guérison des malades de la SLA. enter image description here Source: Can injured adult CNS axons regenerate by recapitulating development? Brett J. Hilton, Frank Bradke

Les mécanismes potentiels sous-jacents à l'échec de la régénération dans le système nerveux central mature comprennent des facteurss intrinsèques et extrinsèques au système nerveux central.

La présence de facteurs extrinsèques répulsifs de croissance est associé à certaines molécules de la matrice extracellulaire, des débris de myéline ou des tissus fibreux, et la disponibilité limitée de facteurs de croissance appropriés.

Les stratégies pour neutraliser ou atténuer les principaux inhibiteurs extrinsèques de la croissance axonale ont des effets limités sur la régénération.

La suppression de PTEN, un suppresseur intrinsèque de la croissance axonale, induit une régénération axonale appréciable, et lorsque cette suppression est combinée avec d’autres facteurs, elle permet à un pourcentage significatif de cellules ganglionnaires rétiniennes de faire repousser leurs axones sur toute la longueur du nerf optique.

PTEN est associé au cancer, aux néoplasies non cancéreuses, aux fonctions cérébrales, à l'autisme et à la régénération cellulaire. Le lien fort de PTEN avec l'inhibition de la croissance cellulaire est étudié comme une cible thérapeutique possible dans des tissus qui ne se régénèrent pas traditionnellement chez les animaux matures, tels que les neurones centraux. Il a été démontré que les mutants de délétion PTEN permettent la régénération nerveuse chez la souris.

Néanmoins, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour identifier les principaux régulateurs de la régénération des axones dans le système nerveux central. Contrairement à leurs homologues du système nerveux central, les neurones sensoriels et moteurs du système nerveux périphérique, eux affichent spontanément une croissance puissante en réponse à une lésion axonale périphérique, qui s'accompagne de l'activation de gènes clés associés à la régénération (RAG).

Des scientifiques ont prédit que l'expression de ce réseau RAG serait régulée par un groupe central de facteur de transcription pendant la régénération des nerfs périphériques. En effet la manipulation des facteurs de transcription au cœur de ce réseau, tels que STAT, les membres de la famille KLF et Sox, entraîne la croissance des axones du système nerveux central.

Les scientifiques ont alors utilisé une approche de type System Biology. enter image description here La biologie des systèmes est généralement définie en opposition au paradigme traditionnel dit réductionniste. L’approche réductionniste a réussi à identifier la plupart des composants biologiques et de nombreuses interactions mais, malheureusement, n'offre aucun concept ou méthode convaincant pour comprendre comment les propriétés du système émergent. Le pluralisme des causes et des effets dans les réseaux biologiques est mieux traité en observant, par des mesures quantitatives, plusieurs composants simultanément et par une intégration rigoureuse des données avec des modèles mathématiques (Sauer et al.).

Ici, les scientifiques ont intégré plusieurs ensembles de données existants et nouvellement générés pour caractériser les interactions hiérarchiques de facteurs de transcription afin d'identifier les régulateurs qui seraient potentiellement associés à la régénération d’axone.

En comparant l'expression génique dans des états tels que des lésions du système nerveux central, avec le comportement dans le système nerveux périphérique ou encore au système nerveux central quand il a été soumis à de puissants traitements pro-régénératifs, les scientifiques ont émis l’hypothèse qu’ils pourraient identifier les principaux facteurs de transcription régulant les programmes de régénération intrinsèque.

Les auteurs ont commencé par une approche d'analyse de réseau basée sur l'information mutuelle pour caractériser le réseau de régulation transcriptionnel formé par les facteurs de transcription associés à la régénération dans plusieurs ensembles de données indépendants.

Ils ont identifié un sous-réseau de base à trois niveaux de cinq facteurs de transcription interconnectés, composé de Jun, STAT, Sox, SMAD et ATF, qui est remarquablement préservé dans plusieurs modèles de blessures dy système nerveux périphérique et à différentes échelles de temps.

De manière remarquable, les scientifiques ont observé une structure facteur de transcription similaire multicouche et hautement interconnectée dans les neurones du système nerveux central après des traitements génétiques et pharmacologiques qui améliorent la régénération.

En revanche, dans le système nerveux central, ce sous-réseau associé à la régénération et sa structure hiérarchique de niveau supérieur ont une structure moins interconnectée et moins hiérarchisée.

Leurs analyses ont identifié le facteur de transcription RE1-silencing (REST), un régulateur largement étudié du développement neuronal et de l'expression des gènes neuronaux spécifiques, comme jouant un rôle potentiellement important dans la suppression de la régénération du système nerveux central. Pourtant l'expression de REST est fortement corrélée à une longévité accrue. Les niveaux de REST sont les plus élevés dans le cerveau des personnes qui ont vécu jusqu'à 90 à 100 ans et qui sont restées intactes sur le plan cognitif. On suppose que REST réprime les gènes qui favorisent la mort cellulaire et la pathologie de la maladie d'Alzheimer, et induit l'expression de gènes de réponse au stress.

Les analyses bio-informatiques ont montré que REST, est présent au sommet d'un réseau de facteur de transcription dégénéré dans le système nerveux central, mais absent dans le système nerveux périphérique et dans les neurones du système nerveux central à potentiel de régénération amélioré, à la fois dans le nerf optique et moelle épinière.

Leurs découvertes suggèrent que REST agit comme un répresseur transcriptionnel en amont potentiel, limitant les interactions des facteurs de transcription régénératrices de base pour conduire l'expression des RAG et la capacité de croissance intrinsèque des neurones du système nerveux central.

Cette hypothèse a été soutenue par l'analyse transcriptomique des neurones lésés par le système nerveux central, appauvris en REST, qui présentait une expression améliorée d'un réseau de gènes associés à la régénération, entraînée par plusieurs facteurs de transcription de base connus pour favoriser la régénération.

Pour valider davantage leurs prédictions bio-informatiques, les scientifiques ont étudié les effets de la neutralisation de REST sur la régénération dans deux modèles différents de lésion du système nerveux central : écrasement in vivo du nerf optique et lésion complète de la moelle épinière. Dans les deux cas, la neutralisation de REST a entraîné une régénération accrue.

Ces résultats démontrent comment une analyse biologique des systèmes en plusieurs étapes, couplée à une validation expérimentale substantielle in vitro et in vivo fournit un cadre pour la découverte des pilotes de la réparation du système nerveux central et impliquent REST comme un nouveau régulateur de la régénération des axones du système nerveux central.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

According to most biology textbooks, the main organizing principle of the cell is the membrane. Lipid bilayers envelop organelles, including the nucleus, mitochondria, and endoplasmic reticulum, to keep some proteins inside and others outside.

The rest of a cell's internal machinery is described as floating in the cytoplasm, with proteins sometimes clashing with binding partners, substrates, and small molecule drugs.

Many scientists suddenly realized that their favorite proteins were undergoing biologically relevant phase transitions and they hadn't even realized it.

Biomolecular condensates are aggregates of membraneless molecules, such as proteins and nucleic acids, that organize themselves dynamically to perform a wide range of cellular functions.

There is a growing appreciation for the importance of biomolecular condensates and this is forcing cell biologists to rethink the classical model of the cell.

There are many examples of molecular aggregates. For example glycogen granules in liver and muscle cells, lipid droplets in fat cells, pigment granules in some skin and hair cells and crystals of various types. These structures were first observed by O. F. Müller in 1786.

Research over the past decade has shown that disturbances in condensate behavior play a causal role in a myriad of human diseases.

In amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and myotonic dystrophy type 1, a strong body of literature indicates a causal role in the deregulation of biomolecular condensates.

From the start, it seemed possible that these transient droplets could serve as cellular reaction vessels: speeding up reactions by concentrating the reactants or slowing them down by separating the reactants. More recently, researchers have unraveled their biological role in both health and disease.

In 2012, Michael Rosen, explored the biophysical properties of biomolecular condensates.

The association with the disease began to crystallize shortly thereafter. Paul Taylor, a neurologist at St. Jude Children's Research Hospital, was working to understand the genetics of neurodegenerative diseases and reported in 2013 in Nature that conserved mutations in HNRNPA2B1 and HNRNPA1 were associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

In 2015, a complete renaissance was underway. In that year, five papers independently demonstrated that biomolecular condensates were crucial for the phase transitions of biomolecular condensates.

Because biomolecular condensates are prevalent throughout the proteome, these findings have captured the imaginations of cell biologists around the world.

Research on the importance of phase transitions in ALS, in particular, has taken off. Hyman, co-founder of Dewpoint, reported with colleagues that FUS forms membrane-less organelles at sites of DNA damage and in the cytoplasm during stress, and that mutations in FUS that are linked to ALS lead to to aberrant phase transitions.

It appears that ALS-related mutations that affect the dynamics of membrane-less organelle formation make some of these structures more persistent than they would naturally be. Taylor estimates that disturbances in phase transitions account for over 90% of ALS cases.

Other neurodegenerative diseases could also be linked to liquid-liquid phase separation. In 2017, Ankur Jain and Ron Vale proposed that a large set of repeated expansion disorders - including Huntington's disease and muscular dystrophy as well as ALS - could involve the formation of aberrant RNA droplets.

In 2018, Taylor and his colleagues reported that soluble tau species, one of the main culprits of Alzheimer's disease, can form condensate.

Cancer also appears to involve the biology of organelles without a membrane.

“Condensate biology is the kind of science that will rewrite textbooks - and, we believe, rewrite medicine,” said Cary Pfeffer, M.D., acting CEO of Faze and partner at Third Rock Ventures.

Faze Medicines is founded by renowned scientific leaders in the field of biomolecular condensates:

  • Roy Parker, Ph.D., is a pioneer in the study of the class of condensates known as RNP granules with a focus on RNA components and their role in neurodegenerative diseases as well as other diseases.

  • Mike Rosen, Ph.D., is a leading expert in the formation, regulation and functions of biomolecular condensates with an emphasis on the multivalent interactions that are essential to their formation.

  • J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., is a pioneer in the field of liquid-liquid phase transitions who made fundamental discoveries defining how mutations that modify these phase transitions impact neurodegenerative diseases.

  • Ron Vale, Ph.D., is a leading expert in molecular motor proteins who recently demonstrated how repeated expansion RNAs can lead to the formation of pathogenic condensates.

Other companies are carefully studying biomolecular condensates.

Not long ago, Nereid Therapeutics was launched with funding of $ 50 million, and Transition Bio debuted with undisclosed seed funding. Dewpoint Therapeutics, a precursor to condensates, has signed agreements with two major pharmaceutical partners since its launch in 2019. Dewpoint and Nereid also work on neurodegenerative conditions, as well as cancer applications.

Faze Medicines focuses on applications in neurodegenerative diseases, but has yet to disclose specific drug targets.

In the short term, all of these companies hope to reverse the harmful biology of condensate. As they learn to control the composition and behavior of condensate, these companies could also tackle new targets.

For example, rather than directly inhibiting a certain harmful molecule, a drug could lock it in a condensate.

Condensates allow us to think about drug discovery in a different way.

The biggest pharmaceutical companies are keeping an eye on this development. Dewpoint has already partnered with Bayer on cardiovascular and gynecological diseases and Merck & Co. on HIV.

Faze Medicines also plans to partner with large companies, says Cary Pfeffer, the company's interim CEO and partner at Third Rock Ventures.

Novartis Venture Fund, Eli Lilly and Company and AbbVie Ventures have all joined the fundraising syndicate, he says, highlighting the interest of large pharmaceutical companies in condensate.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Selon la plupart des manuels de biologie, le principal principe d'organisation de la cellule est la membrane. Les bicouches lipidiques enveloppent les organites, y compris le noyau, les mitochondries et le réticulum endoplasmique, pour garder certaines protéines à l'intérieur et d'autres à l'extérieur.

Le reste de la machinerie interne d'une cellule est décrit comme flottant dans le cytoplasme, avec des protéines qui se heurtent parfois à des partenaires de liaison, des substrats et des médicaments à petites molécules.

De nombreux scientifiques ont soudainement réalisé que leurs protéines préférées subissaient des transitions de phase biologiquement pertinentes et ils ne l'avaient même pas réalisé.

Les condensats biomoléculaires sont des agrégats de molécules sans membrane, telles que les protéines et les acides nucléiques, qui s'organisent dynamiquement pour exécuter un large éventail de fonctions cellulaires.

Il y a une appréciation croissante de l'importance des condensats biomoléculaires et cela oblige les biologistes cellulaires à repenser le modèle classique de la cellule.

Il y a de nombreux exemples d'agrégats moléculaires. Par exemple les granules de glycogène dans les cellules hépatiques et musculaires, les gouttelettes lipidiques dans les cellules graisseuses, les granules pigmentaires dans certaines cellules de la peau et des cheveux et les cristaux de divers types. Ces structures ont été observées pour la première fois par O. F. Müller en 1786.

Les recherches menées au cours de la dernière décennie, ont montré que les perturbations du comportement des condensats jouent un rôle causal dans une myriade de maladies humaines.

Dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dystrophie myotonique de type 1, un corpus solide de littérature indique un rôle causal de la dérégulation des condensats biomoléculaires.

Dès le début, il semblait possible que ces gouttelettes transitoires puissent servir de récipients de réaction cellulaires: accélérer les réactions en concentrant les réactifs ou les ralentir en séparant les réactifs. Plus récemment, les chercheurs ont démêlé leur rôle biologique à la fois dans la santé et dans la maladie.

En 2012, Michael Rosen, a exploré les propriétés biophysiques des condensats biomoléculaires.

L'association avec la maladie a commencé à se cristalliser peu de temps après. Paul Taylor, neurologue à l'hôpital de recherche pour enfants St.Jude, travaillait à comprendre la génétique des maladies neurodégénératives et a rapporté en 2013 dans Nature que les mutations conservées de HNRNPA2B1 et HNRNPA1 étaient associées à la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

En 2015, une renaissance complète était en cours. Cette année-là, cinq articles ont indépendamment démontré que les condensats biomoléculaires étaient cruciaux pour les transitions de phase des condensats biomoléculaires.

Parce que les condensats biomoléculaires sont répandus dans tout le protéome, ces découvertes ont capturé l'imagination des biologistes cellulaires du monde entier.

La recherche sur l'importance des transitions de phase dans la SLA, en particulier, a décollé. Hyman, cofondateur de Dewpoint, a rapporté avec ses collègues que le FUS forme des organites sans membrane sur les sites de dommages à l'ADN et dans le cytoplasme lors du stress, et que les mutations dans le FUS qui sont liées à la SLA conduisent à des transitions de phase aberrantes.

Il semble que les mutations liées à la SLA qui affectent la dynamique de la formation d'organites sans membrane rendent certaines de ces structures plus persistantes qu'elles ne le seraient naturellement. Taylor estime que les perturbations dans les transitions de phase représentent plus de 90% des cas de SLA.

D'autres maladies neurodégénératives pourraient également être liées à la séparation de phase liquide-liquide. En 2017, Ankur Jain et Ron Vale ont proposé qu'un large ensemble de troubles d'expansion répétés - y compris la maladie de Huntington et la dystrophie musculaire ainsi que la SLA - pourraient impliquer la formation de gouttelettes d'ARN aberrantes.

En 2018, Taylor et ses collègues ont rapporté que les espèces de tau solubles, l'un des principaux responsables de la maladie d'Alzheimer, peuvent former des condensats.

Le cancer semble également impliquer la biologie des organites sans membrane.

«La biologie des condensats est le genre de science qui réécrira les manuels - et, selon nous, réécrira la médecine», a déclaré Cary Pfeffer, M.D., directeur général par intérim de Faze et associé chez Third Rock Ventures.

Faze Medicines est fondée par des leaders scientifiques renommés dans le domaine des condensats biomoléculaires:

  • Roy Parker, Ph.D., est un pionnier dans l'étude de la classe de condensats connus sous le nom de granules RNP avec un accent sur les composants ARN et leur rôle dans les maladies neurodégénératives ainsi que dans d'autres maladies.

  • Mike Rosen, Ph.D., est un expert de premier plan dans la formation, la régulation et les fonctions des condensats biomoléculaires en mettant l'accent sur les interactions multivalentes qui sont essentielles à leur formation.

  • J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., est un pionnier dans le domaine des transitions de phase liquide-liquide qui a fait des découvertes fondamentales définissant comment les mutations qui modifient ces transitions de phase impactent les maladies neurodégénératives.

  • Ron Vale, Ph.D., est un expert de premier plan dans les protéines motrices moléculaires qui a récemment démontré comment les ARN d'expansion répétée peuvent entraîner la formation de condensats pathogènes.

D'autres sociétés étudient attentivement les condensats biomoléculaires.

Il y a peu, Nereid Therapeutics avait été lancé avec un financement de 50 millions de dollars, et Transition Bio avait fait ses débuts avec un financement de démarrage non divulgué. Dewpoint Therapeutics, précurseur des condensats, a signé des accords avec deux grands partenaires pharmaceutiques depuis son lancement en 2019. Dewpoint et Nereid travaillent également sur les conditions neurodégénératives, ainsi que sur les applications du cancer.

Faze Medicines se concentre sur les applications dans les maladies neurodégénératives, mais n'a pas encore divulgué de cibles médicamenteuses spécifiques.

À court terme, toutes ces entreprises espèrent inverser la biologie nocive des condensats. Au fur et à mesure qu'elles apprennent à contrôler la composition et le comportement des condensats, ces entreprises pourraient également s'attaquer à des cibles inédites.

Par exemple plutôt que d'inhiber directement une certaine molécule néfaste, un médicament pourrait l'enfermer dans un condensat.

Les condensats nous permettent de penser la découverte de médicaments d'une manière différente.

Les plus grandes firmes pharmaceutiques gardent un oeil sur cette évolution. Dewpoint s'est déjà associé à Bayer sur les maladies cardiovasculaires et gynécologiques et à Merck & Co. sur le VIH.

Faze Medicines prévoit également de s'associer à de grandes entreprises, déclare Cary Pfeffer, PDG par intérim de la société et associé chez Third Rock Ventures.

Novartis Venture Fund, Eli Lilly and Company et AbbVie Ventures ont tous rejoint le syndicat de financement, souligne-t-il, soulignant l'intérêt des grandes sociétés pharmaceutiques pour les condensats.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

AMX0035, some differing opinions.

- Posted in English by

On September 3, 2020 we published an article about a new treatment for ALS: AMX0035. This new treatment used a combination of two drugs, including TUDCA which had been advocated for a long time by patients on several Internet forums. The public had also been taken in by the * well publicized * fact that Amylyx is a tiny company. Dr Sabrina Paganoni then stated that the gain due to AMX0035 was modest but significant for the patients.

Several doctors have a different opinion and they expressed it in two letters to the New England Journal of Medicine. In one letter, it appears that the patients recruited into the clinical study also had access to Edaravone, but in different proportions for the control group and the arm group.

The doctor who wrote the first letter claims (and this is quite surprising) that Edaravone harms ALS patients and therefore the control group was penalized. Whatever the influence of Edaravone on the course of ALS, it is still a surprising methodological error and which invalidates the conclusions of the clinical study.

In the other case, up to now the only one answered by those responsible for the clinical trial, a comparison is made with a previous trial and the authors of this second letter to NEMJ affirm that only TUDCA is effective and therefore that the dual therapy proposed by Amylyx has little use. The principal investigators' response is that these are studies with different methodologies and therefore no conclusions can be drawn.

It is still too early to draw any conclusions, but it seems to be a cruel constant in clinical studies on ALS, that their results are always announced as very favorable, and then with experience we realize that in fact the gain is insignificant.

One might wonder why Edaravone's distribution imbalance was introduced. It is only mentioned in the NEMJ article which will probably only be read by a limited number of researchers and not in the protocol published on clinical.gov!

Perhaps this indicates that the confusion of roles (advocated by public authorities) between academic research and entrepreneurship is susceptible to frequent slippages.

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AMX0035, un début de controverse?

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Le 3 septembre 2020 nous avons publié un article à propos d'un nouveau traitement de la SLA: AMX0035.

Ce nouveau traitement utilisait une combinaison de deux médicaments, dont du Taurusodiol (TUDCA) qui était préconisé depuis longtemps, par des patients sur plusieurs forum Internet.

Le public avait été aussi séduit, par le fait bien médiatisé qu'Amylyx est une minuscule société.

Le Dr Sabrina Paganoni avait alors déclaré que le gain dû à AMX0035 était modeste mais significatif pour les patients.

Plusieurs médecins ont cependant une opinion différente et ils l'ont exprimée dans deux correspondances au New England Journal of Medicine.

Dans la première correspondance, il est rappelé que les patients recrutés dans l'étude clinique aient eu aussi accès à de l'Edaravone, mais dans des proportions différentes pour le groupe de contrôle et l'autre groupe. Le médecin qui écrit cette lettre affirme que l'Edaravone nuit aux patients de la SLA (c'est aussi l'avis des autorités Européennes) et donc que le groupe de contrôle a été pénalisé.

Quel que soit l'influence d'Edaravone sur le cours de la SLA, c'est quand même une erreur méthodologique surprenante et qui invalide les conclusions de l'étude clinique.

Mais au delà de cette déception, le déséquilibre de répartition d'Edaravone, forcément planifié, est surprenant. Il n'est mentionné que dans l'article du NEMJ qui ne sera probablement lû que par un nombre restraint de chercheurs et pas dans le protocole publié sur clinical.gov!

Dans l'autre correspondance, la seule à laquelle répond les responsables de l'essai clinique, une comparaison est faite avec un essai précédent et les auteurs de cette seconde lettre au NEMJ affirment que celà montre que seul TUDCA est efficace et donc que la bi-thérapie proposée par Amylyx n'a guère d'utilité.

La réponse des responsables de l'essai clinique est qu'il s'agit d'études avec des méthodologies différentes et donc que l'on ne peut tirer de conclusions.

Cela semble être une cruelle constante dans les études cliniques sur la SLA, que leurs résultats soient annoncés comme très favorable, puis qu'avec l'expérience on se rende compte qu'en fait le gain est insignifiant.

Peut-être que cela indique que la confusion des rôles (prônée par les pouvoir publiques) entre recherche académique et entrepreneuriat est susceptible de fréquents dérapages.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

ALS is a devastating neurological disease, in which the upper and lower motor neurons progressively degenerate, leading to fatal paralysis due to relentless muscular atrophy.

Despite the well-recognized correlation between TDP-43 aggregation and neuronal degeneration, whether this relationship is causal has remained unclear.

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The recent advent of the optoDroplet technique for controlling protein-protein interaction through light illumination has allowed the generation of droplets containing intrinsically disordered proteins in cells with an unprecedented spatiotemporal precision.

Moreover, the use of this optogenetic approach to explore TDP-43 uncovered the neurotoxicity associated with TDP-43 phase transitions in cultured neurons.

In this paper, the authors discuss their recent discovery of novel facets of TDP-43, based on the use of an optogenetic TDP-43 variant (opTDP-43) interrogated in zebrafish motor neurons, in which the in vivo dynamic nuclear-cytoplasmic relocation and the clustering of TDP-43 can be observed directly due to the transparent zebrafish body.

Their results showed that optogenetically clumped optogenetic TDP-43 variant mislocalizes to the cytoplasm and damages motor neurons before the development of large cytoplasmic aggregates, which are similar to those found in the ALS patients.

This unexpected finding raises the possibility that the onset of motor neuron dysfunction caused by TDP-43 in ALS occurs much earlier than previously anticipated; therefore, future efforts should be made to identify the cellular environments and insults that facilitate pathological TDP-43 oligomer formation to better understand, and potentially intervene in, the prodromal phase of ALS and other TDP-43 proteinopathies.

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