Archive for: May 2020 - Padirac Innovations' blog

Several studies have demonstrated diverse pathological effects of ALS' cerebrospinal fluid in different in vivo and in vitro models. The cerebrospinal fluid is very roughly similar to the lymphatic system, as it drains waste products from the brain metabolism and they are removed into the bloodstream as CSF is absorbed.

Recently an article by Jean-Pierre Julien's group was published on transmission of ALS pathogenesis by the cerebrospinal fluid and we reported it here.

This new article, from Stefan Bräuer and al, is both similar and different to those other articles. On one hand the German scientists from Dresden and Rostock tell that ALS CSF degrades motor neurons, but on the other hand it did report of proteinopathies. It is also a study done in dish versus studies done on living animals.

enter image description here

In other studies a multitude of phenotypes linked to ASL-CSF had been observed, including aggregation of transactive response DNA binding protein 43 kDA (TDP-43) in the case of ALS-frontotemporal dementia (FTLD)-CSF, neurofilament abnormalities, gliosis, endoplasmic reticulum (ER)-stress, mitochondrial dysfunction and Golgi fragmentation.

Interesting is the fact that ALS-CSF is able to induce Golgi fragmentation and the inhibition of ER-Golgi trafficking. But this study was not able to induce any proteopathy. enter image description here

The term Golgi fragmentation describes the dispersion of this cisternal structure across the cell. Golgi fragmentation in motoneurons themselves has been reported in different in vitro and in vivo ALS models. It is also present in postmortem sections of ALS patients.

Moreover, Golgi fragmentation is reported in several other neurodegenerative diseases like Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. There is convincing evidence that Golgi fragmentation is an early event in the disease process and not only a consequence of apoptosis but rather inducing it.

Thus, similar to other neurodegenerative disease conditions, Golgi fragmentation in ALS could be an event that takes place before seeding of the aggregates, axon degeneration and manifestation of clinical symptoms occurs.

This new study aimed at learning how ALS-CSF derived from sporadic ALS patients, induces motor neuronal degeneration in human patient-derived induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived motoneurons. Only one aspect of ALS (namely a model for spinal cord degeneration), and thus there might be differences when analyzing other neuronal cell populations affected, e.g., cortical neurons.

CSF was collected from 19 patients. The ALS group consisted of 11 patients (3 women and 8 men) with a mean age of 63 years. The group of 8 control patients (3 women and 5 men) had a mean age of 47 years.

The authors did not observe significant neuronal network degeneration, motoneurons-loss or protein aggregates containing SOD1, FUS or TDP-43, which is a bit surprising Since Golgi fragmentation is expected to be an early event in the pathophysiological cascade, it is plausible that it occurs prior to further changes, which could develop either later or under additional stress conditions.

Additionally they did not observed pathological protein mislocalization or aggregate formation when treating monogenetic ALS-patient-derived motoneurons with ALS-CSF

A major concern regards the cellular age. Because iPSC-derived neurons do resemble fetal neurons and are not as old as the ones normally affected in ALS patients, human development takes much longer.

This study does not explain what is the pathologic agent in the CSF. However it is another study that hints that the etiology of ALS is of extracellular origin.


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Opposing p53 and mTOR/AKT promote an in vivo switch from apoptosis to senescence upon telomere shortening in zebrafish

Mounir El Maï, Marta Marzullo, Inês Pimenta de Castro, Miguel Godinho Ferreira

Here is an interesting article from the point of view of neurodegenerative diseases. There are terms that resonate with those we are familiar with: ROS, SOD, insulin resistance. Although this article does not apply to neurons (as they do not divide) it could provide a key to ALS and other neurodegenerative diseases. enter image description here * Source:*

Indeed it presents the idea that in a young organism, a defective cell commits suicide and is easily replaced, while in an aged organism a defective cell seeks to subsist despite everything, and that damages the tissue where it is inserted. The determining factor for this change in behavior is the quality control of DNA.

Whenever a chromosome in a eukaryotic cell is replicated, DNA polymerase is unable to copy the last nucleotides. To overcome this problem, the DNA of a chromosome is equipped with a telomer at each end. It is a DNA region at the end of a chromosome, which is without genetic information. During each cell division, the telomeres erode until reaching a critical size.

Stopping the cell cycle allows the cell to stimulate its repair mechanisms, some of which are directly activated by the p53 pathway. When the repair is done, the p53 level returns to normal and the cell cycle resumes. If the damage to the cell cannot be repaired, the cell goes into apoptosis, which leads to its elimination.

Cell proliferation is however possible by inactivation of the p53 pathway. Cells entering proliferation after inactivation of the p53 pathway undergo gross chromosomal rearrangements and genome instability.

In this article, the authors study the effect of reducing telomeres in a model animal (zebrafish) where this reduction is accelerated.

In most eukaryotes, shortening of telomeres is counteracted by telomerase, although its expression is limited in most human somatic cells. As a result, telomeres shorten considerably during human aging. But, and this is not explained in the article, this is only true for cells that are subject to frequent replacement.

Curiously, while neurodegenerative diseases are linked to age, neurons are not subject to the Hayflick limit, even if there is one for glial cells. Perhaps the mechanism described in this article induces neurodegenerative diseases by its action on glial cells ?.

One may wonder to what extent the senescence of neurons and other glial cells leads to proteopathies. For example, if there is not enough energy, the endoplasmic reticulum will not be able to fulfill its role of protein conformation, and similarly the Golgi apparatus will not be able to deliver these proteins to their normal destination. This could lead to proteopathy. enter image description here * Source: Magnus Manske via Wikipedia *

But what motivates this article is that the molecular mechanism determining cell fate (apoptosis or senescence) remains uncertain.

In the present study, the authors describe young zebrafish (3 months old), which are deficient in telomerase already show DNA damage and activation of p53. At this stage, apoptosis is the predominant cellular fate. Even though DNA damage is present in proliferative tissues, such as the intestine and testes, no signs of cellular senescence could be detected. In this study, early activation of p53 in the zebrafish does not affect the function of the mitochondria.

However, there is an obvious change between apoptosis and senescence in older fish. In these animals, senescence becomes the most widespread cellular response. This observation highlights the fact that the same types of cells can undergo different cellular destinies in vivo depending on the age of the animal.

Unlike young fish, the gut and testes of older zebrafish exhibit mitochondrial dysfunction accompanied by a significant reduction in ATP levels (ATP provides the energy necessary for the chemical reactions of cellular metabolism) and an accumulation of ROS (while they are byproducts of normal oxygen metabolism, their concentration can increase significantly in times of stress and damage cell structures).

The study reveals that mitochondrial defects are associated with a reduction in mitochondrial defenses. The authors observe that with age, the expression of SOD2 is reduced in response to activation of AKT pathway.

In humans, there are 3 genes from the Akt family: Akt1, Akt2, and Akt3. These enzymes belong to the family of protein kinases. Protein kinase B (PKB), also known as Akt, is a serine/threonine-specific protein kinase that plays a key role in several cellular processes such as glucose metabolism, apoptosis, cell proliferation, transcription and cell migration. AKT is activated on pro-proliferative extracellular signals. The mTOR / AKT pathway is triggered by growth factor receptors, including the insulin growth factor receptor (IGFR).

The anti-proliferative p53 and pro-survival mTOR / AKT pathways interact in complex ways. Depending on the context, the interaction of these pathways modulates cell fate by stopping the cell cycle, apoptosis or senescence. Consistent with these in vitro data, scientists show that activation of AKT in aged mutant zebrafish is concomitant with suppression of apoptosis and activation of mechanisms leading to senescence.

What is the mechanism that switches the cell fate from apoptosis to senescence? A high rate of apoptosis among tissue cells increases the demand for cell proliferation of surrounding cells in a process called compensatory proliferation induced by apoptosis.

On the contrary, the restrictions on cell proliferation cause tissue degeneration which becomes apparent in aging zebrafish.

In tissues where stem cells are not readily available or where tissue-intrinsic genetic programs limit cell division, cell hypertrophy is an alternative strategy to tissue homeostasis.

Opposing p53 and mTOR/AKT promote an in vivo switch from apoptosis to senescence upon telomere shortening in zebrafish

Mounir El Maï, Marta Marzullo, Inês Pimenta de Castro, Miguel Godinho Ferreira

Voici un article intéressant quand on a en perspective les maladies neuro-dégénérescentes. On y retrouve des termes qui entrent en résonance avec ceux qui nous sont familier : ROS, SOD, résistance à l’insuline. Bien que cet article ne s’applique pas aux neurones (car ils ne se divisent pas) il pourrait fournir une clé pour la SLA et d’autres maladies neurodégénératives. enter image description here Source:

En effet il présente l'idée que chez un organisme jeune, une cellule défectueuse se suicide et est remplacée facilement, alors que chez un organisme agée une cellule défectueuse cherche à subsister malgré tout, ce qui endommage le tissu où elle est insérée. L'élément déterminant ce changement de comportement étant le contrôle de qualité de l'ADN.

À chaque fois qu’un chromosome d'une cellule eucaryote est répliqué, l'ADN polymérase s'avère incapable de copier les derniers nucléotides. Pour pallier à ce problème, l'ADN d'un chromosome est équipé de télomère à chaque extrémité. C'est une région à l'extrémité d'un chromosome, qui est sans information génétique. Lors de chaque division cellulaire, les télomères s'érodent jusqu'à atteindre une taille critique.

L’arrêt du cycle cellulaire permet à la cellule de stimuler ses mécanismes de réparation, dont certains sont directement activés par la voie p53. Lorsque la réparation est effectuée, le taux de p53 retourne à la normale et le cycle cellulaire reprend. Si les dommages subis par la cellule ne peuvent pas être réparés, la cellule entre en apoptose, ce qui conduit à son élimination.

Une prolifération cellulaire est cependant possible par inactivation de la voie p53. Les cellules entrant dans la prolifération après l'inactivation de la voie p53 subissent des réarrangements chromosomiques grossiers et présentent une instabilité de leur génome.

Dans cet article, les auteurs étudient l’effet de la réduction des télomères chez un animal modèle (poisson zèbre) où cette réduction est accélérée.

Chez la plupart des eucaryotes, le raccourcissement des télomères est contrecarré par la télomérase, bien que son expression soit limitée dans la plupart des cellules somatiques humaines. Par conséquent, les télomères raccourcissent considérablement pendant le vieillissement humain. Mais, et ce n’est pas explicité dans l’article, cela n’est vrai que pour les cellules qui sont l’objet d’un remplacement fréquent.

Curieusement alors que les maladies neurodégénérescentes sont liées à l’âge, les neurones ne sont pas soumis à la limite de Hayflick, même s’il y en a une pour les cellules gliales. Peut-être que le mécanisme décrit dans cet article, induit des maladies neurodégénérescentes par son action sur les cellules gliales?.

On peut se demander dans quelle mesure la sénescence des neurones et autres cellules gliales, entraîne des protéopathies. Par exemple s’il n’y a pas assez d’énergie, le réticulum endoplasmique ne pourra pas assurer son rôle de conformation des protéines, et pareillement l’appareil de Golgi ne pourra délivrer ces protéines à leur destination normale. Cela pourrait entraîner une protéopathie. enter image description here Source: Magnus Manske via Wikipedia

Mais ce qui motive cet article c’est que le mécanisme moléculaire déterminant le destin cellulaire (apoptose ou sénescence) reste incertain.

Dans la présente étude, les auteurs décrivent des poissons zèbres jeunes (âgés de 3 mois) , qui sont déficients en télomérase présentent déjà des dommages à l‘ADN et une activation de p53. A ce stade, l’apoptose est le destin cellulaire prédominant. Même si des dommages à l’ADN sont présents dans les tissus prolifératifs, comme l’intestin et les testicules, aucun signe de sénescence cellulaire n’a pu être détecté. Au cours de cette étude, l’activation précoce de p53 chez le poisson zèbre ne modifie pas la fonction des mitochondries.

Cependant, il existe un changement évident entre l’apoptose et la sénescence chez les poissons plus âgés. Chez ces animaux, la sénescence devient la réponse cellulaire la plus répandue. Cette observation souligne le fait que les mêmes types de cellules peuvent subir des destins cellulaires différents in vivo en fonction de l’âge de l’animal.

Au contraire des poissons jeunes, l’intestin et les testicules des poissons zèbres plus âgés présentent un dysfonctionnement mitochondrial accompagné d’une réduction significative des niveaux d’ATP (l'ATP fournit l'énergie nécessaire aux réactions chimiques du métabolisme cellulaire) et d'une accumulation de ROS (bien qu'il s'agisse de sous-produits du métabolisme normal de l'oxygène, leur concentration peut croître significativement en période de stress et endommager les structures cellulaires).

L’étude révèle que les défauts mitochondriaux sont associés à une réduction des défenses mitochondriales. Les auteurs observent qu’avec l’âge, l’expression de SOD2 est réduite en réponse à l’activation de la voie AKT.

Chez l'homme, il existe 3 gènes de la famille Akt : Akt1, Akt2, et Akt3. Ces enzymes appartiennent à la famille des protéines kinases. La protéine kinase B (PKB), également connue sous le nom d'Akt, est une protéine kinase spécifique à la sérine/thréonine qui joue un rôle clé dans plusieurs processus cellulaires tels que le métabolisme du glucose, l'apoptose, la prolifération cellulaire, la transcription et la migration cellulaire. L'AKT est activée sur des signaux extracellulaires pro-prolifératifs. La voie mTOR / AKT est déclenchée par les récepteurs du facteur de croissance, y compris le récepteur du facteur de croissance de l'insuline (IGFR).

Les voies anti-proliférative p53 et les voies pro-survie mTOR/AKT interagissent de manière complexe. Selon le contexte, l’interaction de ces voies module le destin cellulaire en arrêt du cycle cellulaire, apoptose ou sénescence. Conformément à ces données in vitro, les scientifiques montrent que l’activation de l’AKT chez le poisson zèbre mutant âgé est concomitante avec une suppression de l’apoptose et un l’activation de mécanismes entraînant la sénescence.

Quelle est le mécanisme qui fait basculer le destin cellulaire de l’apoptose à la sénescence? Un taux d'apoptose élevée parmi les cellules d'un tissu, augmente la demande de prolifération cellulaire des cellules environnantes dans un processus appelé prolifération compensatoire induite par l’apoptose.

Au contraire les restrictions de prolifération cellulaire entraînent une dégénérescence tissulaire qui devient apparente chez les poissons zèbres vieillissants.

Dans les tissus où les cellules souches ne sont pas facilement disponibles ou lorsque les programmes génétiques intrinsèques aux tissus limitent la division cellulaire, l’hypertrophie cellulaire représente une stratégie alternative à l’homéostasie tissulaire.


Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

ProMIS Neurosciences is a biotechnology company focused on the discovery and development of antibody therapeutics intended for neurodegenerative diseases. This biotech has just released an update on several new programs including using intrabodies.

Until now their vaccine platform could rapidly and cost-effectively identify peptide antigens (MHC) and create specifically tailored antibody drugs, diagnostic tools and vaccines. They had work on such a vaccine for SOD1 ALS on the premise that ALS is a prion like disease where a prion like protein moves from cell to cell.

A vaccine is not really applicable to neurons as it would accelerate the progression of the disease, by making the immune system kill any defective neuron. Indeed from birth to death we use the same neurons. As most neurons do not reproduce, if they die, the host would die. So such a vaccine could only apply to the glial cells which are cells that reproduce every few hours.

We can see that making a vaccine for ALS is even more difficult than designing a molecular drug that targets a cell receptor.

Clearly any vaccine designer that wants to address the ALS has to experience a paradigm shift. The problem then is no more to kill the defective cell, but how to heal it.

Intrabodies are somewhat similar to antibodies.

An intrabody (from intracellular and antibody) works within the cell to bind to an intracellular protein. The antibody then activates some cellular mechanism, for example moving the binded protein from one place in the cell to another place, operating some transformation upon it or signaling it as to be recycled.

Intrabodies could be designed to promote degradation of toxic species of TDP-43 while preserving normal forms of the protein. Normal TDP-43 is essential for proper cell function.

One problem is how to introduce the intrabody in the cell. An intrabody is too huge to enter a cell via one cellular pore. A classical solution is to modify the DNA of cells to make the cell produce the intrabodies themselves. Many articles have described the use of gene therapy vectors to introduce intrabodies in a cell and at least two have described this technology for ALS.

An alternative solution is to use a cell penetrating peptide that, when inside the cell, has similar properties to intrabodies.

We have proposed a gene therapy against misfolded TDP-43 early in 2019, following articles by several teams in this area.

This therapy is also presented in our book on ALS research. An alternative with Cell Penetrating Peptides has been presented by the end of 2019.

We had the chance to discuss briefly such mechanisms in a few emails exchanged with Dr. Neil Cashman, ProMIS Neurosciences’ Co-Founder and Chief Science Officer in late November 2019.

ProMIS has now generated several highly selective intrabodies that bind to toxic TDP-43 protein aggregates within cells and promote their degradation without affecting normal TDP-43. This represent a promising first step in the eventual development of a safe and effective therapy for ALS, FTD and other TDP-43-driven disorders. Indeed those intrabodies still need to be introduced in the target cell with some gene therapy vector.

Misfolded proteins are the main common feature of neurodegenerative diseases, thereby, normal proteostasis is an important mechanism to regulate the neural survival and the central nervous system functionality. The ubiquitin-proteasome system (UPS) is a non-lysosomal proteolytic pathway involved in numerous normal functions of the nervous system, modulation of neurotransmitter release, synaptic plasticity, and recycling of membrane receptors or degradation of damaged and regulatory intracellular proteins.

Phytochemicals, specifically polyphenols (PPs), were reported to act as proteasome-inhibitors or may modulate the proteasome activity. PPs modify the UPS by means of accumulation of ubiquitinated proteins, suppression of neuronal apoptosis, reduction of neurotoxicity, and improvement of synaptic plasticity and transmission.

The authors review the recent findings describing various aspects of UPS dysregulation in neurodegenerative disorders.

They highlight the evidence suggesting that polyphenolic compounds have a dose and disorder dependent effects in improving neurological dysfunctions, and so their mechanism of action could stimulate the UPS, induce the protein degradation or inhibit UPS and reduce protein degradation.

Go here for the section about ALS.

Mishra et ses collègues du CERVO Brain Research Centre à Québec, parmi lesquels se trouve Jean-Pierre Julien dont les contributions sur la SLA sont passionnantes, ont publié un intéressant article sur la propagation de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative qui débute souvent par une insuffisance musculaire localisée et qui progresse rapidement en une paralysie totale. Bien qu'une fraction des cas soient d’origine génétique, la plupart des cas sont caractérisés par l'accumulation pathologique de granules de la protéine TDP-43, sans que l'on puisse dire si cela cause la SLA ou au contraire s'il s'agit d'une conséquence de la maladie.

Non seulement l'origine de la maladie est inconnue, mais son mode de propagation à travers le corps l'est également. Par exemple il a été évoqué une propagation de type maladie à prion, mais bien d’autres mécanismes ont aussi été proposés.

Il a été déjà proposé que des facteurs de la propagation de la SLA résident dans le liquide céphalo-rachidien. En effet, les échantillons de liquide cérébro-spinal provenant de patients atteints de SLA présentent un protéome altéré par rapport au liquide cérébro-spinal provenant de témoins sains. De même la perfusion de liquide cérébrospinal provenant de malades de la SLA, dans des rats provoque chez ceux-ci des altérations neuronales, une neuroinflammation, ainsi que des anomalies musculaires. Mais cela n'informe pas vraiment sur la contribution du liquide céphalo-raphidien sur la progression de la maladie.

Pour tester l'hypothèse selon laquelle le liquide céphalo-rachidien pourrait aider à la propagation de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), les scientifiques ont examiné les effets de la perfusion intraventriculaire de liquide cérébro-spinale pendant 2 semaines. Les échantillons de liquide cérébro-spinal étaient issus de patients atteints de SLA sporadique.

Pour controller si cette perfusion provoquait des résultats pathologiques, une perfusion avec du liquide céphalo-rachidien provenant de patients qui n'étaient pas atteints de la SLA, a été effectuée sur des souris transgéniques exprimant le TDP43WT humain. Celles-ci ne développent habituellement pas de phénotypes pathologiques de la SLA.

La perfusion de liquide céphalo-rachidien de patients atteints de la SLA (SLA-CSF), a déclenché un dysfonctionnement moteur et cognitif, ainsi que des changements pathologiques de type SLA, notamment une protéinopathie TDP43, la désorganisation des neurofilaments et de la neuroinflammation. Au contraire il n'y a eu aucune réaction anormales chez les souris perfusées avec du liquide cérébrospinal de contrôle.

De plus, les profils de traduction spécifiques aux neurones ont révélé une dérégulation de plusieurs réseaux de protéines en réponse à la SLA-CSF altérant l'organisation du cytosquelette, le trafic de vésicules, la fonction mitochondriale et le métabolisme cellulaire. Chez des souris normales, une perfusion similaire d'ALS-CSF a induit une dysfonction motrice légère mais sans pathologie TDP43 significative dans les neurones spinaux.

Les auteurs concluent que le liquide cérébrospinal de la SLA sporadique contient des facteurs qui peuvent transmettre et disséminer la maladie, y compris la protéinopathie TDP43 dans le modèle animal récepteur approprié exprimant le TDP43 humain. Cela n’éclaire pas vraiment s’il s’agit d’une maladie à prion, voir s’il s’agit d’agents pathogènes de type virus, mais ces recherches montrent que l’étiologie n’est pas due à des mécanismes intrinsèques aux neurones.


Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Le corpus scientifique de la médecine a été progressivement élaboré en classifiant les maladies d'après des signes cliniques, de façon à différencier les traitements. L'interprétation des signes cliniques étant elle-même relativement subjective. Cette façon de procéder, différentier les traitements en fonctions des signes cliniques a été particulièrement fructueuse depuis la découverte du concept d'agent pathogène. L'agent causal de la maladie étant susceptible d'être détecté par un procédé technologique, d'une plus grande fiabilité que l'interprétation des signes cliniques. Cependant à la fin des années 70 on a constaté que les progrès sur les maladies non contagieuses étant plus lents. Comme les progrès passés étaient liés à l'introduction de la technologie dans le processus de diagnostic, il y a eu de grands espoirs à la fin du XX siècle que les technologies génétiques pourraient prendre le relais. Hélas force est de constater en ce début de XX siècle que la révolution annoncée n'a pas eu lieu.

Un exemple frappant concerne la SLA (maladie de Charcot ou de Lou Gehrig). Le diagnostic de la SLA est très lent et l'étiologie reste absolument inconnue.

La SLA n'est pas une maladie homogène malgré un phénotype très caractéristique. D'abord de nombreuses autres maladies présentes un phénotype similaire, certaines étant contagieuses. Certaines de celles qui sont non-contagieuses pourraient ressembler à des formes moins aigues de la SLA, par exemple SCA36.

Parmi les formes non contagieuses, il y a celles que l'on peut obtenir par empoisonnement comme l'empoisonnement au BMAA.

Par ailleurs on a aussi caractérisé des formes de la SLA liées à la génétique du patient (C9orf72, SOD1). Ces formes ont des points communs avec d'autres maladies comme la FTD. On parle de spectre plutôt que de maladies différentes. Mais même des maladies différentes ont des points communs avec la SLA, par exemple un tiers des formes d'Alzheimer montrent des agrégats de la protéine TDP-43, comme 95% des cas de SLA.

On a donc un tableau très trouble des signes cliniques de la SLA, mais aussi de leur étiologie. Pour certains malades la maladie pourrait être d'origine virale ou microbienne, pour d'autres cela pourrait procéder d'un empoisonnement pour d'autres encore il pourrait y avoir une origine génétique. Enfin le vieillissement semble avoir une part importante dans l'étiologie.

Cependant les chercheurs ont rarement travaillé sur le métabolisme dans le cas de la SLA. Pourtant on sait qu'une moitié des cas de SLA ont un métabolisme qui est accrue et qu'également une moitié des cas de SLA ont développé une insensibilité à l'insuline. On estime que le déficit journalier en énergie des malades de la SLA est de l'ordre de 400 à 500 kcal.

De nombreuses études ont révélé une diminution du stockage des graisses et une accélération de la lipolyse dans la SLA. Au stade asymptomatique, l'effet de la graisse corporelle sur le retard de la neurodégénérescence pourrait être interprété comme un effet protecteur sur le risque de SLA dans la population. Des études observationnelles convaincantes ont fourni des preuves de la relation temporelle entre l'indice de masse corporelle (IMC) au cours de la vie et la SLA et ont suggéré qu'un IMC plus élevé est associé à un risque plus faible de SLA. Des études longitudinales de cohorte et des études cas-témoins ont toujours indiqué qu'un IMC plus élevé prémorbide contribue à une diminution du risque de SLA plusieurs décennies plus tard, suggérant que l'adiposité précoce, comme le poids à la naissance (IM) et l'IMC infantile, peut être un facteur retardant à long terme l'apparition de la SLA.

Comme il n'est pas possible de prévenir les maladies rares telles que la SLA, il pourrait sembler qu'une stratégie réaliste serait d'identifier les traitements et les interventions nutritionnelles qui améliorent la survie des patients SLA. Mais hélas une consommation plus élevée de graisse prémorbide contribue à un risque accru de SLA. Cela s'expliquerait ainsi: Un apport élevé en graisses entraîne une dyslipidémie, augmentant par la suite le risque de SLA. Des études ont montré qu'une lipoprotéine de basse densité plus élevée augmente le risque de SLA.

Néanmoins, ces études observationnelles sont influencées par la possibilité de facteurs de confusion attribuant à tort à l'adiposité un rôle causal.

Une nouvelle étude a confirmé le caractère protecteur de l'adiposité précoce. Life Course Adiposity and Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Mendelian Randomization Study. Zhang, Tang, Huang et Fan de Peking University,

Une méthode épidémiologique génétique largement utilisée, appelée randomisation mendélienne, a été proposée par les auteurs pour évaluer la relation causale entre les expositions et les résultats, en particulier en exploitant des variantes génétiques significatives associées à une forte exposition comme variables instrumentales. Cette approche est moins susceptible de conduire à des résultats biaisés résultant de la confusion ou de la causalité inverse qui existent dans les études observationnelles. De plus la disponibilité de gigantesques bases de données rend ce type d’étude très facile à réaliser.

Les polymorphismes mononucléotidiques associés de manière significative à l'adiposité au cours de la vie ont été utilisés comme variables instrumentales pour estimer les effets causals sur la SLA. Les scientifiques ont utilisé des données de synthèse d'une cohorte de 20 806 cas et 59 804 témoins pour cette étude de randomisation mendélienne .

L'augmentation génétiquement prévue du pourcentage de graisse corporelle était associée à un risque plus faible de SLA. Un IMC génétiquement plus élevé chez l'enfant était génétiquement associé à un risque plus faible de SLA. La méthode médiane pondérée a indiqué une association suggestive entre l'IMC et la SLA. Ni une augmentation génétiquement prédite du poids à la naissance, ni l'IMC et le rapport taille / hanche ajustés pour l'IMC n'étaient associés à la SLA.

Il y a plusieurs points forts dans la présente étude, y compris l'évaluation de l'adiposité au cours de la vie par rapport à la SLA, l'utilisation de données provenant de grands GWAS d'adiposité et la conception MR. Cette technique de conception minimise la confusion des facteurs connus et inconnus et évite la causalité inverse.


Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

The scientific corpus of medicine has been gradually developed by classifying diseases according to clinical signs, in order to differentiate the treatments. The interpretation of clinical signs is itself relatively subjective. This way of proceeding, differentiating treatments according to clinical signs has been particularly fruitful since the discovery of the concept of pathogen. The causative agent of the disease being capable of being detected by a technological process, of a greater reliability than the interpretation of clinical signs. However, at the end of the 1970s it was noted that progress on non-communicable diseases was slower. As past advances were linked to the introduction of technology into the diagnostic process, there was great hope at the end of the 20th century that genetic technologies could take over. Unfortunately, it is clear that at the start of the 20th century that the announced revolution did not take place.

A striking example concerns ALS (Charcot or Lou Gehrig's disease). The diagnosis of ALS is very slow and the etiology remains absolutely unknown.

ALS is not a homogeneous disease despite a very characteristic phenotype. First, many other diseases have a similar phenotype, some of which are contagious. Some of those that are non-contagious may resemble less acute forms of ALS, for example SCA36.

Among the non-contagious forms, there are those that can be obtained by poisoning, such as BMAA poisoning.

In addition, there are also forms of ALS linked to the patient's genetics (C9orf72, SOD1). These forms have things in common with other diseases such as FTD. We are talking now about spectrum of diseases rather than of different diseases. So the methodology of differentiating treatments according to clinical signs, is no more applicable.

But even obviously different diseases have something in common with ALS, for example a third of Alzheimer's forms show aggregates of the TDP-43 protein, like 95% of cases of ALS.

We therefore have a very murky picture of the clinical signs of ALS, but also of their etiology. For some patients the disease could be of viral or microbial origin, for others it could result from poisoning for still others there could be a genetic origin. Finally aging seems to have an important part in the etiology.

However, researchers have rarely worked on metabolism in the case of ALS. Yet it is known that half of the cases of ALS have an increased metabolism and that also half of the cases of ALS have developed insulin insensitivity. It is estimated that the daily energy deficit of ALS patients is around 400 to 500 kcal. So it could also be possible for neurologists to differentiate ALS patients depending on metabolic dysfunctions, even if this is not done today. A realistic strategy would be to identify treatments and nutritional interventions to improve the survival of ALS patients based on metabolism characteristics.

Many studies have shown a decrease in fat storage and an acceleration of lipolysis in ALS. At the asymptomatic stage, the effect of body fat on the delay in neurodegeneration could be interpreted as a protective effect on the risk of ALS in the population. Compelling observational studies have provided evidence of the time relationship between lifetime body mass index (BMI) and ALS and have suggested that a higher BMI is associated with a lower risk of ALS. Longitudinal cohort studies and case-control studies have consistently indicated that a higher premorbid BMI contributes to a decreased risk of ALS decades later, suggesting that early adiposity, such as birth weight (MI) and childhood BMI can be a factor delaying the onset of ALS in the long term.

But alas a higher consumption of premorbid fat contributes to an increased risk of ALS. This could be explained as follows: A high fat intake leads to dyslipidemia, subsequently increasing the risk of ALS. Studies have shown that higher low density lipoprotein increases the risk of ALS.

However, these observational studies are influenced by the possibility of confounding factors wrongly attributing adiposity to a causal role.

A new study has confirmed the protective nature of early adiposity: Life Course Adiposity and Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Mendelian Randomization Study. Zhang, Tang, Huang and Fan of Peking University.

A widely used genetic epidemiological method, called Mendelian randomization, has been proposed by the authors to assess the causal relationship between exposures and outcomes, in particular by exploiting significant genetic variants associated with high exposure as instrumental variables. This approach is less likely to lead to biased results resulting from the confusion or reverse causation that exist in observational studies. In addition, the availability of gigantic databases makes this type of study very easy to carry out.

Mononucleotide polymorphisms significantly associated with adiposity during life were used as instrumental variables to estimate the causal effects on ALS. The scientists used summary data from a cohort of 20,806 cases and 59,804 controls for this Mendelian randomization study.

The genetically predicted increase in body fat percentage was associated with a lower risk of ALS. A genetically higher BMI in children was genetically associated with a lower risk of ALS. The weighted median method indicated a suggestive association between BMI and ALS. Neither a genetically predicted increase in birth weight, nor the BMI and the waist / hip ratio adjusted for BMI were associated with ALS.

There are several strengths in this study, including the assessment of lifelong adiposity in relation to ALS, the use of data from large GWAS of adiposity, and the Mendelian randomization design. This design technique minimizes the confusion of known and unknown factors and avoids reverse causation.

Hopefully with the wealth of studies in this field, neurologists and doctors will now explore metabolism dysfunctions in ALS, in order to better diagnose patients and adjust treatments.


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Please, to help us continue to provide valuable information: