La maladie de Parkinson se caractérise par une perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra. Il n’existe aucun traitement pouvant améliorer le cours de la maladie de Parkinson. Alors que la plupart des stratégies de traitement visent à prévenir la perte neuronale ou à protéger les circuits neuronaux, une alternative potentielle, mais non explorée jusqu’à maintenant, consiste à remplacer les neurones perdus pour ainsi reconstruire les circuits neuronaux altérés.

Compte tenu de la plasticité de certaines cellules somatiques, les approches de transdifférenciation pour changer le destin des cellules (in situ pour échapper au système immunitaire), ont pris de l’ampleur. Dans le cerveau de souris, la plasticité des cellules gliales a ainsi été mise à profit pour générer de nouveaux neurones ayant montrés une amélioration de maladie chez les animaux modèles.

La plupart des reprogrammations in vivo reposent sur l’utilisation de facteurs de transcription spécifiques à la lignée de cellule considérée. Cette étude montre qu’il existe d’autres moyens pour atteindre cet objectif.

Des chercheurs de l'Université de Californie ont développé un virus non infectieux qui porte une séquence d’oligonucléotides antisense conçue pour se lier spécifiquement à l’ARN codant pour la protéine PTB, la dégradant ainsi, l’empêchant d’être traduit en une protéine fonctionnelle. Les oligonucléotides antisense sont une approche thérapeutique éprouvée.

La régulation négative séquentielle de PTB et nPTB se produit naturellement pendant la neurogenèse, et une fois déclenchée, les boucles d’expression génique régulées par PTB et nPTB deviennent auto-renforçantes. En modulant les deux boucles, la régulation négative séquentielle de PTB et nPTB permet de génèrer des neurones fonctionnels à partir de fibroblastes humains.

Les astrocytes offrent plusieurs avantages pour la reprogrammation in vivo dans le cerveau. Ces cellules non neuronales sont abondantes, prolifèrent en cas de blessure et sont très plastiques. Elles peuvent adopter différents phénotype, voire être reprogrammées dans un type de cellule très différent. Les astrocytes peuvent être convertis en différents sous-types neuronaux, suivant leur région d’origine dans le cerveau.

Ici, les scientifiques rapportent une conversion efficace en seule étape, d’astrocytes issus d’humains et de souris, en neurones fonctionnels. Ceci en appauvrissant la protéine de liaison à l’ARN PTB (également connue sous le nom de PTBP1). Les cellules cibles de cette conversion sont les neurones dopaminergiques (DA) dans la substantia nigra, c’est-à-dire ceux qui deviennent non fonctionnels dans la maladie de Parkinson. En appliquant cette approche, les scientifiques ont démontré la conversion progressive des astrocytes en nouveaux neurones capables d’innerver et repeupler les circuits neuronaux de la la substantia nigra. Ces neurones dopaminergiques induits par l’épuisement du PTB rétablissent puissamment la dopamine striatale, reconstituent le circuit nigrostriatal et inversent les phénotypes moteurs de type maladie de Parkinson.

Chez les souris traitées, un sous-ensemble d’environ 30% des astrocytes, se sont convertis en neurones, augmentant ainsi le nombre total de neurones. Les niveaux de dopamine ont été restaurés à un niveau comparable à celui des souris normales. De plus, les neurones se sont développés et ont envoyé leurs processus dans d’autres parties du cerveau. Il n’y a eu aucun changement chez les souris témoins.

Les souris traitées ont récupérées leur vitalité avec un seul traitement et sont restées complètement indemnes de symptômes de la maladie de Parkinson pour le reste de leur vie. En revanche, les souris témoins n’ont montré aucune amélioration.

Pour expérimenter la conversion des astrocytes du mésencéphale en neurones dopaminergiques, les scientifiques ont utilisé un modèle de la maladie de Parkinson chimiquement induit chez la souris. Le modèle utilisé par l’équipe ne résume pas parfaitement toutes les caractéristiques essentielles de la maladie de Parkinson. À l’avenir, les scientifiques utiliseront un modèle génétique animal plus coûteux de Parkinson.

On peut se demander si cette thérapie est transposable à d’autres maladies neurodégénératives. Cependant la maladie de Parkinson est caractérisée par une atteinte dans une région très spécifique du cerveau. Au contraire dans la maladie d’Alzheimer l’atteinte est globale au cerveau et dans le cas de la sclérose latérale amyotrophique les neurones impliqués sont les neurones moteurs mais cela recouvre une zone géographique considérable, qui s’étend largement hors du système immunitaire central.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Scientists from Korea and Germany, shown that human fibroblasts can be converted into induced motor neurons (iMNs) by sequentially inducing POU5F1(OCT4) and LHX3. This is a radical simplification in the process to induce fibroblasts in morphing into motor neurons. Fibroblasts are a common cell type found in conjonctive tissue. In addition the scientists transplanted those iMNs in a rodent spinal cord injury model. The iMNs promoted locomotor functional recovery.

In this cohort study, Shama Karanth and colleagues from University of Kentucky, Lexington, investigated quadruple misfolded proteins and other proteinopathy combinations in a cohort of 375 deceased individuals with autopsy data in the University of Kentucky Alzheimer Disease Center (UK-ADC).

At least 3 proteinopathies were observed in 50% of brains.

In addition, quadruple misfolded proteins were associated with severe cognitive impairment at least 12 years before death.

Participants with 3 proteinopathies tended to have poorer global cognition earlier than with the presence of only tau and Aβ and were likely to have higher Braak stages.

Previous studies have reported cognitive decline associated with the presence of mixed pathologies, with study to study differences in methods and proteinopathies, the assessment and inclusion of cerebrovascular pathologies, and hippocampal sclerosis. In the present sample, as in other community based cohorts, FTLD in old age was rare (with an estimated incidence of 8.9 of 100 000 in individuals aged 60 to 69 years; no incidence data are available for older age groups) and was not found in brains of individuals who began follow up with normal cognition.

Individuals with FTLD-TDP-43 with data in the UK-ADC Brain Bank were recruited from a dementia clinic. The scientists excluded 6 individuals with FTLD-TDP-43 in the study; none had the quadruple misfolded proteins phenotype. No discernible overlap in any FTLD feature was observed in these individuals other than presence of TDP-43 proteinopathy, which is now detected in many different neurological diseases outside of the amyotrophic lateral sclerosis–FTLD spectrum.

Cognitive impairment was associated with quadruple misfolded proteins at autopsy, with 89.1% of participants developing dementia and some experiencing profound impairment up to 12 years before death. This finding suggests that quadruple misfolded proteins occur before end stage Alzheimer disease neuropathological change (ie, before high Braak stage).

Consistent with this hypothesis, the mild cognitive impairment to dementia transition was, on average, fastest in the quadruple misfolded proteins group. Estimation of the group cognitive trajectories was aided by the relatively long followup (mean duration of 10.4 years).

These data provide the basis for a novel hypothesis that quadruple misfolded proteins have a more aggressive phenotype from the early stages of the disease rather than accruing additional pathologies only after Alzheimer disease neuropathological change has progressed to high levels. About 10% of these participants died with normal cognition, and previous research has shown quadruple misfolded proteins were present in persons with apparently normal cognition. In the present study, all individuals with quadruple misfolded proteins who had normal cognition at the last visit before death had lower Braak NFT stages (I to III), had no APOEε4 allele, and were predominantly male (4 of 5 participants).

These individuals may represent an early stage of quadruple misfolded proteins, but there are complexities: clinical presentation of proteinopathy combinations may be cohort specific and depend on other currently unknown factors. Older cohorts that survive into advanced old age, like those in the UK-ADC study, may be more likely to experience multiple proteinopathies than younger cohorts. As previously described, APOE appeared to be associated with multiple proteinopathies in this study, particularly those proteinopathy combinations including Aβ plaques. Carriers of APOEε allele not only had increased odds of tau and Aβ, an expected result, but also had higher odds of tau, Aβ, and αsynuclein; tau, Aβ, and TDP-43; and quadruple misfolded proteins.

Unlike previous studies, this study did not find evidence that the ε4 allele was associated with tau or TDP-43 in the absence of Aβ, but the sample size was relatively small. The temporality of protein misfolding may play a clinically important and differentiating role in disease progression.

Autopsy data, although cross-sectional by nature, are compatible with the hypothesis that Aβ aggregates precede, and perhaps stimulate or exacerbate, the widespread misfolding of tau, TDP-43, and α-synuclein. These results suggest that TDP-43 pathology may be associated with poor global cognition.

The presence of multiple proteinopathies, particularly the quadruple misfolded proteins phenotype, appeared to have been associated with the cognitive decline in deceased individuals who participated in a longitudinal community based study at the UK-ADC.

These observations have potentially significant implications for clinical practice and public health, given that strategies to prevent or manage AD dementia may be complicated by the unrecognized presence of multiple additional neuropathologies.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale caractérisée par une dégénérescence progressive des motoneurones supérieur et inférieur. Le pronostic est très variable, allant de quelques mois à plus de 30 ans. Les taux sanguins de vitamine D 25OH (Calcifediol) ont été associés à un pronostic aggravé de la SLA, mais ces résultats restent controversés. En médecine, le test sanguin de 25-hydroxy vitamine D (calcifediol) est utilisé pour déterminer la quantité de vitamine D présente dans le corps. La concentration sanguine de calcifediol est considérée comme le meilleur indicateur du statut en vitamine D. Les patients atteints d'ostéoporose, d'insuffisance rénale chronique, de malabsorption, d'obésité et de certaines autres infections peuvent présenter un risque élevé.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2020.00363/full

Des scientifiques de Montpellier, en France, ont abordé cette question scientifique au moyen d'une étude sur l'influence des facteurs pronostiques cliniques connus de la maladie dont le niveau de calcifediol.

Cette cohorte prospective de patients SLA a contacté 127 patients, et 105 d'entre eux répondaient aux critères d'inclusion. Tous les patients SLA ont été inclus suivis trimestriellement au centre SLA de Montpellier, selon les recommandations nationales françaises. L'âge moyen d'apparition des symptomes était de 62 ans, 32% des sujets avaient une SLA de type bulbaire. Les données de 22 patients ont été exclus de l'étude.

Alors que la plage normale de calcifediol est de 30,0 à 74,0 ng / mL, le niveau moyen de calcifediol dans la cohorte de patients SLA était de 26,8 et était similaire entre hommes et femmes. Le score de gravité de la SLA à l'inclusion dans l'étude était plus élevé chez les patients bulbaires.

Les patients avec les niveaux de vitamine D les plus bas avaient reçu un pronostic de sclérose latérale amyotrophique aigüe. Lorsque les patients eurent été classé en trois groupes en fonction du niveau de calcifediol (<15,> 15 et <30, et> 30 ng / ml), l'âge, la capacité vitale lente (SVC) et la perte de poids au début de l'étude n'étaient pas significativement différents entre ces trois groupes. Les patients avec des niveaux de Calcifediol <15 ng / ml avaient un score de gravité de la SLA significativement plus élevé à l'inclusion dans l'étude que les autres patients.

Le score de gravité de la SLA à la fin du suivi n'a pas été trouvé corrélé aux niveaux initiaux de calcifediol, mais il était corrélé avec les niveaux de Calcifediol à la fin du suivi, la durée de la SLA à l'inclusion, la capacité vitale lente (SVC) à l'inclusion et la perte de SVC.

Certaines limites doivent cependant être soulignées. Les scientifiques n'ont pas observé ici une influence des niveaux de calcifediol sur la survie. Une raison potentielle de cette différence pourrait être les changements récents dans la pratique médicale. Dans les travaux antérieurs des chercheurs, près de 30% des patients SLA présentaient une carence grave en vitamine D, par exemple inférieure à 15 ng / ml. Dans la présente étude, seuls 19 patients sur 105 (18%) avaient des niveaux de Calcifediol aussi bas.

Les médecins semnlent désormais davantage conscients de l'importance de la supplémentation en vitamine D, ce qui peut expliquer la proportion plus faible de patients gravement déficients.

Un point important serait de savoir si les patients avec une supplémentation en vitamine D ont un pronostic meilleur ou pire.

Une autre limite du travail actuel est la faible taille de l'échantillon de la population.

Une autre limite potentielle à cette étude, est que plusieurs facteurs, liés à la vie quotidienne, peuvent influencer les concentrations sanguines, telles que la prise de nourriture ou l'exposition au soleil. À mesure que la maladie progresse, les patients limitent leurs activités de plein air et peuvent donc avoir des niveaux de Calcifediol plus bas.

Même si les niveaux de Calcifediol sont associés au score de gravité de la SLA à la fin de l'étude, dans cette cohorte, il n'y a pas d'arguments solides, à ce jour, pour proposer une supplémentation systématique en vitamine D aux patients atteints de la SLA.

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Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease characterized by progressive degeneration of the upper and lower motor neurons. The prognosis is very variable, ranging from a few months to over 30 years. Blood levels of vitamin D 25OH (Calcifediol) have been associated with an worse prognosis for ALS, but these results remain controversial. In medicine, the 25-hydroxy vitamin D (calcifediol) blood test is used to determine the amount of vitamin D in the body. The blood level of calcifediol is considered the best indicator of vitamin D status. Patients with osteoporosis, chronic renal failure, malabsorption, obesity and certain other infections may be at high risk.

Scientists from Montpellier, France, addressed this scientific question by means of a study on the influence of known clinical prognostic factors of the disease, including the level of calcifediol.

This prospective cohort of ALS patients contacted 127 patients, and 105 of them met the inclusion criteria. All ALS patients were included prospectively and examined up quarterly in the ALS center of Montpellier. The average age of onset of symptoms was 62, 32% of subjects had bulbar type ALS. Data from 22 patients were excluded from the study.

While the normal range for calcifediol is 30.0 to 74.0 ng / mL, the average level of calcifediol in the cohort of ALS patients was 26.8 and was similar between men and women. The ALS severity score on inclusion in the study was higher in bulbar patients.

Patients with the lowest 25OH Vitamin D Levels have the worst Amyotrophic Lateral Sclerosis prognosis. When the patients were classified into three groups according to the level of calcifediol (<15,> 15 and <30, and> 30 ng / ml), age, slow vital capacity (CVS) and weight loss at study start were not significantly different between these three groups. Patients with Calcifediol levels <15 ng / ml had a significantly higher ALS severity score at baseline than the other patients.

The ALS severity score at the end of follow-up was not found to be correlated with the initial levels of calcifediol, but it was correlated with the levels of Calcifediol at the end of the follow-up, the duration of ALS at inclusion, slow vital capacity (SVC) at inclusion and loss of SVC.

Certain limitations must however be underlined. Scientists have not observed here an influence of calcifediol levels on survival. A potential reason for this difference could be recent changes in medical practice. In the researchers' previous work, almost 30% of ALS patients had a serious vitamin D deficiency, for example less than 15 ng / ml. In the present study, only 19 out of 105 patients (18%) had such low Calcifediol levels.

Doctors now seem to be more aware of the importance of vitamin D supplementation, which may explain the lower proportion of severely impaired patients.

An important point would be whether patients with vitamin D supplementation have a better or worse prognosis.

Another limitation of current work is the small sample size of the population.

Another potential limitation to this study is that several factors, linked to daily life, can influence blood levels, such as food intake or exposure to the sun. As the disease progresses, patients limit their outdoor activities and therefore may have lower Calcifediol levels.

Even if Calcifediol levels are associated with the ALS severity score at the end of the study, in this cohort, there is no solid argument, to date, for proposing systematic vitamin D supplementation to patients with ALS.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Repeated expansion of DNA in the C9orf72 region causes amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. The protein C9orf72 is localized in many regions of the brain, in the cytoplasm of neurons as well as in the presynaptic terminals. This protein regulates endosomal trafficking and autophagy in neuronal cells and primary neurons. Mutations causing repeat reading frames of this gene were discovered in 2011 by two independent research teams, led by Rosa Rademakers of Mayo Clinic and Bryan Traynor of the National Institutes of Health.

Preventive treatment with antisense oligonucleotides improved the disease in C9orf72 mouse models but would require regular intrathecal injection. Active vaccination is a promising approach to reduce the severity of the disease or even prevent ALS and FTD in people with the C9orf72 mutation.

As in other FTLD / ALS variants, the intracellular inclusions characteristic of improperly folded proteins define the pathology C9orf72. The proteins in these C9orf72-linked inclusions were identified in 2013 by the team of Dieter Edbauer in Munich in Germany.

They found that most of these characteristic inclusions contain proteins with repeats of poly-(Gly-Ala) dipeptide and, to a lesser extent poly-(Gly-Pro) and poly-(Gly-Arg) dipeptides (collectively called Poly-GA repeats in this text).

As we have often pointed out, the genetic origin of familial forms of ALS in the elderly raises questions. Why is this delay of several decades, when similar neurodegenerative diseases like SMA, strike children from an early age? One can also ask how a genetic origin of the disease can explain the progressive nature of ALS, how can it first attack only one hand or ankle and then gradually spread to the whole body, while all cells in the body have the same genetic heritage?

In 2016 Westergard et al. examined cell-to-cell propagation of C9orf72-linked dipeptide repeat proteins in vitro and in animal models. Westergaard and colleagues suggested that transcellular transmission may explain the progressive neurodegeneration of these diseases. This article was highly appreciated by the scientific community, but other explanations were also proposed and a consensus was not reached.

A particular case of this problem concerns the relationship between the pathology specific to C9orf72 and the pathology TDP-43. Understanding this relationship could greatly improve our knowledge of these two diseases (ALS and FTD), or even why not indicate a therapeutic path.

Scientists in Dieter Edbauer's team, recently showed that the extra cellular circulation of Poly-GA repeats promotes poor cytoplasmic localization and aggregation of TDP‐43.

Since the Poly-GA repeats are transmitted between cells, researchers from Dieter Edbauer's team studied the therapeutic potential of antibodies against Poly-GA repeats by vaccinating mice modeling C9orf72 ALS.

To overcome the poor immunogenicity, the researchers used ovalbumin as an adjuvant, which induced a strong response against Poly-GA repeats. Vaccine immunization largely saved motor function in 149-CFP transgenic mice.

Analysis of the transcriptome showed less neuroinflammation in mice, which was corroborated by a semi-quantitative and morphological analysis of microglia / macrophages. In addition, the poor cytoplasmic localization of TDP‐43 and the light chain levels of neurofilaments have been reduced, suggesting that neuroaxonal damage is reduced.

These data suggest that immunotherapy may be a viable primary prevention strategy for ALS / FTD in carriers of the C9orf72 mutation.

An immunogenic carrier protein such as ovalbumin can significantly improve the immunogenicity of the Poly-GA repeats and can cause a high level antibody response which would be difficult to maintain with regular intravenous injection of monoclonal antibodies.

Although the distribution of antibodies across the blood-brain barrier is limiting, antibody engineering could, however, increase antibody delivery.

The safety profile of lifelong administration of highly immunogenic carriers should be studied before general application. Researchers have not noticed any side effects such as T-cell infiltration or other signs of meningoencephalitis, but unfortunately, experiments in mice cannot sufficiently predict the T-cell response in humans.

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L'expansion répétée de l'ADN dans la région du C9orf72 provoque une sclérose latérale amyotrophique et une démence frontotemporale. La protéine C9orf72 se localise dans de nombreuses régions du cerveau, dans le cytoplasme des neurones ainsi que dans les terminaux présynaptiques. Cette protéine régule le trafic endosomal et l'autophagie dans les cellules neuronales et les neurones primaires. Des mutations causant des répétition des cadres de lecture de ce gène ont été découvertes en 2011 par deux équipes de recherche indépendantes, dirigées par Rosa Rademakers de Mayo Clinic et Bryan Traynor des National Institutes of Health.

Un traitement préventif avec des oligonucléotides antisens a amélioré la maladie dans les modèles de souris C9orf72 mais nécessiterait une injection intrathécale régulière. Une vaccination active est une approche prometteuse pour réduire la gravité de la maladie ou même prévenir la SLA et la FTD chez les personnes porteuses de la mutation C9orf72.

Comme dans d'autres variantes FTLD / ALS, les inclusions intracellulaires caractéristiques des protéines mal repliées définissent la pathologie C9orf72. Les protéines dans ces inclusions ont été identifiées en 2013 par l'équipe de Dieter Edbauer à Munich en Allemagne.

Ils ont constaté que la plupart de ces inclusions caractéristiques contiennent des protéines ayant des répétitions de dipeptide poly-(Gly-Ala) et, dans une moindre mesure des dipeptides poly-(Gly-Pro) et poly-(Gly-Arg).

Comme nous l'avons souvent souligné, l'origine génétique des formes familiales de la SLA chez les sujets agés pose question. Pourquoi ce délai des plusieurs dizaines d'années, alors que des maladies neurodégénérescentes similaires comme la SMA, frappent les enfants dès le plus jeune âge? On peut aussi ce demander comment une origine génétique de la maladie peut expliquer le caractère progressif de la SLA, comment peut-elle d'abord n'attaquer qu'une main ou une cheville puis s'étendre progressivement à tout le corps, alors que toutes les cellules du corps possèdent le même patrimoine génétique?

En 2016 Westergard et al. ont examiné la propagation de cellule à cellule des protéines de répétition du dipeptide liées à C9orf72 in vitro et dans des modèles animaux. Westergaard et ses collègues ont suggéré qu'un transmission transcellulaire peut expliquer la neurodégénérescence progressive de ces maladies. Cette article a été très apprécié par la communauté scientifique, mais pendant d'autres explications ont été proposées sans qu'un consensus ne se soit dégagé.

Un cas particulier de cette problématique concerne la relation entre la pathologie spécifique au C9orf72 et la pathologie TDP-43. Comprendre cette relation pourrait grandement améliorer nos connaissances sur ces deux maladies (SLA et FTD), voire pourquoi pas indiquer une voie thérapeutique.

Des scientifiques dans l'équipe de Dieter Edbauer, ont montré récemment que la circulation de manière extra cellulaire de répétitions Poly-GA favorise la mauvaise localisation cytoplasmique et l'agrégation du TDP‐43.

Puisque la répétition Poly-GA est transmise entre les cellules, les chercheurs de l'équipe de Dieter Edbauer ont étudié le potentiel thérapeutique des anticorps à l'encontre des répétitions Poly-GA en vaccinant des souris modélisant la SLA C9orf72.

Pour surmonter l'immunogénicité médiocre, les chercheurs ont utilisé l'ovalbumine comme adjuvant, ce qui a induit une forte réponse à l'encontre des répétitions Poly-GA. L'immunisation par vaccin a largement sauvé la fonction motrice chez les souris transgéniques (GA) 149-CFP.

L'analyse du transcriptome a montré moins de neuroinflammation chez les souris, ce qui a été corroboré par une analyse semi-quantitative et morphologique des microglies / macrophages. De plus, la mauvaise localisation cytoplasmique du TDP‐43 et les niveaux de la chaîne légère des neurofilaments ont été réduits, ce qui suggère que les dommages neuroaxonaux sont réduits.

Ces données suggèrent que l'immunothérapie peut être une stratégie de prévention primaire viable pour la SLA / FTD chez les porteurs de mutation C9orf72.

Une protéine porteuse immunogène telle que l'ovalbumine peut améliorer considérablement l'immunogénicité du la répétition Poly-GA et peut entraîner une réponse en anticorps de haut niveau qui serait difficile à maintenir avec une injection intraveineuse régulière d'anticorps monoclonaux.

Bien que la distribution d'anticorps à travers la barrière hémato-encéphalique soit limitante, l'ingénierie des anticorps pourrait toutefois permettre d'augmenter la livraison d'anticorps.

Le profil de sécurité de l'administration à vie de porteurs hautement immunogènes devra être étudié avant une application généralisée. Les chercheurs n'ont remarqué aucun effet indésirable tel qu'une infiltration de cellules T ou d'autres signes de méningo-encéphalite, mais malheureusement, les expériences chez la souris ne peuvent pas suffisamment prédire la réponse des cellules T chez l'homme.

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We have presented on several occasions a summary of drugs that can be used in the fight against the progression of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Here is a list of drugs that are currently (mid-2020) undergoing phase III clinical trials. When reading this list you should be aware of the following limitations:

• None of these drugs can stop the progression of the disease, let alone reverse its course.
• Most of these drugs have a dose-related effect. For example, a beneficial effect at low doses can become harmful at high doses. Of course, the concept of dose is very vague, it depends on the weight but also on other factors such as insulin resistance, which are rarely taken into account.
• Our pharmacological imagination is shaped by our childhood illnesses where the administration of oral pills allows healing within a few days. However, the oral route is one of the least effective methods of administration, particularly for diseases of the central nervous system.
• An adult has little experience of illness lasting longer than a few days. The drugs presented here do not have visible effects, they just slow the progression of the disease. Psychologically it is difficult to take medication and to continue to observe a deterioration in his condition.
• A drug can completely have a beneficial action on a tissue and have a harmful action on one or more other tissues ("side" effects). The very term "medication" is therefore misleading, it is the result of a temporary compromise that is specific to the patient.
• There are surprisingly several drugs known to bring a 30% improvement in life expectancy after diagnosis of ALS, that is to say several months, but it is at the cost of adverse effects which make the prospect unattractive.

• Although the disease is referred to as ALS, there are multiple subcategories of ALS that only have in common the fact they are motor neuron diseases. For example below BIIB067 is a gene therapy that only targets patients with a mutation in the SOD1 gene (~ 2% of cases). The only point common to most cases of ALS is malformed TDP-43 protein granules located in the cytoplasm instead of the nucleus. But these granules are also observed in other neurodegenerative diseases. it is not known whether it is a protective mechanism like stress granules, or a cause of the disease.

• BIIB067

• Tauroursodeoxycholic Acid
• Ravulizumab
• Levosimendan
• Arimoclomol
• Deferiprone
• Ibudilast
• Memantine Hydrochloride
• Cu(II)ATSM

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