For a patient, participating in a clinical trial is complicated to organize, in addition, the drugs tested are very rarely effective in the field of neurodegenerative diseases. However, it seems that there are unexpected benefits to volunteering for a clinical trial.

Clinical trials in neurodegenerative diseases are often disappointing, there are probably many reasons for that situation. A core aspect of clinical trials is that the population who received the treatment should be representative of the general population. For logistic reasons, biotechs that have few employees have to subcontract clinical trials. Principal investigators and subcontractors have every reason to select patients who present a textbook-like disease.

Suspecting that the clinical trial population is not representative of real-life patients, an international team wanted to characterize the progression of Parkinson's disease using real-world data to guide the design of clinical trials and identify subpopulations.

The increasing availability of real-world data, and recent advances in natural language processing, particularly large language models, allow for an easier and more granular comparison of populations than before.

This study includes two research populations and two populations derived from real-world data.

The research populations are the Harvard Biomarkers Study (935 patients), which is a longitudinal biomarker cohort study with structured in-person study visits, and finally Fox Insights (36,660 patients), a research study based on the Michael J. Fox Foundation online self-survey.

The real-world cohorts are Optum Integrated Claims electronic health records (157,475 patients), representing large-scale linked medical and claims data and de-identified data from Mass General Brigham (Mass General Brigham, 22,949 patients), a University Hospital.

Structured, anonymized data from Mass General Brigham's electronic health records is augmented using natural language processing with a large language model to extract measures of Parkinson's disease progression. This extraction process is manually validated to verify accuracy.

Motor and cognitive progression scores change more rapidly in the Mass General Brigham than in the Harvard Biomarkers Study (median survival to H&Y scale: 5.6 years versus more than 10 years); median decline to mini-exam of mental status 0.28 versus 0.11. In real-world populations, patients are diagnosed more than eleven years later! After diagnosis, in real-world cohorts, treatment with Parkinson's drugs is initiated 2.3 years later on average than for patients in clinical trials.

This study provides a detailed characterization of Parkinson's disease progression in various populations. It delineates systemic discrepancies between patient populations enrolled in research settings and real-world patients. enter image description here The study shows systematic differences and potential directional biases between research and real-world datasets. Patients in research populations are diagnosed much earlier, start levodopa and other Parkinson's medications earlier, and show slower changes in clinical scales of motor and cognitive progression. Real-world-based populations are diagnosed at older ages, start medications later than research cohorts, and experience more rapid changes in clinical scales.

These discrepancies are likely due to a combination of selection bias, but exact attribution of causes is difficult using existing data. This study emphasizes the need to diligently consider potential biases when planning a clinical trial.

This post is about an interesting hypothesis. Hypotheses abound, yet few a convincing.

Half of patients with Alzheimer's disease, Parkinson's disease, or ALS have insulin resistance. Obesity and diabetes have been linked to neurodegenerative diseases like multiple sclerosis (MS), Alzheimer's (AD), and Parkinson's (PD). This means the cells of their body cannot let the glucose enter them. Glucose is the main energy source as it is converted into ATP. Glucose is for short-term (day) energy needs. Another source of energy is lipids (fat). Lipids are even more dense than glucose energy-wise.

The body needs an enormous amount of energy. With all the lipids in the body of a healthy person, you could charge two Tesla cars! The brain (a part of the CNS) needs 20% of all energy intake.

A new paper argues that cells shift their metabolism from glucose to lipids under stressors. It tells that one notable distinction between glucose and lipid metabolism is in the quantity of oxygen required to generate each ATP molecule. Lipid metabolism needs two times more oxygen than glucose metabolism. The result is two times more damaging ROS (a by-product of metabolism). enter image description here Studies have shown that oxidative stress and endoplasmic reticulum stress are correlated and can lead to protein misfolding (Abramov et al., 2020). Accumulation of misfolded proteins causes cellular damage and mitochondrial dysfunction and is associated with a range of neurodegenerative diseases, including ALS (misfolded SOD1, TDP-43, C9orf72) (McAlary et al., 2020), Parkinson's disease (misfolded α-synuclein) and Alzheimer disease (misfolded Aβ and Tau) (Abramov et al., 2020).

It explains also the accumulation of iron in patients' brains: To transport oxygen the blood cells need iron, and as the glucose in the blood is not absorbed in cells, it induces a change in microbiota.

It's also well known that SCFAs (including butyrate) have a positive effect on neurodegenerative diseases by their action on microbiota. SCFAs help to restore glucose as the preferred energy substrate. Authors say there are other means to restore glucose as the main source of energy.

What to think about this paper? First, some authors belong to a biotech so we can expect they want to promote their drug: Mitometin. Second, this is a review, this is not even a pre-clinical study, yet some of the authors were involved in pre-clinical studies on this topic. Other groups have written on this topic. What to make of this? Acetyl-CoA carboxylase might be of interest as they produce malonyl-CoA which inhibits the CPT1 gene that regulates lipid metabolism. B7 vitamin is known to convert acetyl-CoA to malonyl-CoA for fatty acid synthesis.

Open innovation challenge

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Now you have an opportunity to fast-track the discovery of drugs in some neuro-degenerative diseases.

AstraZeneca, the pharmaceutical company, proposes a challenge in the area of nucleotide repeat expansion disorders, which includes ALS (Charcot/Gehrig) disease, but also Huntington's disease, etc...

Typically you have to be a startup or an academic with a plan to launch a startup because your solution must be translated into practice within a 12–18-month timeframe.

I am willing to provide reasonable help if you hesitate. This will be mostly in terms of shaping your proposal. I believe that AstraZeneca, like other large companies, is not interested in unproven, hypothetical ideas. On the contrary, IMO they search for people with energy and time (and intellectual right) to give blood to ideas where there is a consensus but where nobody cared to develop it in the pre-clinical stage.

I guess also AstraZeneca would prefer a simple implementation, instead of a complex one. So for example, a small molecule proposal would be preferred to a genetic therapy. A compound of two or three existing drugs to an untested drug. You get the idea.

Good luck!

Jean-Pierre Le Rouzic You will find the link to email me at the bottom of this page.

The changing landscape of disease diagnostic.

- Posted by admin in English

Unfortunately, after decades of research and hundreds of unsuccessful phase III clinical trials, it's clear that the pharmacological industry and a cohort of academic laboratories are unable to create drugs that slow significantly the progression of neurodegenerative diseases.

Some courageous scientists interrogate basic hypotheses or design longer, more complex better clinical trials. For example, Alzheimer's disease can't seriously be attributed to any molecular dysfunction, as it would mean that a lot of cerebral functions would be affected, not only memory issues, and anyway, memory issues in Alzheimer's are much more complex than described in textbooks: They did not simply vanish: The patient looks to be living today in the context of the past. Sometimes the patient can discuss simultaneously at two levels: In the context of the past (when they were infants) and in the context of today.

Others are currently busy breaking the thermometer. If the clinical diagnosis makes it impossible to validate current clinical trials, then change the way success is defined: Abandon clinical criteria and use molecular criteria. They did it recently for Alzheimer's disease and now they propose it for Parkinson's disease..

The immediate consequence will be a flurry of successful clinical trials, even if patients get no improvements, as they did for Aducanumab.

There will also be false positives, people will be diagnosed sick because of the presence of a molecule but without any clinical signs.

Alpha-synuclein, the protein implicated in Parkinson's disease, is primarily localized in presynaptic terminals of neurons. In particular, it is involved in the regulation of neurotransmitter release, maintenance of synaptic integrity, and plasticity of synapses and, consequently, cognitive processes. But it's not simply the presence of a protein that is important, much more important is the place and time a protein changes, either in location, composition, or in shape. Those changes are caused by a chemical signal for example: phosphorylation. Phosphorylation events are omnipresent in our bodies. For example, phosphorylation of muscles' myosin, enables the contraction of muscle filaments. Phosphorylation is catalyzed by enzymes known as kinases which regulate various cellular functions by adding phosphate groups to specific target molecules. The phosphorylation-dephosphorylation cycle is dynamic and reversible, providing cells with a rapid and precise means of responding to external cues. Importantly, the balance between kinase and phosphatase activity (enzymes that remove phosphate groups) determines the overall phosphorylation status of a cell and influences its physiological state.

The phosphorylation of alpha-synuclein is associated with the formation of aggregates like Lewy bodies, contributing to the neurodegenerative process characteristic of Parkinson's disease and Lewy body dementia. It is not known if the phosphorylation of alpha-synuclein is causative of Parkinson's disease and Lewy body dementia.

This addition of a phosphate group is done at specific sites in the molecules, in the case of alpha-synuclein, it is done at a site called Ser129. Previous research suggested that abnormal accumulation of alpha-synuclein, when phosphorylated at Ser129, contributes to the formation of Lewy bodies—protein aggregates commonly found in the brains of individuals with Parkinson's. These Lewy bodies are associated with the degeneration of dopaminergic neurons, a hallmark of Parkinson's disease.

A new publication by Leonardo Parra-Rivas, Subhojit Roy, and colleagues at the University of California, San Diego, investigates the phosphorylation of alpha-synuclein (α-syn) at the Ser129 site and its implications in Parkinson's disease (PD) and related synucleinopathies.

Their study challenges the view that Ser129 phosphorylation directly causes toxicity and proposes a physiologic role in synaptic function. Indeed this has consequences Their new research somehow has consequences for common statements that abnormal accumulation of phosphorylated alpha-synuclein, contributes to the formation of Lewy bodies—protein.

Almost all pathologically aggregated α-syn in Lewy bodies is phosphorylated at Ser129. Antibodies to Ser129 α-syn are sensitive markers for neuropathologic diagnosis in synucleinopathies. Studies often use Ser129 phosphorylation as a surrogate marker for pathology. Intrigually, inhibitors against Polo-like kinase 2 (PLK2), responsible for α-syn phosphorylation, were explored as a PD drug target. However, PLK2 over-expression surprisingly suppressed neurodegeneration in vivo, challenging expectations. This hints that the physiological role of phosphorylated α-syn at Ser129 is misunderstood.

For the authors of this new publication, under normal physiological conditions, only a small fraction (∼4%) of α-syn is phosphorylated at Ser129. Despite its low frequency, Ser129P is produced during normal metabolism, raising questions about its exclusive pathological role. A recent study suggests that increasing neuronal activity augments Ser129 phosphorylation, implying that it may be linked to an increase in cognitive works and that the role of α-synuclein protein may be to regulate excessive neuronal firing. This suggests that α-syn might have a role in healthy brains, which had not previously been investigated. The researchers give an interesting example: "In hindsight, we hadn't been looking at synuclein phosphorylation the right way, take, for instance, the circuits in the olfactory bulb, which according to our data has high levels of phosphorylated α-synuclein. The nose never stops smelling, so it needs to be active all the time. One hypothesis is that synuclein phosphorylation may have evolved as a safety mechanism to protect neuronal circuits that need to be hyperactive."

The authors systematically examined α-syn Ser129 phosphorylation using various assays, in vivo studies, cell-free assays, mass spectrometry, electron microscopy, and dynamic simulations. when α-synuclein is phosphorylated, its structure changes in a way that promotes interactions with other proteins in healthy brains. The scientists propose a model where Ser129 phosphorylation induces conformational changes at the α-syn C terminus, facilitating its association with functional interacting partners and eliciting α-syn function.

Conclusion: The study challenges the view that Ser129 phosphorylation directly causes toxicity and proposes a physiologic role in synaptic function. Yet it is done on cultured cells and in mouse brain tissue, so those findings are far from being confirmed in humans. As we all know you can find contradictory studies in scientific literature and only clinical trials are credible (when authorities do not bypass their findings).

Early nonmotor symptoms in Lewy body disease

Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative movement disorder with symptoms of rest tremor, muscular rigidity, slowness of movement, postural impairment, and later on often dementia which is sometimes attributed to drugs. Many people not diagnosed with Parkinson's have parkinsonism and others have only Lewy body dementia.

This medical characterization parallels ALS which has many mimics and shares a strong genetic and molecular background with fronto-temporal dementia. There is also a distinction between “body-first” and “brain-first” disease in ALS and Parkinson's disease. Both diseases mostly affect older people and the prevalence of Parkinson's disease is expected to continue to increase with the aging of the population in most developed countries.

Pathologically, Parkinson's disease is characterized by intraneuronal Lewy body inclusions prominently containing misfolded α-synuclein, which normally functions as an intracellular trafficking protein, as well as prominent neuronal death of dopaminergic neurons in the midbrain substantia nigra pars compacta. This disrupts dopamine neurotransmitter production and signaling in the basal ganglia circuit, a deep, central part of the brain.

While clinical findings of Parkinson's disease and Lewy body dementia are prominently associated with aberrant α-synuclein deposits in the central nervous system, pathologic α-synuclein can also be found in the peripheral nervous system. It has been postulated that central α-synucleinopathies may begin in the peripheral nervous system before spreading to the central nervous system.

Common early nonmotor symptoms in these disorders, such as orthostatic hypotension, constipation, and erectile dysfunction in men prefigure impairment of the peripheral and autonomic nervous systems rather than impairment of the CNS (the brain and spinal cord). Anosmia or hyposmia is also an early sign of Parkinson's disease. Despite these insights about the peripheral neurons, the main focus on central nervous system pathology and related symptoms drove the field.

Yet it is difficult to assess the presence of misfolded α-synuclein in the central nervous system (CNS). An ability to identify patients at risk with low-cost and easy-to-interpret biomarkers would facilitate the testing and implementation of disease-modifying therapies.

Cardiac noradrenergic dysfunction as an early marker There is an ongoing search for biomarkers in many chronic diseases. The well-publicized rationale is that it would help to diagnose early diseases. Indeed many neurodegenerative diseases are not diagnosed quickly, often it need several years of examinations which causes distress to patients and families. A less publicized rationale is that it would help companies quickly get market authorizations from authorities, a good example is the ongoing proposal to revise the criteria for Alzheimer's diagnosis.

Goldstein et al. report the results of the prospective, longitudinal PDRisk study ( NCT00775853).

The team investigated an NIH-developed positron emission tomography (PET) tracer, 18F-dopamine, to assess dysfunction of the cardiac noradrenergic system as a prelude to the development of Parkinson's disease and Lewy body dementia. Though relatively small, this study demonstrated a remarkably accurate predictive value of low cardiac uptake of 18F-dopamine for central Lewy body disease. This finding was further corroborated by cerebrospinal fluid 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC).

Goldstein et al. demonstrate that a combination of cardiac noradrenergic cell loss and inefficient sequestration of catecholamines in residual cardiac sympathetic nerves precedes the onset of central Lewy body diseases, at least in a population with several identified nonmotor Parkinson's disease risk factors. The precise timing of cardiac noradrenergic cell loss to central nervous system dopaminergic cell loss remains to be elucidated. As the authors acknowledge, this paradigm may be more effective in identifying preclinical disease in patients with “body-first” rather than “brain-first” central Lewy body disease (10), since the choice of nonmotor risk factors for entry into the PDRisk study probably biases toward the “body-first” paradigm.

The catecholaldehyde hypothesis

There is a hypothesis for the pathogenesis of Parkinson’s disease that centers on an accumulation of 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde (DOPAL) in dopaminergic neurons, this hypothesis is sometimes called the catecholaldehyde hypothesis. DOPAC is a metabolite (a by-product) of the neurotransmitter dopamine which the authors had previously demonstrated is low in individuals with preclinical Parkinson's disease. DOPAC can be oxidized by hydrogen peroxide, leading to the formation of toxic metabolites which destroy dopamine storage vesicles in the substantia nigra. This may contribute to the failure of levodopa treatment of Parkinson's disease. A MAO-B inhibitor can prevent this from happening. enter image description here It is also possible that there is an association of Parkinson's disease with a higher risk of important cardiovascular events like stroke and myocardial infarction (MI). 18F-dopamine is not the first tracer to demonstrate in identifying cardiac sympathetic dysfunction, however, Goldstein et al. are the first to demonstrate this relationship in a longitudinal, long-term prospective study of cardiac noradrenergic imaging in individuals with specific, self-reported nonmotor risk factors for Parkinson's disease.

Timing of therapeutic interventions

At this time, there are no interventions that can convincingly prevent the development or progression of central Lewy body diseases. Instead, treatment for both Parkinson's disease and Lewy body dementia relies mostly on symptomatic therapies, typically replacing or augmenting the progressively declining levels of the neurotransmitter dopamine. The amount of dopamine replacement needed increases as the disease progresses, and at a certain point, it creates dreadful adverse effects.

It is estimated that 50% to 80% of dopaminergic neurons in the substantia nigra are lost by the time noticeable clinical symptoms appear in Parkinson's disease. The peripheral nervous system presents an attractive target for developing methods of detecting α-synuclein pathology early, before the onset of widespread central nervous system damage.

Future implications

The application of this longitudinal, prospective protocol, will stimulate further studies. For example, 123I-MIBG SPECT, skin and gut α-synuclein immunofluorescence, or seed amplification assays from cerebrospinal fluid or nasal secretions also have the potential to identify prodromal or early disease in at-risk individuals.

It is commonly accepted that Parkinson's disease results from the loss of dopamine neurons in the substantia nigra in the midbrain, but the underlying cause of this loss is largely unknown. Parkinson's disease is most often treated with the precursor dopamine. levodopa (L-Dopa) or a dopamine receptor agonist.

However, these drugs lack specificity due to the wide distribution of dopamine receptors in the brain and peripheral organs which contribute to the disruption of other dopaminergic systems leading to many serious side effects. Thus, new precision therapies for Parkinson's disease allowing selective modulation of circuits affected by Parkinson's disease are highly sought after.

In this study, scientists developed a gene therapy to treat the main symptoms of Parkinson's disease in non-human primates. As humans are primates, there is a significant probability that this approach could be applied to humans, whereas research using animals more distant from humans, such as mice, is very often not transferable to humans.

The approach they developed takes advantage of a highly innovative strategy that does not require significant genetic modification and therefore has high potential for clinical applications in humans enter image description here (Source: university of Toronto via Wikipedia)

Cellular receptors are a kind of molecular valves on the surface of cells that are controlled by certain signals (for example insulin to bring glucose into cells). A way of modifying the behavior of a cell, more natural than modifying its genome, therefore consists of acting on the signal controlling the receptor.

The researchers are using a very particular technique in this study: They are using cell receptors activated only by a synthetic ligand (RASSL) or a synthetic receptor activated exclusively by synthetic drugs (DREADD). This currently state-of-the-art technology is used in biomedical research, particularly in neuroscience, to manipulate the activity of neurons.

RASSL and DREADD are families of G protein-coupled receptors (GPCRs). These gene therapy-modified receptors do not respond to endogenous ligands, but can be activated by nanomolar concentrations of pharmacologically inert small molecules. There are several types of these receptors, derived from muscarinic or κ-opioid receptors. One of the first DREADDs was based on the human muscarinic M3 (hM3) receptor.

The innovative approach described in this article can precisely modulate the direct blood glucose pathway without affecting other dopamine pathways and can likely prevent the occurrence of many L-Dopa-induced side effects.

Additionally, for L-Dopa administration to be effective, it requires the survival of at least some nigral dopamine neurons to convert it to dopamine, which contributes to the decline in its effectiveness after long-term use in patients. parkinsonians. The method described here, in contrast, does not require the survival of nigral dopamine neurons and may provide a treatment option for advanced non-human primate patients who have lost most or all of their nigral dopamine neurons. To give an image, it's as if they had grafted new receptors on other neurons than the ones that are dying.

The article is very comprehensive and probably the key point for Parkinson's patients is that this approach was able to reverse Parkinson's symptoms in Parkinson's primates after 8 months of treatment.

Another key feature of this approach is its significantly extended window of effectiveness compared to a standard 6-hour window for L-Dopa. This new method is effective 24 hours after drug administration in Parkinson's monkeys and shows no signs of downtime during the extended therapeutic window.

In addition, benefits are to be expected in terms of improvement in depression which often affects Parkinson's patients. Not only, the precision gene therapy approach that scientists have developed has the potential to transform the treatment landscape for Parkinson's disease, but it can be adapted and may be adapted to other brain disorders.

Il est couramment admis que la maladie de Parkinson, résulte de la perte de neurones dopaminergiques dans le mésencéphale, mais la cause sous-jacente de cette perte est largement inconnue. La maladie de Parkinson est le plus souvent traités avec le précurseur de la dopamine. la lévodopa (L-Dopa) ou encore un agoniste des récepteurs de la dopamine.

Cependant, ces médicaments manquent de spécificité en raison de la large distribution des récepteurs de la dopamine dans le cerveau et les organes périphériques ce qui contribuent à la perturbation d'autres systèmes dopaminergiques. Ainsi, de nouvelles thérapies de précision pour la maladie de Parkinson permettant une modulation sélective des circuits affectés par la maladie de Parkinson sont très recherchées.

Dans cette étude, des scientifiques ont développé une thérapie génique pour traiter les principaux symptômes de la maladie de Parkinson chez des primates non-humain. Comme les humains sont des primates, il existe une probabilité importante que cette approche puisse être appliquée aux humains alors que les recherches utilisant des animaux plus éloignés de l'humain comme les souris, sont très souvent non-transposables chez l'humain.

L'approche qu'ils ont développée tire parti des propriétés distinctes de ciblage axonal de différents sous-types de neurones de projection, qui sont couramment observés dans de nombreuses régions et sous-régions du cerveau.

Les scientifiques ont utilisé une stratégie très novatrice qui ne nécessite pas de modification génétique importante et présente donc un potentiel d'applications cliniques chez l'homme. enter image description here (Source: university of Toronto via Wikipedia)

Les récepteurs cellulaires sont des sortes de vannes moléculaires à la surface des cellules qui sont commandés par certains signaux (par exemple l'insuline pour faire pénétrer du glucose dans les cellules). Une façon de modifier le comportement d'une cellule, plus naturelle que modifier son génome, consiste donc à agir sur le signal commandant le récepteur.

Les chercheurs en effet utilisent dans cette étude une technique très particulière: Ils utilisent des récepteurs de cellules activé uniquement par un ligand synthétique (RASSL) ou un récepteur de synthèse activé exclusivement par des drogues de synthèse (DREADD). Cette technologie à la pointe de l'art actuellement, est utilisés dans la recherche biomédicale, notamment en neurosciences pour manipuler l'activité des neurones.

Les RASSL et DREADD sont des familles de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Ces récepteurs modifiés par une thérapie génétique ne répondent pas aux ligands endogènes, mais peuvent être activés par des concentrations nanomolaires de petites molécules pharmacologiquement inertes. Il existe plusieurs types de ces récepteurs, dérivés des récepteurs muscariniques ou κ-opioïdes. L'un des premiers DREADD était basé sur le récepteur muscarinique M3 humain (hM3).

L'administration systémique de L-Dopa est la principale méthode de traitement pour les patients parkinsoniens. L'action de la L-Dopa sur les systèmes dopaminergiques centraux non glycémiques et périphériques contribue à l'apparition de nombreux effets secondaires. l'approche innovante décrite dans cet article peut moduler avec précision la voie directe de la glycémie sans affecter les autres voies de la dopamine et peut probablement prévenir l'apparition de nombreux effets secondaires induits par la L-Dopa.

De plus, pour que l'administration de L-Dopa soit efficace, elle nécessite la survie d'au moins certains neurones dopaminergiques nigraux pour la convertir en dopamine, ce qui contribue au déclin de son efficacité après une utilisation à long terme chez les patients parkinsoniens. La méthode décrite ici, en revanche, ne nécessite pas la survie des neurones dopaminergiques nigraux et peut constituer une option de traitement pour les patients atteints de primates non-humain à un stade avancé qui ont perdu la plupart ou la totalité de leurs neurones dopaminergiques nigraux.

L'article est très complet et le point essentiel pour les patients de la maladie de Parkinson est probablement que cette approche a permis d'inverser les symptômes parkinsoniens chez les primates de la maladie de Parkinson après un traitement de 8 mois.

Une autre caractéristique essentielle de cette approche est sa fenêtre d'efficacité considérablement étendue par rapport à une fenêtre standard de 6 heures pour la L-Dopa. Cette nouvelle méthode est efficace 24 heures après l'administration du médicament chez les singes parkinsoniens et ne montre aucun signe de temps d'arrêt pendant la fenêtre thérapeutique étendue.

De plus des bénéfices sont à attendre en terme d'amélioration de la dépression qui atteint souvent les malades. Dans l’ensemble, l’approche de thérapie génique de précision que les scientifiques ont développé a le potentiel de transformer le paysage du traitement de la maladie de Parkinson et peut être adaptée à d’autres troubles cérébraux.

Un exemple de science inachevée dans la maladie de Parkinson

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A propos du mannitol

Un certain nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson prennent du mannitol en dehors de toute prescription médicale. Ces patients semblent vraiment bénéficier de l’ingestion de mannitol. Pourtant il y a des inconvénients sérieux comme les diarrhées intenses à doses excessives et tant que la flore intestinale ne s’est pas adaptée.

Il y a eu une étude de phase II sur l’impact du mannitol sur la maladie de Parkinson, la publication à ce sujet indique que l’étude n’a pas été satisfaisante mais l’échantillon était très petit et donc non significatif. Peut-être que le mannitol bénéficie seulement à un sous-ensemble de patients.

Il est intéressant d’examiner pourquoi le mannitol ou un médicament qui en serait dérivé, ne fait pas l’objet d’une recherche intense depuis que des études pré-cliniques ont montré son intérêt pour lutter contre la maladie de Parkinson. Les malades de la SLA trouveront des parallèles avec le TUDCA. C’est ce qu’on appelle en sociologie, un exemple de science (en tant que système de production de connaissances) inachevée.

Frustration face à une science inachevée

Le mannitol est une substance naturelle en poudre utilisée dans l’industrie alimentaire comme édulcorant. Les hôpitaux utilisent du mannitol par voie intraveineuse pour réduire la pression intracrânienne.

Entre 2012 et 2014, plusieurs études précliniques menées par une équipe de chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, dirigée par les professeurs Dan Segal et Ehud Gazit, ont indiqué le potentiel thérapeutique du mannitol contre les amas de protéine alpha-synucléine.

Les chercheurs recherchaient une substance capable de décomposer ces amas de protéines in vitro, puis in-vivo sur les mouches des fruits (drosophiles). Ensuite, ils ont étudié des souris modèles de la maladie, là aussi, l'injection de mannitol a nettement réduit la formation d’amas de protéine alpha-synucléine . Après quelques semaines, les souris recevant du mannitol ont recommencé à courir et à grimper dans leurs cages. Suite à ces résultats encourageants, la prochaine étape évidente était l’expérimentation humaine… mais là, les choses se sont compliquées.

Le mannitol et les produits dérivés ne peuvent être brevetés facilement, car on en connaît de nombreuses variations naturelles. De plus, la valeur marchande des médicaments contre la maladie de Parkinson est énorme et devrait connaître un taux de croissance annuel important à l’avenir. Tout cela a rendu le mannitol peu attrayant pour tous les acteurs qui désirent activement breveter les résultats de leur recherche. Cela comprend évidemment les sociétés pharmaceutiques mais davantage encore les instituts gouvernementaux et les universités. En effet il n’y a pas besoin de brevet pour faire du profit en vendant un produit, c’est simplement un moyen de lutter contre les concurrents. Pour les acteurs de la recherche institutionnelle, breveter est le seul moyen de rentabiliser leurs travaux.

Une publication scientifique ayant étudié l’aspect social de l’abandon du mannitol par la recherche institutionnelle et sa continuation par le groupe CliniCrowd, rapporte les propos suivants:enter link description here

Mes recherches se sont arrêtées, l'argent s'est épuisé et j'ai constaté, à mon grand regret, que les projets sont tout simplement au point mort et qu'il y a encore des questions. Ce n’est pas que le projet soit inefficace ; souvent, j'ai vu de bons projets qui ont été abandonnés pour des raisons financières. À mesure que l’on gravit les échelons, cela devient de plus en plus évident, et je l’ai découvert moi-même… dans une société pharmaceutique israélienne, mais aussi au sein d’entreprises internationales comptant des dizaines de milliers de travailleurs. Vous vous rendez compte que le bien-être du patient dans ces lieux devient secondaire : l’argent, les investisseurs passent avant tout…. Je ne suis pas contre le fait de gagner de l'argent, c'est bien de gagner de l'argent, à condition de protéger avant tout le bien-être du patient. [Mais] lorsque le bien du patient est négligé pour des raisons financières – je veux dire, nous avons un très bon projet, mais nous ne l'avons pas encore breveté, et [le nouveau projet] est un meilleur traitement, mais nous ne le divulguerons pas au monde jusqu’à ce que nous le brevetions, et nous renouvellerons le brevet [de l'ancien médicament], même si nous savons que nous avons déjà quelque chose de mieux. Et ma conscience a eu du mal à accepter ce comportement.

De nouvelles formes d'activisme

La conjonction de chercheurs frustrés, de malades très bien informés et l’existence de réseaux sociaux permet la naissance de structures qui iront plus loin que le simple activisme ayant pour but de « financer la recherche » puisque la recherche de toute façon ne se fera que sur des résultats brevetables.

Les traitements peuvent également être abandonnés, notamment quand un concurrent propose une version générique ou quand le processus de fabrication devient trop coûteux alors que la plupart des médicaments sont aujourd’hui déjà sous-traités en particulier en Inde.

Ainsi, les premiers militants du sida étaient motivés en partie par leur conviction que les acteurs traditionnels de la recherche ne se soucieraient pas d’une maladie frappant principalement les groupes marginalisés et stigmatisés (Indyk et Rier, 1993). De même, les militants français de la dystrophie musculaire, ont pensé à une époque qu’ils étaient abandonnés par le corps médical et les scientifiques (Callon et Rabeharisoa 2003, p. 197). Dans les deux cas, les militants ont conclu que leur sort était entre leurs mains.

Le problème principal auquel se heurtent ces groupes n’est pas de trouver un médicament plus efficace que les médicaments existants, les systèmes de criblage automatisés (high throughput assay) et aujourd’hui les analyses in-silico, permettent d’obtenir de bons candidats rapidement. Le problème principal est plutôt de démontrer aux autorités de régulation, aux médecins et aux patients l’efficacité de ce médicament chez l’homme. C’est là que se situe l’essentiel des coûts d’introduction d’un nouveau médicament.

Quand un militaire s’empare du problème Insatisfait de ses options de traitement, un patient et ancien général Israélien, Dan Vesely, a demandé a regroupé autour de lui, un petit groupe d’entrepreneurs et de chercheurs pour rechercher les recherches publiées sur la maladie de Parkinson. Ils ont vite remarqué l’étude intéressante de 2013, publiée et oubliée, sur l'effet possible du mannitol sur les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Dan Vesely et certains partenaires ont contacté le professeur Dan Segal de l'Université de Tel-Aviv, qui avait codirigé l'équipe de recherche, et ont demandé à se rencontrer. Vesely raconte que le professeur Segal déclare au cours de la rencontre que tout sa recherche avait simplement été mis de côté, car il n’y avait aucune incitation financière pour les sociétés pharmaceutiques.

Dan Vesely veut alors de tester le mannitol sur lui-même, mais ses partenaires l’en dissuadent. Leur argument est que cela serait inefficace, et qu’il vaudrait mieux organiser un ensemble d’essais cliniques classiques. Au lieu de cela, ils ont accepté de tester le mannitol sur un certain nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson.

Faute d’une société pharmaceutique disposée à investir dans la recherche clinique, ils cherchent alors à lancer leur propre société : CliniCrowd.

Inspiré par des projets de crowdsourcing similaires comme PatientsLikeMe, ou d’autres plus informels, le groupe créé un site Web destiné aux patients atteints de la maladie de Parkinson qui acceptent de prendre du mannitol régulièrement pendant une période prolongée. La société demande aux patients s'inscrivant sur le site de répondre à une enquête mensuelle détaillée sur leur santé, les symptômes de la maladie de Parkinson et la façon dont ils prenaient du mannitol.

Cette alternative ne constitue pas un véritable substitut aux essais cliniques « appropriés ». La plateforme d'enquête ne dispose pas d'un groupe témoin et la surveillance des patients est effectuée via le site de manière volontaire et indépendante, et non par un médecin. Néanmoins, ils génèrent des données préliminaires permettant de justifier la nécessité d’une recherche clinique plus formelle. Les fondateurs de CliniCrowd ont initialement envisagé de commercialiser directement le mannitol, mais ont décidé de ne pas le faire, pour éviter des conflits avec leurs recherches.

En fait, même si les perspectives de rentabilité de CliniCrowd sont relativement limitées, ils ont néanmoins choisi de l’enregistrer en tant que société plutôt qu’en tant qu’organisation à but non lucratif. En effet, les organisations à but non lucratif israéliennes sont strictement réglementées notamment dans le processus d’obtention d’un financement.

Ils ont créé la société en août 2016 et en début 2021, 2 480 patients s'étaient inscrits sur la plateforme dédiée à la recherche sur le mannitol pour la maladie de Parkinson. Parmi eux, 1 364 (55 %) avaient rempli des questionnaires à plusieurs reprises. Il était également possible de partager les données stockées avec le médecin traitant.

La principale valeur de cette action consistait à attirer des scientifiques accrédités pour mener des essais à plus grande échelle. Les données initiales de CliniCrowd ont suscité la pression du public, conduisant à leur tour à une étude clinique formelle, lancée en 2018 au centre médical Hadassah de Jérusalem. Cette étude (, menée grâce à un financement public, examine les effets du mannitol sur la maladie de Parkinson. Même si l’étude de phase II ne montre pas, pour des raisons statistiques, une amélioration des patients recevant du mannitol par rapport au groupe de contrôle, c’est un premier effort. Après tout si les effets du mannitol sont manifestes à très court terme, il ne s’agit pas d’un essai en double aveugle.

Sans la pression exercée par le public, il est peu probable qu’un essai ait été lancé. Les résultats des travaux de CliniCrowd, n'ont pas remplacé la recherche clinique, mais contrairement à l'étude initiale sur le mannitol sur les mouches des fruits et les souris, ils ont créé un ensemble de données sur les patients difficiles à ignorer.

Evolution du discours de CliniCrowd

La position de CliniCrowd vis-à-vis de l’establishment biomédical a évolué au cours de sa courte histoire. Dans les premiers entretiens, les fondateurs ont vivement critiqué l’industrie pharmaceutique. Les premiers supports promotionnels de CliniCrowd, destinés au grand public, soulignaient à plusieurs reprises la réticence de l'industrie pharmaceutique à examiner l'effet du mannitol sur les patients atteints de la maladie de Parkinson. Lors d’une conférence de neurologues début 2017, les délégués de CliniCrowd n’ont eu que quelques minutes pour présenter, et la plupart des participants à la conférence ont ignoré leur discours.

Cependant, au fur et à mesure que le travail de terrain avançait, il y a eu un changement dans l’attitude des employés de CliniCrowd, dans le discours de l’entreprise et dans l’attitude des médias. Le choix des termes « compléments alimentaires » et « aliments fonctionnels » plutôt que « médicament » reflétait la décision tactique de CliniCrowd de cesser de résister aux sociétés pharmaceutiques, en faveur de la création d'un canal d'influence et d'une action complémentaire, en recadrant le mannitol comme une nouvelle substance dans le marché des compléments alimentaires.

Cette tendance conforte l’analyse de Hess (2016, pp. 46-47) selon laquelle les challengers déplacent leur attention du remplacement des acteurs industriels vers la complémentarité. En cela, cela fait également écho à la recherche sur le sida, où des militants initialement profondément hostiles aux institutions scientifiques et pharmaceutiques ont finalement choisi de coopérer avec eux (Petersen et al. 2019 ; Harrington 1997 ; Maguire et al. 2004).

Présenter le mannitol en aliment fonctionnel s'est avéré une manœuvre payante. En effet, des chercheurs ont noté quelques années plus tard un changement d’attitude parmi les médecins « C'est un complément alimentaire. Cela n'aide peut-être pas, mais ce n'est pas nocif » .

Comme un médecin l'a expliqué :

Je pense qu'aucun médecin n'aime que le patient vienne et dise : « Écoutez, j'ai trouvé un traitement. » La plupart du temps, je dois m'assurer qu'il a les pieds sur terre et je dois lui expliquer pourquoi, très probablement, en son cas, ça ne marchera pas. C'était aussi ma première réponse au mannitol, une résistance totale, ne pas vouloir qu'ils le prennent... L'attitude change quand il y a déjà des informations et une masse de patients qui ont rassemblé et documenté leur utilisation de manière ordonnée. De plus, ils ne sont pas venus dire que c'était un médicament magique, mais plutôt qu'il pouvait aider à soulager certains symptômes... Je suggère aux patients, surtout au début, de se renseigner sur le mannitol. Je ne l’exclus certainement pas, bien au contraire.

les cas de science inachevée abondent.

Cependant il ne s’agit là que d’un exemple plutôt réussi, même si l’on se limite à la maladie de Parkinson, les cas de science inachevée abondent. Il serait intéressant d’étudier les polyphénols tels l’Acide protocatéchique que l’on trouve dans divers produits naturels, la baicaléine, epigallocatechin-3-gallate. Les ingrédients actifs du ginseng, en particulier le Rb1, peuvent agir pour stabiliser les oligomères αSN non toxiques avec une teneur négligeable en feuilles β.

Des composés de pyrazole peuvent moduler les oligomères αSN. Cela conduit à l’efficacité confirmée de l’Anle138b dans différentes études in vitro et in vivo, qui corroborent également sa capacité à stopper la progression de la maladie et à prévenir la neurodégénérescence. Actuellement, Anle138b est en essai clinique de phase I.

Il est intéressant de noter que la β-synucléine, la protéine de 134 résidus de la famille des synucléines, a montré sa capacité intrinsèque à prévenir la fibrillation de l'αSN par liaison compétitive pour interférer avec les étapes de nucléation et d'agrégation.

Conclusion CliniCrowd ou PatientsLikeMe ne sont pas forcément les seuls possibilitées d’activisme de malades, mais ce sont des exemples intéressants qui montrent qu’il ne suffit pas de « financer la recherche » il faut aller plus loin.

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Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade avancé sont souvent confrontées à des problèmes de mobilité qui peuvent avoir un impact important sur leur qualité de vie et diminuer leur autonomie. Ce problème comprend la raideur musculaire, la lenteur des mouvements, le gel de la démarche (freezing), les problèmes de démarrage et d'arrêt des mouvements et l'instabilité posturale. Ces troubles répondent souvent mal aux thérapies standards qui se concentrent principalement sur les zones du cerveau directement touchées par la perte de neurones producteurs de dopamine. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pouvant aider à résoudre ces problèmes.

Bien qu'il existe déjà un certain nombre d'approches pharmacologiques (par exemple dopaminergiques et au-delà de la dopamine), non pharmacologiques (physiothérapie et signalement, entraînement cognitif et stimulation cérébrale non invasive) et chirurgicales du gel de la marche (c'est-à-dire stimulation cérébrale profonde à deux sites, programmation en boucle fermée), une approche collaborative intégrée des recherches futures dans ce domaine complexe sera nécessaire pour étudier systématiquement de nouvelles avenues thérapeutiques. Les traitements classiques de la maladie de Parkinson ciblent des régions du cerveau directement touchées.

Une notion évoquée depuis quelques années et déjà testée sur quelques patients, au contraire, cible la zone de la moelle épinière responsable de l'activation des muscles des jambes lors de la marche. Or, la moelle épinière est sous le contrôle volontaire du cortex moteur, dont l’activité est affectée par la perte des neurones dopaminergiques. Il y a différentes théories, mais essentiellement ces théories disent que les signaux reçus par la moelle épinière sont perturbés et/ou affaiblis par la perte des neurones producteurs de dopamine.

Mais transformer cette théorie en pratique n’est pas été facile. Les études antérieures de stimulation de la moelle épinière ont été souvent vantées comme ayant produit une amélioration spectaculaire chez les patients, mais des études ultérieures portant sur des groupes de patients plus importants n'ont pas montré de tels résultats.

Des équipes de recherche françaises et suisses ont d'abord développé et testé une neuroprothèse chez un modèle de primate non humain reproduisant les déficits locomoteurs dus à la maladie de Parkinson. Le dispositif a permis non seulement de réduire les déficits locomoteurs, mais aussi de restaurer la capacité de marche dans ce modèle en réduisant les phénomènes dits de « gel ».

Ce qui diffère les tentatives précédentes des travaux actuels, c’est que la nouvelle technologie stimule les six principaux nerfs entrant dans la moelle épinière selon un schéma qui correspond à celui de l’activation des motoneurones actifs au cours de la marche.

Les tentatives précédentes de stimulation de la moelle épinière ont échoué car elles stimulaient les centres locomoteurs dans leur ensemble sans tenir compte de la physiologie. Dans le cas présent, il s'agit d'une stimulation qui se superpose au fonctionnement naturel des neurones de la moelle épinière en stimulant de manière spatio-temporelle coordonnée les différents groupes musculaires responsables de la marche.

Les résultats suggèrent qu’avec la bonne technologie, il est possible de détecter l’intention de mouvement d’une personne et d’établir une communication bidirectionnelle avec le système nerveux. enter link description here Un patient Bordelais, Marc, est touché depuis plus de 30 ans par la maladie de Parkinson. Marc s'est porté volontaire il y a deux ans pour recevoir une neuroprothèse, composée d'un champ d'électrodes placé contre la région de sa moelle épinière qui contrôle la marche et d'un générateur d'impulsions électriques implanté sous la peau de son abdomen. La neuroprothèse, doit détecter ce qu’il essaye de faire et stimule ces signaux nerveux. La neuroprothèse cible la région lombo-sacrée de la moelle épinière, qui est impliquée dans le contrôle des muscles des jambes et dans la génération de l'acte de marche. Le dispositif a nécessité des ajustements considérables (plusieurs mois à temps plein) avant de pouvoir être utilisable. Bien entendu la presse est beaucoup plus optimiste et annonce seulement quelques semaines de rééducation. enter image description here Marc, comme de nombreux patients atteints de la maladie de Parkinson, était déjà équipé d'un dispositif de stimulation cervical profond (DBS). Aussi les chercheurs ont utilisé à la fois la stimulation cérébrale profonde, et la modulation de l’activité des motoneurones situés dans cette zone lombo-sacrée de la moelle épinière. Mais les chercheurs peuvent aussi traiter des patients non-équipé de ce dispositif. Dans les études sur les primates non humains, la neuroprothèse était reliée au cerveau des animaux pour provoquer une boucle de contre-réaction. Lorsque ces électrodes vertébrales étaient allumées, le gel de la démarche normalement observé chez Marc disparaisse presque, et ces effets positifs étaient observés que son simulateur DBS soit allumé ou éteint.

Notamment ils devront maintenant tester chez beaucoup plus de personnes atteintes de la maladie, y compris celles sans DBS, dans le cadre d'essais cliniques afin d'explorer davantage les avantages potentiels et les effets secondaires/risques de cette nouvelle thérapie expérimentale.

Comme il s’agit d’une procédure très invasive, elle ne pourra sans doute pas être opérée sur tous les malades, mais elle pourrait aider à restaurer le mouvement chez les personnes en bonne santé, atteintes de la maladie de Parkinson à un stade avancé, dont les médicaments ne fonctionnent plus bien.

D'autres chercheurs préviennent cependant que s'il s’agit d’une approche attractive, davantage de données sur les patients sont cependant nécessaires, et ils s’inquiètent du fait que les patients atteints de la maladie de Parkinson réagissent très bien aux placebos. Au-delà de la possibilité d’un effet placebo, des experts extérieurs ont également exprimé leurs inquiétudes quant au fait que le spectre d'atteintes physiologiques lors de la maladie de Parkinson est large et que différentes personnes peuvent réagir très différemment à un traitement, inquiétudes reconnues par les chercheurs.

Les scientifiques travaillent maintenant au développement d'une version commerciale de la neuroprothèse intégrant toutes les fonctionnalités essentielles pour une utilisation quotidienne optimale. Des essais cliniques sur un plus grand nombre de patients devraient également démarrer l'année prochaine. « Notre ambition est de généraliser l'accès à cette technologie innovante afin d'améliorer significativement la qualité de vie des patients souffrant de la maladie de Parkinson, partout dans le monde », concluent-ils.

Courtine et Bloch ont cofondé une société, Onward Medical, basée aux Pays-Bas, qui travaille à commercialiser ce travail. Onward a levé un total de 168 millions de dollars.

Courtine a déclaré que en ce qui concerne des essais cliniques de taille plus importante en double aveugle, la Food and Drug Administration voudrait au moins discuter de l'utilisation d'un placebo ou d'un contrôle fictif, et pourrait en exiger un. Les essais cliniques en double aveugle pose un problème éthique: Celui qui est que l'on fait espérer à des dizaines ou centaines de personnes que leur état va s'améliorer, mais en fait leur traitement est délibérément ineffectif. C'est pour cela que l'on réalise maintenant des essais multiples simultanés où les patients reçoivent tous un traitement qui n'est jamais un placebo. Cela nécessite un traitement statistique un peu plus compliqué mais qui tout aussi rigoureux que celui effectué dans les inhumains essais en double aveugle.

Courtine espère que la FDA sera peut-être disposée à ne pas inclure de branche de contrôle fictif dans les études cliniques futures, étant donné la difficulté de le faire. Un patient peut ressentir l’activation de l’appareil, ce qui rend difficile les essais cliniques en double aveugle.

La prochaine étape consistera à essayer d’implanter le dispositif chez six autres volontaires atteints de la maladie de Parkinson, ce qui, selon Courtine, se produira au cours de la prochaine année. Le travail est financé par la Fondation Michael J. Fox dans le cadre d'une subvention de plus d'un million de dollars.

Comme pour tous les programmes de développement de médicaments, il ne suffit pas d'avoir un essai clinique de phase III réussi, il faut aussi que de très nombreux praticiens soient capable de le maîtriser et de comprendre les implications et disposent d'une l'infrastructure adaptée. Cela nécessite des campagnes massives d'information à travers des articles didactiques dans des revues spécialisées, des ateliers lors des conférences et des séances de formation in-situ. C'est la partie du développement de nouveaux médicaments dont on ne parle jamais et qui est pourtant la plus coûteuse.

"L'idée est vraiment, après cette première phase, de lancer un essai pivot à grande échelle pour réellement valider la sécurité et l'efficacité de la thérapie et la rendre disponible pour les personnes qui en ont besoin", a déclaré Courtine. « Bien sûr, ce n’est pas demain. Nous parlons d’au moins cinq ans de développement et de tests. Mais nous sommes certainement déterminés, avec Onward Medical, à franchir cette prochaine étape.

« Cette recherche en est encore à ses débuts et nécessite beaucoup plus de développement et de tests avant de pouvoir être mise à la disposition des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Il s’agit cependant d’un pas en avant important et passionnant et nous espérons voir cette recherche progresser rapidement. »

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