Posts tagged: Parkinson - Padirac Innovations' blog

Parkinson's disease is characterized by a loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra. There is no treatment that can improve the course of Parkinson's disease. While most treatment strategies are aimed at preventing neuronal loss or protecting neural circuits, a potential alternative, is to replace lost neurons to reconstruct altered neural circuits.

Given the plasticity of some somatic cells, transdifferentiation approaches to change the fate of cells (in situ as escape the immune system) have gained momentum. In the brain of mice, the plasticity of glial cells has thus been used to generate new neurons which have shown an improvement in disease in model animals.

Most in vivo reprogramming relies on the use of transcription factors specific to the cell line under consideration. This study shows that there are other ways to achieve this goal.

Researchers from the University of California (UC), San Diego School of Medicine, have developed a non-infectious virus that carries an antisense oligonucleotide sequence designed to specifically bind to RNA encoding the PTB protein, degrading it, preventing it from being translated into a functional protein. Antisense oligonucleotides are a proven therapeutic approach.

Sequential downregulation of PTB and nPTB occurs naturally during neurogenesis, and once triggered, the gene expression loops regulated by PTB and nPTB become self-reinforcing. By modulating the two loops, the sequential negative regulation of PTB and nPTB makes it possible to generate functional neurons from human fibroblasts.

Astrocytes offer several benefits for in vivo reprogramming in the brain. These non-neuronal cells are abundant, proliferate when injured and are very plastic. They can adopt different phenotypes or even be reprogrammed in a very different cell type. Astrocytes can be converted into different neural subtypes, depending on their region of origin in the brain.

Here, scientists from the University of California, San Diego School of Medicine, report an efficient, single-step conversion of astrocytes from humans and mice into functional neurons. This by depleting the RNA-binding protein PTB (also known as PTBP1).

The target cells for this conversion are the dopaminergic neurons in the substantia nigra, that is, those that become non-functional in Parkinson's disease. Using this approach, the team demonstrated the gradual conversion of astrocytes into new neurons capable of innervating and repopulating the neural circuits of the substantia nigra. These dopaminergic neurons induced by depletion of the PTB powerfully restore striatal dopamine, restore the nigrostriatal circuit and reverse the motor phenotypes of Parkinson's disease.

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In treated mice, a subset of about 30% of the astrocytes were converted to neurons, thus increasing the total number of neurons. Dopamine levels were restored to a level comparable to that of normal mice. In addition, neurons have developed and sent their processes to other parts of the brain. There was no change in the control mice.

The treated mice recovered their vitality with a single treatment and remained completely free of Parkinson's symptoms for the rest of their lives. In contrast, control mice did not show any improvement.

To experiment with the conversion of midbrain astrocytes to dopaminergic neurons, the scientists used a model of chemically induced Parkinson's disease in mice. The model used by the team does not perfectly summarize all the essential characteristics of Parkinson's disease. In the future, scientists will use a more expensive animal genetic model of Parkinson's.

One could wonder if this therapy can be transposed to other neurodegenerative diseases. However, Parkinson's disease is characterized by an illness in a very specific region of the brain. On the contrary, in Alzheimer's disease, the damage is global to the brain and in the case of amyotrophic lateral sclerosis the neurons involved are the motor neurons, but they cover a considerable area.

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La maladie de Parkinson se caractérise par une perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra. Il n’existe aucun traitement pouvant améliorer le cours de la maladie de Parkinson. Alors que la plupart des stratégies de traitement visent à prévenir la perte neuronale ou à protéger les circuits neuronaux, une alternative potentielle, mais non explorée jusqu’à maintenant, consiste à remplacer les neurones perdus pour ainsi reconstruire les circuits neuronaux altérés.

Compte tenu de la plasticité de certaines cellules somatiques, les approches de transdifférenciation pour changer le destin des cellules (in situ pour échapper au système immunitaire), ont pris de l’ampleur. Dans le cerveau de souris, la plasticité des cellules gliales a ainsi été mise à profit pour générer de nouveaux neurones ayant montrés une amélioration de maladie chez les animaux modèles.

La plupart des reprogrammations in vivo reposent sur l’utilisation de facteurs de transcription spécifiques à la lignée de cellule considérée. Cette étude montre qu’il existe d’autres moyens pour atteindre cet objectif.

Des chercheurs de l'Université de Californie ont développé un virus non infectieux qui porte une séquence d’oligonucléotides antisense conçue pour se lier spécifiquement à l’ARN codant pour la protéine PTB, la dégradant ainsi, l’empêchant d’être traduit en une protéine fonctionnelle. Les oligonucléotides antisense sont une approche thérapeutique éprouvée.

La régulation négative séquentielle de PTB et nPTB se produit naturellement pendant la neurogenèse, et une fois déclenchée, les boucles d’expression génique régulées par PTB et nPTB deviennent auto-renforçantes. En modulant les deux boucles, la régulation négative séquentielle de PTB et nPTB permet de génèrer des neurones fonctionnels à partir de fibroblastes humains.

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Les astrocytes offrent plusieurs avantages pour la reprogrammation in vivo dans le cerveau. Ces cellules non neuronales sont abondantes, prolifèrent en cas de blessure et sont très plastiques. Elles peuvent adopter différents phénotype, voire être reprogrammées dans un type de cellule très différent. Les astrocytes peuvent être convertis en différents sous-types neuronaux, suivant leur région d’origine dans le cerveau.

Ici, les scientifiques rapportent une conversion efficace en seule étape, d’astrocytes issus d’humains et de souris, en neurones fonctionnels. Ceci en appauvrissant la protéine de liaison à l’ARN PTB (également connue sous le nom de PTBP1). Les cellules cibles de cette conversion sont les neurones dopaminergiques (DA) dans la substantia nigra, c’est-à-dire ceux qui deviennent non fonctionnels dans la maladie de Parkinson. En appliquant cette approche, les scientifiques ont démontré la conversion progressive des astrocytes en nouveaux neurones capables d’innerver et repeupler les circuits neuronaux de la la substantia nigra. Ces neurones dopaminergiques induits par l’épuisement du PTB rétablissent puissamment la dopamine striatale, reconstituent le circuit nigrostriatal et inversent les phénotypes moteurs de type maladie de Parkinson.

Chez les souris traitées, un sous-ensemble d’environ 30% des astrocytes, se sont convertis en neurones, augmentant ainsi le nombre total de neurones. Les niveaux de dopamine ont été restaurés à un niveau comparable à celui des souris normales. De plus, les neurones se sont développés et ont envoyé leurs processus dans d’autres parties du cerveau. Il n’y a eu aucun changement chez les souris témoins.

Les souris traitées ont récupérées leur vitalité avec un seul traitement et sont restées complètement indemnes de symptômes de la maladie de Parkinson pour le reste de leur vie. En revanche, les souris témoins n’ont montré aucune amélioration.

Pour expérimenter la conversion des astrocytes du mésencéphale en neurones dopaminergiques, les scientifiques ont utilisé un modèle de la maladie de Parkinson chimiquement induit chez la souris. Le modèle utilisé par l’équipe ne résume pas parfaitement toutes les caractéristiques essentielles de la maladie de Parkinson. À l’avenir, les scientifiques utiliseront un modèle génétique animal plus coûteux de Parkinson.

On peut se demander si cette thérapie est transposable à d’autres maladies neurodégénératives. Cependant la maladie de Parkinson est caractérisée par une atteinte dans une région très spécifique du cerveau. Au contraire dans la maladie d’Alzheimer l’atteinte est globale au cerveau et dans le cas de la sclérose latérale amyotrophique les neurones impliqués sont les neurones moteurs mais cela recouvre une zone géographique considérable, qui s’étend largement hors du système immunitaire central.

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A new study aimed to determine the effect that learning to walk on a treadmill with a rhythm provided by an external signal, could then have on walking on the floor in people with Parkinson's disease.

Functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies have shown decreased activation in many locomotor areas of the brain in people with Parkinson's disease. This decreased activation impairs the ability to change the pace of walking. The use of external signals reduces the pressure on the internal regulation of walking timing.

The use of rhythmic auditory signals improves gait parameters in people with Parkinson's disease. Rhythmic auditory signals presumably serve as an external stimulus and alleviate the alteration of internal synchronization in Parkinson's disease.

It is important to note that the literature is closely focused on the use of faster tempo. This is probably due to the fact that most investigators seek to increase the speed of walking in order to increase the motor capacity of the sick. In addition, it has been suggested that the use of slower frequencies increases the risk of falls.

The walking speed is a function of both the cadence and the length of the step. Thus, when walking on the floor, the cadence changes induced by the auditory signals can increase the speed of walking, but without requiring a patient to increase the length of his steps.

The authors hypothesize that on a treadmill, people with Parkinson's disease will increase the step length with a slow-tempo metronome signal (85% of normal tempo) due to the fixed speed of the treadmill, and will keep this length of their step on the ground with a fast-tempo metronome signal (which increases the perception of their speed).

Indeed, the authors observed that the stride lengths were longer when walking with slow time signals on the treadmill only, while the stride length was unchanged during walking on the floor.

These results probably come from a mixture of biomechanical and neuroanatomical mechanisms. The combined use of treadmill learning and rhythmic auditory signals can therefore improve the mechanics of walking on the floor, in a way that the patient could not have achieved independently.

Une nouvelle étude avait pour but de déterminer l'effet qu’un apprentissage de la marche sur tapis roulant avec un rythme fourni par un signal externe, pourrait avoir ensuite sur la marche sur le sol chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

Les études d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont démontré une diminution de l'activation dans de nombreuses zones locomotrices du cerveau chez les personnes atteintes de maladie de Parkinson. Cette activation diminuée, nuit à la capacité de modifier le rythme de la marche. L'utilisation de signaux externes diminue la pression sur la régulation interne du timing de la marche.

L'utilisation de signaux auditifs rythmiques permet d'améliorer les paramètres de démarche chez les personnes atteintes de maladie de Parkinson. Les signaux auditifs rythmiques servent vraisemblablement de stimulus externe et soulage l’altération de la synchronisation interne dans la maladie de Parkinson.

Il est important de noter que la littérature est étroitement axée sur l'utilisation de tempo plus rapide. Ceci est probablement dû au fait que la plupart des enquêteurs cherchent à augmenter la vitesse de la marche afin d’ugmenter la capacité motrice des malades. En outre, il a été suggéré que l'utilisation de fréquences plus lentes augmentait le risque de chutes.

La vitesse de marche est fonction à la fois de la cadence et de la longueur du pas. Ainsi, lorsqu'il marche sur le sol, les changements de cadence induits par les signaux auditifs peuvent augmenter la vitesse de la marche, mais sans obliger un patient à augmenter la longueur de ses pas.

Les auteurs émettent l'hypothèse que sur tapis roulant, les personnes atteintes de maladie de Parkinson augmenteront la longueur de pas avec un signal de métronome à tempo lent (85 % du tempo normal) en raison de la vitesse fixe du tapis, et conserveront cette longueur de leur pas sur le sol avec un signal de métronome à tempo rapide (ce qui augmente la perception de leur vitesse).

En effet, les auteurs ont observé que les longueurs de pas étaient plus longues lors de la marche avec des signaux de tempo lents sur le tapis roulant uniquement, tandis que la longueur de pas était inchangée pendant la marche sur le sol.

Ces résultats proviennent probablement d'un mélange de mécanismes biomécaniques et neuroanatomiques. L'utilisation combinée d'un apprentissage sur tapis roulant et de signaux auditifs rythmiques peut donc améliorer la mécanique de la marche sur le sol, d’une manière que le patient n’aurait pas pu obtenir de manière indépendante.

The description of minor hallucinatory phenomena (presence, passage hallucinations) has widened the spectrum of psychosis in Parkinson’s disease (PD). Minor hallucinations or delusions occur in approximately 50% of people with PD over the course of the illness, and may herald the emergence of dementia.

Patients say that the presences are not distressing, are short-lasting, and often are felt beside or behind them, while at home.

Such sensations have given rise to numerous literary and religious accounts. The first description of feeling of a presence by a psychologist was probably that of William James in 1902: “It often happens that an hallucination is imperfectly developed: the person affected will feel a ‘ presence ’ in the room, definitely localized, ( ... ) and yet neither seen, heard, touched, nor cognized in any of the usual ‘ sensible ’ ways .

Jaspers described the same phenomenon in 1913 under the name leibhaftige Bewusstheit : “There are patients who have a certain feeling or awareness that someone is close by, behind them or above them, someone that they can in no way perceive with the external senses, yet whose actual and concrete presence is clearly experienced ”.

Bleuler called “ extracampine ” a type of visual or tactile hallucination that occurs outside the limits of the sensory field. For example, a patient felt, on his skin, mice running on a wall, while another one “saw” birds or persons in a garden while seated in a room with his back to the window.

In a recent publication, the authors asked to 25 patients who endorsed presence phenomena, to complete a semi-structured interview about their experiences. The cognitive profiles of these patients were then compared to those of age- and education-matched patients who denied presence phenomena.

Patients described the presence as mostly that of an unknown human but without much interactions. Patients who described it as unpleasant were noted to also demonstrate elevated anxiety. Those patients who identified the presence as a known person, described it as touching them, or interacted with the presence emotionally or physically demonstrated reduced insight.

Presence phenomena were frequently associated impairments in visual processing, executive function and speed of processing and they may involve the posterior cortical functions. The experience is shaped by the patient's emotional state and level of understanding.

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Proteopathies include diseases such as Creutzfeldt-Jakob disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and a wide range of other disorders. A particular class of proteopathies concerns tauopathies. Tauopathies are characterized by the aggregation of the tau protein into neurofibrillary or gliofibrillary tangles (NFT) in the human brain.

Corticobasal degeneration (CBD) is a rare neurodegenerative disease. Symptoms of CBD usually start in people 50 to 70 years old, and the average duration of the disease is six years. It is characterized by marked disturbances in movement and cognition. Diagnosis is difficult because symptoms are often similar to those of other disorders, such as Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy, and dementia with Lewy bodies.

Distinct tau neuronal and glial pathologies define corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy, but copathologies of Alzheimer's disease, TDP-43 and Lewy bodies are common.

A hyperphosphorylated, ubiquitinated and cleaved form of TDP-43 is the main protein responsible for frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Lewy bodies are abnormal aggregations of proteins that develop inside nerve cells, contributing to Parkinson's disease (PD), dementia with Lewy bodies, multi-system atrophy, and other disorders.

The interaction of these copathologies with clinical symptoms remains uncertain because individuals may have corticobasal syndrome, frontotemporal dementia, progressive supranuclear palsy or atypical parkinsonism and may have additional secondary impairments.

The authors of this article report clinical, pathological and genetic interactions in a cohort of corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy. Neurofibrillary tangles and plaques were common. Carriers of apolipoprotein E (APOE) ε4 had more plaques while carriers of progressive supranuclear palsy APOEε2 had fewer plaques.

Two of the authors are Virginia Man-Yee Lee and her husband, John Q. Trojanowski. enter image description here Both are known in particular for challenging the theory that Alzheimer's disease is caused by protein plaques called beta-amyloid, arguing that a key culprit may be the Tau protein aggregates, they have also discovered the significance of TDP-43 in ALS and FTD.

The copathology of TDP-43 was present and associated with age in 14% of progressive supranuclear palsy, and independent of age in 33% of corticobasal degeneration. Lewy's body copathology ranged from 9% to 15% and was not associated with age. The primary FTD-Tau burden - a sum of neural, astrocytic and oligodendrocyte tau - was not related to age, APOE or MAPT.

In progressive supranuclear palsy, FTD-Tau, independent of copathology, associated with executive, language, motor and visuospatial impairments, while progressive supranuclear palsy with Parkinsonism had a lower FTD-Tau load, but it was not the case in corticobasal degeneration.

Overall, the researchers' results indicate that the burden of primary tauopathy is the strongest correlate of clinical progressive supranuclear palsy, while copathologies are mainly determined by age and genetic risk factors.

Saving neurons in Parkinson's disease

- Posted in English by

In recent years, researchers have speculated that certain neurons believed to be dead during neurodegenerative diseases are actually in a dormant state. Researchers led by Dr. C. Justin Lee, Dr. Hoon Ryu, and Dr. Sang Ryong Jeon, have reported that symptoms of Parkinson's disease appear when dopaminergic neurons become "nonfunctional" , long before they die.

Although neuronal death has so far been considered the obvious cause of Parkinson's disease, the study found that motor abnormalities begin at the earlier stage when dopaminergic neurons begin to be unable to synthesize dopamine.

"Everyone agrees with the conventional idea that neuronal death is the sole cause of Parkinson's disease. This hampers efforts to investigate other neuronal states, such as the influence that surrounding astrocytes can have "said Dr. C. Justin Lee.

He adds: "Neuronal death has ruled out any possibility of reversing the course of Parkinson's disease. But as it is now shown that dormant neurons can be awakened to resume their productive capacity, this discovery gives patients with Parkinson's disease hope for a cure. "

The appearance of reactive astrocytes is an important characteristic not only of Parkinson's disease, but also of many other brain diseases, including AD, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, brain damage traumatic and stroke. However, it was recognized that the role of these reactive astrocytes was limited to neuroinflammation or metabolic support. The study by Korean researchers suggests that the interaction between astrocytes and neurons via the powerful inhibitory gliotransmitter GABA, is a critical factor in the progression of Parkinson's disease. They confirmed that dormant dopaminergic neurons are alive and can be awakened by treatment with inhibitors of Monoamine oxidase B, which block the astrocytic synthesis of GABA.

Monoamine oxidase B (MAO-B) is an enzyme located in the outer mitochondrial membrane. It plays an important role in the catabolism of neuroactive and vasoactive amines in the central nervous system and peripheral tissues. This protein preferentially degrades benzylamine and phenylethylamine, and also dopamine

However, the results of several clinical trials have questioned the therapeutic efficacy of traditional irreversible MAO-B inhibitors such as selegiline and rasagiline. Long-term use of irreversible MAO-B inhibitors undesirably activates the compensatory mechanisms of GABA production.

Korean researchers recently developed a new class of Monoamine oxidase inhibitor, KDS2010, which effectively inhibits the astrocytic synthesis of GABA to completely save neurons, with minimal side effects in animal models of Alzheimer's disease. They believe that this new compound will also be effective in relieving parkinsonian motor symptoms in animal models as well as in patients with Parkinson's disease.

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Depuis quelques années des chercheurs supputent que certains neurones que l’on croyait mort au cours de maladies neurodégénérescentes, sont en fait dans un état dormant. Des chercheurs sous la direction du Dr C. Justin Lee, du Dr Hoon Ryu et du Dr Sang Ryong Jeon, ont rapporté que les symptômes de la maladie de Parkinson apparaissent lorsque les neurones dopaminergiques deviennent "non fonctionnels", bien avant qu'ils ne meurent.

Bien que la mort neuronale ait jusqu'à présent été considérée comme la cause évidente de la maladie de Parkinson, l'étude a révélé que les anomalies motrices commencent au stade antérieur lorsque les neurones dopaminergiques, commencent à ne plus pouvoir synthétiser la dopamine.

"Tout le monde est acquis à l'idée conventionnelle que la mort neuronale est la cause unique de la maladie de Parkinson. Cela entrave les efforts pour enquêter sur d'autres états neuronaux, tels l’influence que peuvent avoir les astrocytes environnants", a déclaré le Dr C. Justin Lee.

Il ajoute: "La mort neuronale a exclu toute possibilité d'inverser le cours de la maladie de Parkinson. Mais comme il est maintenant démontré que les neurones dormants peuvent être réveillés pour reprendre leur capacité de production, cette découverte donne aux patients atteints de maladie de Parkinson l'espoir d’une guérison."

L'apparition d'astrocytes réactifs est une caractéristique importante non seulement de la maladie de Parkinson, mais aussi de nombreuses autres maladies du cerveau, notamment la MA, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, les lésions cérébrales traumatiques et les accidents vasculaires cérébraux. Cependant, il était admis que le rôle de ces astrocytes réactifs était limité à la neuroinflammation ou au soutien métabolique. L’étude des chercheurs Coréens suggère que l'interaction entre les astrocytes et les neurones via le puissant gliotransmetteur inhibiteur GABA, est un facteur critique dans la progression de la maladie de Parkinson. Ils ont confirmé que les neurones dopaminergiques dormants sont bien vivants, et qu’ils pouvaient être réveillés par un traitement avec des inhibiteurs de Monoamine oxidase B, qui bloquent la synthèse astrocytaire du GABA.

La Monoamine oxidase B (MAO-B) est une enzyme située dans la membrane mitochondriale externe. Elle joue un rôle important dans le catabolisme des amines neuroactives et vasoactives dans le système nerveux central et les tissus périphériques. Cette protéine dégrade préférentiellement la benzylamine et la phényléthylamine, et aussi la dopamine

Cependant, les résultats de plusieurs essais cliniques ont mis en doute l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs traditionnels irréversibles de MAO-B tels que la sélégiline et la rasagiline. L'utilisation à long terme des inhibiteurs irréversibles de MAO-B active de manière indésirable les mécanismes compensatoires de la production de GABA.

Les chercheurs Coréens ont récemment développé une nouvelle classe d'inhibiteur de la Monoamine oxidase, KDS2010, qui inhibe efficacement la synthèse astrocytaire du GABA afin de sauver complètement les neurones, avec des effets indésirables minimes dans les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. Ils pensent que ce nouveau composé sera également efficace pour soulager les symptômes moteurs parkinsoniens des modèles animaux ainsi que des patients atteints de la maladie de Parkinson.

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L'accumulation de fer associée au déséquilibre du système d'homéostasie cérébral du fer est une caractéristique pathologique de diverses maladies neurodégénératives. La résonance magnétique a fourni un outil utile pour identifier les maladies neurodégénératives sous-jacente à une concentration anormale du fer dans l'organisme.

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FairPark II est un important projet de recherche financé par l'UE qui étudiera principalement les effets d'une thérapie par chélation du fer sur la progression du handicap dans la maladie de Parkinson. Le projet s'est déroulé de 2015 à 2020 et a réuni 15 partenaires dans un essai clinique multicentrique de la thérapie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. FAIR-ALS-II est un projet français similaire à FairPark II, mais pour la sclérose latérale amyotrophique.

Dans les trois principaux maladies neurodégénératives, la dégénérescence se produit dans les régions du système nerveux central (SNC) associées à la mémoire (maladie d'Alzheimer), à l'automaticité (maladie de Parkinson) et à la fonction motrice (sclérose latérale amyotrophique, sclérose latérale amyotrophique), qui nécessitent toutes une demande en oxygène pour exploiter les besoins importants en énergie de ces neurones.

Dans la maladie de Parkinson, une dégénérescence progressive de la substantia nigra pars compacta (SNc) est associée à l'apparition de foyers sidérotiques [21], en grande partie causée par une augmentation instable des niveaux de fer résultant d'un déséquilibre entre l'importation, le stockage et l'exportation de fer cellulaire. Au niveau moléculaire, l'α-synucléine régule le transport de la dopamine et du fer avec des mutations associées à la maladie de Parkinson dans cette protéine, provoquant une perturbation fonctionnelle de ces processus.

De même, dans la sclérose latérale amyotrophique, une accumulation précoce de fer est présente dans les neurones de la voie motrice cortico-spinale avant l'apparition de la maladie et avant l'accumulation secondaire de fer dans la microglie. Un taux élevé de ferritine dans le sérum est un indicateur de mauvais pronostic pour les malades de la sclérose latérale amyotrophique et l'application de séquences sensibles au fer en imagerie par résonance magnétique est devenue un outil utile pour identifier cette maladie.

Les voies moléculaires qui découlent d'un tel déséquilibre du système d'homéostasie restent encore à élucider, mais des percées importantes ont été réalisées ces dernières années. Loin d'être une simple cause ou conséquence, il a été récemment découvert que ces altérations peuvent déclencher une sensibilité à une voie de mort cellulaire dépendante du fer qui est appelée ferroptose. À son tour, cela a entrainé un intérêt pour certains modulateurs clés de cette voie de mort cellulaire qui pourraient être des cibles thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.

It est intéressant de remarquer que l'accumulation de fer et la ferroptose sont très sensibles à la chélation du fer. Cependant, bien que les chélateurs qui récupèrent le fer intracellulaire, protègent contre les dommages neuronaux oxydatifs dans les modèles mammifères et se sont révélés efficaces pour traiter la sidérose systémique, ces composés ne sont pas appropriés en raison du risque élevé de développer une déplétion en fer et une anémie. Au lieu de cela, une chélation modérée du fer offre une nouvelle stratégie thérapeutique pour la neuroprotection. Comme le démontre le défériprone, le fer peut être récupéré des complexes de fer instable dans le cerveau et transféré (de façon conservatrice) vers des accepteurs d'affinité plus élevée dans les cellules ou la transferrine extracellulaire. Des essais de preuve de concept précliniques et cliniques prometteurs ont conduit à plusieurs essais cliniques de grande envergure.

[21] "sidérotique" signifie: Lié au fer ou à l'acier, comme dans la sidérose (fibrose causée par des dépôts de fer)

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You remember that in 2016, a group of scientists of Case Western Reserve University, Cleveland, found that in ALS, TDP-43 is mislocated in the mitochondria. TDP-43 is a protein which is involved in 95% of ALS cases, 1/3 of Alzheimer cases and in several other neurodegenerative diseases.

But not all neurodegenerative diseases are TDP-43 proteopathies, for example Parkinson is mainly a α-synuclein proteopathy. In Parkinson the intracellular inclusions, that contain aggregates of the intrinsically disordered protein α-synuclein, are called Lewy bodies.

Now a group of scientists in Switzerland and Sweden, have found that if the action of some chaperones (molecules that process proteins, including for protein folding) is impaired, then α-synuclein tended to accumulate in the mitochondria where it aggregated, forming clumps of protein that bear a striking resemblance to Lewy bodies.

The reseachers found that six highly divergent molecular chaperones commonly recognize a canonical motif in α-synuclein, consisting of the N terminus and a segment around Tyr39, and hinder the aggregation of α-synuclein.

Specific inhibition of the interactions between α-synuclein and the chaperone HSC70 and members of the HSP90 family, including HSP90β, results in transient membrane binding and triggers a remarkable re-localization of α-synuclein to the mitochondria and concomitant formation of aggregates.

Phosphorylation of α-synuclein at Tyr39 directly impairs the interaction of α-synuclein with chaperones, thus providing a functional explanation for the role of Abelson kinase in Parkinson’s disease. One mechanism that was invoked in Parkinson is apoptotic pathway activation via Abelson (c-Abl), so Tyrosine kinase inhibitors were envisaged to treat Parkinson. This mirrors their usage to treat ALS.

The results of the European scientists establish a master regulatory mechanism of α-synuclein function and aggregation in mammalian cells, extending the functional repertoire of molecular chaperones and highlighting new perspectives for therapeutic interventions for Parkinson’s disease.

If we return to ALS and the Case Western scientists, they similarly thought that chaperones were involved in the mislocalisation of TDP-43 in mitochondria:

Considering that molecular chaperones are usually needed to unfold protein before and during import, perhaps the final localization of TDP-43 in mitochondria depends on multiple factors, including, but not limited to, TOM and TIM22 complexes, ∆ψ and chaperones.

The article about α-synuclein : https://www.nature.com/articles/s41586-019-1808-9

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