Une étude récente propose que la dérégulation du TDP-43 liée à l'âge exacerbe l'inflammation et les lésions ischémiques post-AVC et puisse contribuer aux processus neurodégénératifs .
L'AVC est une des principales causes de décès et la principale cause d'invalidité de longue durée. Les patients survivant à un AVC présentent un risque majeur de développer plus tard une démence vasculaire et/ou de type Alzheimer.
Ce risque est particulièrement élevé chez les personnes âgées car divers processus cellulaires sont altérés au cours du vieillissement.
En plus des processus associés à la neurodégénérescence chronique, des études de plus en plus nombreuses suggèrent qu'une dérégulation des neurones TDP-43 peut survenir à la suite de lésions cérébrales, y compris des lésions cérébrales traumatiques uniques et répétitives. Des chercheurs ont récemment montré que les processus associés au vieillissement affectent de manière significative les schémas d'activation de la microglie et la signalisation immunitaire innée après un AVC chez des souris femelles et mâles âgées. Cependant, la façon dont le vieillissement affecte la signalisation immunitaire dans les neurones et/ou la diaphonie microglie/neurones en réponse à une lésion ischémique reste incertaine.
Dans un nouvel article, des chercheurs ont concentré leur étude sur la protéine de liaison à l'ADN de la réponse transactive (TAR) 43 (TDP-43). TDP-43 a été identifié comme un constituant majeur des inclusions nucléaires et cytoplasmiques ubiquitinées dans la dégénérescence lobaire frontotemporale, la SLA et la maladie d'Alzheimer. Alors qu'elle est normalement localisée dans le noyau, dans ces maladies TDP-43 forme des inclusions ubiquitinées insolubles dans lesquelles elle est anormalement phosphorylée et clivée en fragments C-terminaux de 35 et 25 kDa dépourvus du signal de localisation nucléaire N-terminal.
Comme des travaux antérieurs, notamment ceux de chercheurs célèbres comme Jean-Pierre Julien, suggéraient que TDP-43 pourrait servir de modulateur de l'inflammation, en agissant comme co-activateur de p65 NF-κB, ces chercheurs ont émis l'hypothèse que l'accumulation progressive liée à l'âge de TDP-43 cytoplasmique pourrait déclencher l'activation des voies pathogènes NF-κB, entraînant une dérégulation de la réponse immunitaire innée et augmentant ainsi la sensibilité des neurones aux lésions ischémiques.
Ils ont donc conçu une étude pour identifier et caractériser les modèles d'expression liés à l'âge de TDP-43 dans les neurones et la microglie et pour évaluer son rôle en tant que modulateur de l'inflammation suite à une lésion ischémique.
L'accumulation observée de TDP-43 cytoplasmique était associée à une augmentation de l'activation microgliale et de la signalisation immunitaire innée observée par imagerie par bioluminescence in vivo et analyse par immunofluorescence. La présence d'agrégats TDP-43 ubiquitinés et de ses fragments TDP-35 et TDP-25 clivés a été nettement augmentée chez les souris âgées de 12 mois, qui ont montré des infarctus plus importants ainsi qu'une augmentation de la mort neuronale.
les chercheurs ont ensuite montré que l'augmentation et/ou la surexpression du TDP-43 cytoplasmique entraîne la réponse NF-κB et augmente encore les niveaux de marqueurs pro-inflammatoires et de lésions ischémiques après un AVC. Dans l'ensemble, leurs résultats suggèrent que TDP-43 pourrait agir comme un modulateur de l'inflammation lié à l'âge après un AVC.
Les chercheurs ont ensuite analysé post-mortem des cerveaux autopsiés à différents moments après un AVC humain, en faisant l'hypothèse d'y trouver des structures immunoréactives TDP-43 localisées dans le cytoplasme des neurones en périphérie et dans la région centrale de la lésion ischémique. Pour étudier ce problème, ils ont effectué des analyses immunohistochimiques du tissu cérébral post-AVC post-mortem autopsié 1 à 5 jours après l'AVC. L'analyse a été réalisée en se concentrant sur deux régions distinctes de la lésion ischémique, la région péri-infarctus et centrale (sections corticales) et comparée aux témoins correspondants. L'analyse a été réalisée à l'aide d'un anticorps anti-TDP-43 humain. Dans les zones saines, l'anticorps a été trouvé présent dans des noyaux bien circonscrits et colorés positivement, tandis que le compartiment cytoplasmique était presque complètement dépourvu d'immunoréactivité TDP-43. Au contraire, les zones présentant de la TDP-43 après L'AVC ischémique aigu ont révélé une immunoréactivité accrue dans le cytoplasme et, dans certains cas, s'étendant aux processus des cellules.
L'augmentation de l'immunoréactivité cytoplasmique du TDP-43 était plus importante au jour 5 après l'AVC. L'AVC chez l'homme est donc associé à une augmentation de l'immunoréactivité du TDP-43 dans le compartiment cytoplasmique.
On remarquera que les conclusions ne sont pas exactement les mêmes dans les expériences chez les souris et l'observation post-mortem de cerveaux. Dans le premier cas les aggrégats mal-localisés de TDP-43 sont un élément favorisant l'arrivée de l'AVC, dans l'autre cas, c'est au contraire l'arrivée de l'AVC qui semble créer la présence de ces aggrégats mal localisés.