In 2020 COVID-19 meant that less research was done on amyotrophic lateral sclerosis (ALS) because of homeworking impact on laboratory life. So there are fewer articles than usually. The article summarized here is perhaps not notable but it adds in a long line of studies demonstrating that Growth Factors are holding back the progression of ALS.

Nerve growth factor (NGF) is a protective factor of neural cells. Neurons require NGF from their target fields for survival, axonal target innervation, dendritic growth and formation, and maintenance of synaptic inputs.

The possible relationship between the NGF and the pathogenesis of ALS hasn't been completely known. In this study, the scientists observed and analyzed the expression and distribution of NGF, as well as the possible relationship between the NGF expression and distribution and the neural cell death in both wild-type and SOD1 mice model, applying the fluorescence immunohistochemistry method. enter image description here Source Wikipedia/User Polarlys

The results showed that the expression and distribution of NGF in the anterior horn, the lateral horn, and the surrounding central canal significantly increased at the early stages of ALS.

But the NGF expression and distribution in the anterior horn, the lateral horn, and the surrounding central canal significantly reduced at the progression stage. The neural cell death gradually increased accompanying with the reduction of NGF expression and distribution.

As the astrocyte, neuron oligodendrocyte and the neural precursor cells produced the NGF at an early stage, this suggests that NGF is a protective factor of neural cells.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Les résultats de l'essai clinique ont montré que NurOwn® était généralement bien toléré chez les patients atteints de SLA à évolution rapide.

Mais, tout en montrant moins de progression dans le groupe traité que dans le groupe placebo, l'essai n'a pas atteint des résultats statistiquement significatifs.

Le critère d'évaluation principal a été atteint chez 34,7% des participants à NurOwn contre 27,7% pour le placebo. La réponse élevée au placebo a dépassé les réponses au placebo observées dans les essais contemporains sur la SLA.

Le critère secondaire d'efficacité mesurant la variation moyenne du score total ALSFRS-R entre le départ et la semaine 28 était de -5,52 avec NurOwn versus -5,88 sous placebo, soit une différence de 0,36.

Les résultats sont similaires aux résultats de la phase II, car dans un sous-groupe, il y avait 34,6% de patients ayant reçu Nurown, qui ont atteint le critère principal et 15,6% des patients Placebo (p = 0,288).

Le changement moyen entre le départ et la semaine 28 du score total ALSFRS-R était de -1,77 sur NurOwn et de -3,78 sur Placebo (p = 0,198), une amélioration de 2,01 points ALSFRS-R en faveur de NurOwn. Cela peut ne pas être négligeable pour les progresseurs lents.

Les analyses des biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) ont confirmé que le traitement par NurOwn entraînait une augmentation statistiquement significative des facteurs neurotrophiques et une réduction des biomarqueurs neurodégénératifs et neuroinflammatoires qui n'a pas été observée dans le groupe de traitement placebo.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Results from the trial showed that NurOwn® was generally well tolerated in this population of rapidly progressing ALS patients.

Yest while showing less progression in the treated group than in the placebo group, the trial did not reach statistically significant results.

The primary endpoint was achieved in 34.7% of NurOwn participants versus 27.7% for Placebo (p=0.453). The high placebo response exceeded placebo responses observed in contemporary ALS trials.

The secondary efficacy endpoint measuring average change in ALSFRS-R total score from baseline to Week 28, was -5.52 with NurOwn versus -5.88 on Placebo, a difference of 0.36 (p= 0.693).

The results are similar to the results of the phase II, as in a subgroup, there were 34.6% responders who met the primary endpoint on NurOwn and 15.6% on Placebo (p=0.288),.

The average change from baseline to week 28 in ALSFRS-R total score was -1.77 on NurOwn and -3.78 on Placebo (p=0.198), an improvement of 2.01 ALSFRS-R points favoring NurOwn. This may not be negligeable for slow progressors.

Cerebrospinal fluid (CSF) biomarker analyses confirmed that treatment with NurOwn resulted in a statistically significant increase of neurotrophic factors and reduction in neurodegenerative and neuroinflammatory biomarkers that was not observed in the placebo treatment group.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Les Tumor Treating Fields (TTF) sont un type de thérapie par champ électromagnétique utilisant des champs électriques de faible intensité et de fréquence intermédiaire pour traiter le cancer. Le TTF de Novocure est approuvé aux États-Unis et dans l'UE pour le traitement du glioblastome (cancer du cerveau).

Environ un an et demi après avoir reçu l'approbation de la FDA comme traitement de première intention du mésothéliome, Novocure a obtenu le marquage CE pour sa thérapie Tumor Treating Fields en Europe.

Le système NovoTTF-100L, connu sous le nom d'Optune Lua aux États-Unis, sera également proposé en association avec une chimiothérapie à base de pémétrexed et de platine pour le traitement du mésothéliome pleural malin inopérable, avancé ou métastatique, un cancer du poumon rare lié à l'exposition à l'amiante.

entrez la description de l'image ici

Porté sur la poitrine comme un gros coussin, l'appareil délivre de l'énergie électromagnétique à la tumeur pour perturber la division et la réplication de cellules d'une certaine taille.

Le mésothéliome est un type de cancer qui se développe à partir du mésothélium, la fine couche de tissu qui recouvre de nombreux organes internes. La zone la plus fréquemment touchée est la muqueuse des poumons et de la paroi thoracique.

«Nous pensons que les récentes transactions de financement créent une flexibilité financière dans notre structure de capital afin de soutenir les investissements en cours destinés à stimuler la croissance à court terme et à dégager une valeur future à un coût du capital extrêmement favorable», a déclaré Ashley Cordova, directrice financière de Novocure.

Merck a signé il y a quelques mois un accord avec Novocure pour tester son anticorps Keytruda PD-1 en conjonction avec le traitement bioélectrique de Novocure.

Les deux sociétés prévoient de lancer une étude de phase 2 sur le cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique, mettant en avant le schéma médicament-plus-dispositif comme traitement potentiel de première intention.

Malgré l'obtention de l'approbation réglementaire, l'efficacité de cette technologie reste controversée parmi les experts médicaux.

Novocure's Tumor treating fields

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Tumor treating fields (TTF), is a type of electromagnetic field therapy using low-intensity, intermediate frequency electrical fields to treat cancer. Novocure's TTF is approved in the US and EU for the treatment of glioblastoma (Brain cancer).

About a year and a half after receiving approval from the FDA as a first-line treatment for mesothelioma, Novocure has secured a CE mark for its Tumor Treating Fields therapy in Europe.

The NovoTTF-100L system, known as Optune Lua in the U.S., will similarly be offered in combination with pemetrexed and platinum-based chemotherapy for the treatment of inoperable, advanced or metastatic malignant pleural mesothelioma, a rare lung cancer linked to asbestos exposure. enter image description here

Worn on the chest as a large pad, the device delivers electromagnetic energy to the tumor to disrupt the division and replication of cells of a certain size. The technology has also been approved for glioblastoma.

Mesothelioma is a type of cancer that develops from mesothelium, the thin layer of tissue that covers many of the internal organs. The most common area affected is the lining of the lungs and chest wall.

“We believe recent financing transactions create financial flexibility in our capital structure to support ongoing investments intended to drive near-term growth and unlock future value at an extremely favorable cost of capital,” said Novocure’s chief financial officer, Ashley Cordova.

Merck’s has signed up a few months ago to test its Keytruda PD-1 antibody alongside Novocure’s bioelectric treatment as well.

The two companies plan to launch a phase 2 study in advanced or metastatic non-small cell lung cancer, putting the drug-plus-device regimen forward as a potential first-line treatment.

Despite earning regulatory approval, the efficacy of this technology remains controversial among medical experts.

Astrocytes regulate brain extracellular pH

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Lead author of this study, Dr Shefeeq Theparambil (UCL Neuroscience, Physiology & Pharmacology) said: “The human brain consumes an immense amount of energy, the rate of which is estimated to be equal to human leg muscles running a marathon. Such a high metabolic rate produces a significant amount of acid, but until now, it had not been entirely clear how the brain protects itself from harmful acidification.

Bicarbonate, in conjunction with water, hydrogen ions, and carbon dioxide, forms a buffering system, to provide resistance to pH changes in both the acidic and basic directions. This is especially important for protecting tissues of the central nervous system, where pH changes too far outside of the normal range in either direction could prove disastrous. enter image description here Nervous system involvement may be seen with acidosis. Signs and symptoms that may be seen in acidosis include headaches, confusion, feeling tired, tremors, sleepiness, flapping tremor, and dysfunction of the cerebrum of the brain which may progress to coma if there is no intervention.

By studying live mice and brain cell samples, the researchers were able to identify the mechanism by which astrocytes maintain pH balance in active areas of the brain. They found that at least one third of astrocytes in the mouse brain release bicarbonate that counteracts the acidity of the protons released by neuronal cells. The bicarbonate release corresponds to local activity levels in the brain, as the mechanism continually responds to changes in brain activity in order to maintain balance and support the activity of nerve cells processing information.

Little is known about the mechanisms that maintain local carbon dioxide/bicarbonate buffer strength in the extracellular space of the brain. Indeed, the brain extracellular space occupies only ~20% of the tissue volume, and the efficacy of the carbon dioxide/bicarbonate buffering system would rapidly decline if bicarbonate is depleted in conditions of significant extracellular acid loads, such as during periods of increased neuronal activity.

Therefore maintaining stability of brain tissue pH necessitates an effective mechanism capable of supplying bicarbonate to the extracellular space in a responsive mode, i.e., in a neuronal activity-dependent manner.

Among different candidate mechanisms, astrocytes appear to be well suited to provide active control of local brain extracellular pH microenvironment. A single astrocyte occupies a large volume of brain parenchyma with an extensive arborisation covering thousands of individual synapses. enter image description here

Astrocytes monitor local brain activity by sensing neuronal signalling molecules (such as glutamate and ATP) that escape from the synaptic cleft.

Sodium bicarbonate cotransporters (NBCs) mediate the coupled movement of sodium and bicarbonate ions across the plasma membrane of many cells. In brain, NBCe1 is predominantly expressed by astrocytes.

The scientists hypothesised that, in astrocytes, the recruitment of one (or several) of these intracellular mechanisms in response to neuronal signalling molecules can stimulate outward activity of NBCe1 and thus supply bicarbonate to the extracellular space ‘on demand’, and in accord with the level of local neuronal activity.

To test this hypothesis, the researchers examined the effects of purinoceptor activation on bicarbonate transport and intracellular pH (pHi) regulation in astrocytes, investigated the cellular mechanisms of bicarbonate release, and determined the effect of NBCe1 deletion in astrocytes on brain pH regulation.

The results obtained in this study suggest that bicarbonate transport in astrocytes of the forebrain is controlled by purinergic signalling. ATP and downstream purines facilitate bicarbonate release by astrocytes via activation of NBCe1. This astroglial mechanism appears to play an important role in the control of local brain extracellular pH.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Le traitement expérimental de la maladie d'Alzheimer de Biogen Inc. n'a pas obtenu hier (6/11/20) le soutien du comité consultatif de la Food and Drug Administration des États-Unis.

Biogen avait interrompu sa demande de mise sur le marché de l'Aducanumab en mars 2019, puis l'avait relancée en octobre de la même année après avoir déclaré qu'un examen des données de l'un des deux essais avait montré qu'il avait réussi. Biogen, a présenté les données des deux essais sur l'aducanumab lors d'une conférence en décembre 2019. L'un des essais cliniques avait montré que le médicament pouvait ralentir la progression de la maladie, alors que l'autre essai clinique n'a trouvé aucun effet lié à ce médicament. Des chercheurs du domaine ont remis en question les résultats positifs du premier essai, car tous ses participants n'avaient pas terminé les essais cliniques.

Les conseillers de la FDA ont voté 8 contre 1, avec 2 indécis, que les données d'un seul essai clinique avec des résultats positifs étaient insuffisantes d'autant qu'un autre essai avait donné des résultats négatifs. Le vote contredit un rapport préparé par les examinateurs de la FDA avant la réunion, qui soutenait que l'aducanumab était efficace.

Les recommandations du comité consultatif ne lient pas la FDA. L'agence fait souvent appel à des groupes d'experts, y compris des représentants de patients, lorsqu'elle envisage d'approuver un nouveau médicament.

Cette fois-ci, la FDA n’a pas suivi le processus typique des comités consultatifs, en commençant par publier un rapport conjoint avec Biogen sur les données des essais cliniques d’aducanumab avant la réunion. Habituellement, la FDA publie son propre rapport décrivant l'examen des données par le personnel.

L'agence a refusé de répondre aux questions sur les raisons pour lesquelles elle a combiné le rapport et si Biogen était en mesure de l'examiner avant qu'il ne soit rendu public. L'agence a également donné aux membres du comité la possibilité de voter indécis quand elle demande généralement des réponses par oui ou par non.

Chemin tumultueux

Tristan Massie, un examinateur statistique à la FDA, a déterminé qu'un troisième essai clinique suivi jusqu'à son terme serait nécessaire pour déterminer si l'aducanumab fonctionne. Il a aussi déclaré: "Exclure des données d'un essai clinique sans justification suffisante n'est pas scientifique, et est statistiquement inapproprié et trompeur".

Billy Dunn, directeur du Bureau des neurosciences de la FDA au Bureau des nouveaux médicaments, a résumé le point de vue de l'agence sur le médicament sous un jour positif. Il s'est concentré sur le classement d'Alzheimer en tant que sixième cause de décès chez les Américains, selon les Centers for Disease Control and Prevention.

«Nous sommes très sensibles au besoin de nouveaux médicaments pour la maladie d'Alzheimer», a déclaré Dunn.

G. Caleb Alexander, membre du panel et épidémiologiste à la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, a qualifié les documents de la FDA de «étonnamment incohérents» et a déclaré que l'examen statistique de Massie était «bien fait».

Si l'aducanumab est autorisé, les ventes devraient totaliser environ 4,7 milliards de dollars en 2025, selon les données compilées par Bloomberg. Biogen a développé la thérapie avec le fabricant de médicaments japonais Eisai Co.

La cotation boursière des actions de Biogen a été arrêté vendredi. Mercredi, l'action avait bondi de 44% après l'évaluation optimiste de la FDA, bien que certains de ces gains aient été perdus jeudi, alors que l'action Biogen dévissait de 7,5%.

La maladie d'Alzheimer représente la majeure partie des cas de démence et, pendant des décennies, les seuls traitements disponibles ont été des médicaments qui tentent de restaurer les niveaux de neurotransmetteurs dans le cerveau, qui n'affectent que les symptômes et ont au mieux des effets modestes. Le dernier médicament a été approuvé il y a 17 ans.

enter image description here Anticorps monoclonal, source Adenosine via Wikipedia.

Depuis de nombreuses années, les chercheurs se sont concentrés sur les manifestations physiques de la maladie d'Alzheimer, à savoir les plaques amyloïdes extracellulaires et, plus récemment, les enchevêtrements intracellulaires de protéines tau.

Plus de 200 essais cliniques ont échoué, dont beaucoup sont passés à l'étape coûteuse des tests de phase III. Cependant l’un de ces médicaments, pourtant écarté, a été reproposé l'année dernière par Biogen et soumis à la FDA cet été 2020.

L'agence prévoit de décider du sort du traitement d'ici le 7 mars 2021. L’agrément par la FDA de l'aducanumab montrera dans quelle mesure la FDA et son commissaire, Stephen Hahn, M.D., sont prêts à s'écarter de ses normes d'approbation établies.

Le long cheminement de Biogen vers l’agrément de mise sur le marché, a été un chemin semé de revers, d'échecs qui ont été très médiatisés. Un exemple très récent concerne le neurologue de la Mayo Clinic, David Knopman, M.D., qui a été éliminé d’un comité consultatif évaluant l'aducanumab. Knopman avait, en fait, été un critique majeur du médicament.

Une société Chinoise, Green Valley, une société pharmaceutique basée à Shanghai, pourrait cependant obtenir rapidement les agréments pour les marchés Américains et Européens. Son médicament nommé Oligomannate est dérivé d'algues brunes

Aducanumab qui était sur le point d'être abandonné par Biogen et qui nécessitait de sérieuses contorsions des résultats de son essai clinique, pour lui trouver de faibles lueurs d'efficacité, a été trouvé comme «hautement convaincant» par la FDA publiés mercredi matin 5 Novembre.

Les données sous-tendant le dépôt de la FDA proviennent de deux études de phase III appelées EMERGE (alias étude 301) et ENGAGE qui ont testé l'aducanumab chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer précoce et légère, ainsi que d'un essai cliniquede phase 1b.

Il y avait un écart entre les études de phase III - les patients de l’essai EMERGE (alias étude 302) qui ont reçu la dose la plus élevée d’aducanumab ont présenté une amélioration statistiquement significative sur une échelle de démence clinique, mais le même groupe de patients de l’étude ENGAGE a fait pire que patients prenant un placebo sur cette même mesure, ainsi que sur un test de fonction cognitive.

De plus, le programme de phase III a raté une analyse de futilité en mars 2019, ce qui a conduit Biogen à mettre fin aux études, mais la société a fait volte-face huit mois plus tard, affirmant que l'analyse était «incorrecte».

Pour certains analystes, il s'agissait simplement de ma,ipulation de données, une astuce généralement utilisée par les biotechnologies à micro-capitalisation pour essayer d’extirper de données négatives des messages attrayants aux investisseurs. Ce n’est pas un comportement que vous associeriez à une grande biopharmacie.

Une approbation par la FDA pourrait rapporter de 5 milliards de dollars à 10 milliards de dollars de ventes de pointe à Biogen grâce à ce médicament. Selon des analystes, un lancement réussi de l'aducanumab «a le potentiel de changer complètement le profil de l'entreprise», dont la recherche a subi récemment de nombreux revers.

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