Biogen et Ionis sont déçus par les résultats de l'étude de phase 1 de BIIB078 pour la SLA

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Moins de six mois après l'échec de Tofersen, une thérapie antisens contre l'une des mutations délétères de SOD1, Biogen et Ionis subissent une nouvelle déception après que BIIB078 (IONIS-C9Rx), un autre ASO, n'ait pas réussi à démontrer un bénéfice clinique dans un essai de phase I.

Biogen et Ionis ont confirmé que le programme de développement clinique BIIB078 sera interrompu.

Les principaux résultats de l'essai ont montré que, bien que BIIB078 ait été généralement bien toléré par les participants, BIIB078 n'a pas démontré de bénéfice clinique et n'a atteint aucun critère d'efficacité secondaire.

En effet, l'étude n'a rapporté aucune différence constante entre la cohorte recevant jusqu'à 60 mg de BIIB078 et le groupe placebo. Cependant, le médicament a bien fonctionné comme prévu puisque les participants de la cohorte de la dose de 90 mg ont montré une baisse plus importante que ceux du groupe placebo sur les critères d'évaluation secondaires.

C'est donc la notion même qu'un ASO puisse avoir un effet bénéfique dans le cadre de la SLA qui est en cause et c'est assez dramatique pour Biogen qui depuis une décennie mise tout sur ce genre de thérapie, ciblant des populations spécifiques de malades, après avoir abandonné les thérapies plus généralistes.

Biogen et Ionis ont cependant réaffirmé leur engagement à faire progresser la recherche sur la SLA et à développer des thérapies innovantes pour lutter contre la maladie.

Toby Ferguson, M.D., Ph.D., vice-président et chef de l'unité de développement neuromusculaire chez Biogen le dit lui-même: "We designed BIIB078 to test the prevailing hypothesis that the mechanisms of disease for C9orf72-associated ALS were caused by toxicity associated with the repeat containing RNA and corresponding dipeptides. Unfortunately, this Phase 1 study did not support the hypothesis, suggesting that the disease mechanism is much more complex. While these results do not support further development of BIIB078, we anticipate they will provide valuable learnings that lead to a deeper understanding of this form of ALS”.

Personnellement je crois que ce type d'approche (knock-out, ASO) sera toujours infructueux. Il me semble que depuis l'échec d'Arimoclomol, il est clair que le problème n'est pas la présence de protéine mal-repliées dans le cytosol (probablement pas plus que β-amyloïde pour la maladie d'Alzheimer), le problème c'est un état de stress des cellules du système nerveux.

D'ailleurs le seul médicament qui semble avoir récemment montré une certaine efficacité (AMX0035) incorpore un effet sur le stress cellulaire.

C'est donc dans cette direction qu'il faudrait chercher de nouveaux médicaments. Une société Nantaise propose Sephin 1. Cependant il n'est pas clair s'il faut prolonger l'état de stress, ou au contraire le raccourcir.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

L'imagerie médicale questionne le consensus sur le SLA

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L'imagerie médicale est depuis quelques années en train de révolutionner la compréhension de la SLA. enter image description here Si l'on demande à un neurologue ou à un scientifique spécialisé, quelle est la cause principale de la SLA, ces spécialistes vont expliquer que la SLA est due à une altération, sinon à la mort des neurons moteurs supérieurs, et parfois ils y ajoutent les neurones moteurs inférieurs.

Cette explication date de la fin du XIX siècle. Le médecin Charles Bell a donné une description presque moderne de la SLA en 1824. La distinction entre motoneurones supérieur et inférieurs n'avaient pas encore été faite. Le diagnostique n'incluait pas les réflexes tendineux actifs, les signes d'Hoffmann et de Babinski.

Cruveilhier, qui est rarement mentionné, a correctement décrit la pathologie de la SLA en 1853. Charcot donne en 1869 un nom à cette maladie ("SLA", qui insiste sur la fonte musculaire et non "maladie de Charcot") et une description très complète. Il y souligne l'importance des signes du motoneurone inférieur et des motoneurones supérieurs. Il décrit le syndrome bulbaire, le clonus. Sa description, n'a pas été notablement amélioré en 126 ans.

Les neurones moteurs sont toujours quasiment impossible à observer individuellement sur un être vivant, aussi les méthodes des neurologues sont-elles toujours celles qui étaient en vigueur au milieu du siècle précédant: Examen de l'activité myographique et inférence (avec tout ce que cela a de subjectif) de l'état des neurons moteurs inférieurs et supérieurs.

L'imagerie médicale est en train de changer tout cela depuis quelques années, et d'ailleurs cela devrait être intégré dans la pratique de la neurologie.

Il y a toujours eu des remarques importantes mais balayées de coté dans la description classique de la SLA. Il n'y a pas de signes objectifs permettant le diagnostic, les signes décrits par Charcot s'appliquent aussi à des dizaines d'autres maladies neurodégénératives. Il n'y a donc pas de diagnostic de la SLA, seulement un diagnostic différentiel, c'est à dire par élimination. Par exemple il n'est pas rare qu'un patient de la SLA soit d'abord diagostiqué comme ayant une maladie de Parkinson!

On n'explique pas les taux de progression très variables et la fonte musculaire lors de la SLA n'a jamais été étudié sérieusement en plus de 120 ans, alors que les muscles sont accessibles à l'étude au contraire des neurones moteurs supérieurs. Le changement émotionel profond éprouvé par la plupart des malades cadre mal avec une maladie des "neurones moteurs".

L'association avec une résistance à l'insuline est un trait commun à plusieurs maladies neurodégénératives (on a décrit la maladie d'Alzheimer comme un diabète de type III).

Une multitude de cadres de classification et de systèmes de stadification ont été proposés sur la base de caractéristiques cliniques et neuropsychologiques, mais les sous-types de maladies sont rarement définis objectivement sur la base de schémas anatomiques sans stratification clinique préalable.

Peter Bede, Murad, Kai Ming Chang et leurs collègues ont mené une recherche en se basant sur un protocole d'imagerie uniforme pour déterminer les sous-types de maladies en fonction de l'atteinte cérébrale. Au total, 214 patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) ont été inclus dans cette étude.

Quinze régions cérébrales ont été systématiquement évaluées chez chaque participant. Deux clusters radiologiques ont été identifiés ; 35% des patients appartenant au 'Cluster 1' et 64% des patients ségrégeant au 'Cluster 2'. Cependant les deux clusters sont caractérisés par le même niveau de handicap moteur.

On aurait pu penser que ces clusters auraient correspondu à des zones motrices différentes, par exemple suivant le tractus corticospinal et le tractus corticobulbaire. Il n'en est rien.

Les sujets du groupe 1 présentaient un changement frontotemporal marqué. Le cortex frontal est consacré à l'action d'un type ou d'un autre : mouvement du squelette, mouvement oculaire, contrôle de la parole et expression des émotions.

Le lobe temporal est impliqué dans le traitement des entrées sensorielles en significations dérivées pour la rétention appropriée de la mémoire visuelle, la compréhension du langage et l'association des émotions.

Il est vrai qu'une démence (DFT) associée à la SLA affecte ces deux zones.

Sur les 22 porteurs d'hexanucléotides inclus dans l'étude, 72% sont groupés dans le groupe 1 et seulement 27% dans le groupe 2.

Le classement de l'importance des prédicteurs a également révélé que l'implication des régions cérébrales traditionnellement associées à la SLA, telles que le cortex moteur, les voies corticospinales, les structures commissurales et le tronc cérébral, ne permet pas de distinguer facilement les groupes de maladies.

Cette étude montre que de grands ensembles de données radiologiques peuvent être potentiellement utilisés pour découvrir des sous-types de maladies associés à des profils génétiques, cliniques ou pronostiques uniques.

L'étude pointe sur une discordance entre les profils cliniques et radiologiques. Cette discordance devrait entraîner une réinterprétation de dogmes vieux de plus d'un siècle.

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Targeted transcutaneous cervical spinal cord stimulation promotes upper limb recovery in spinal cord and peripheral nerve injury

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Long-term recovery of control of the upper limb is an unmet need in people with paralysis.

Recently, it has been demonstrated that spinal cord stimulation, when paired with intense physical therapy, can restore conscious control of upper limb in spinal cord injury (SCI).

Epidural administration involves the placement of a catheter into the epidural space

Epidural stimulation of the spinal cord has traditionally been demonstrated to be highly effective in restoring movement, potentially due to the ability of targeted activation of specific motoneuron pools. Yet epidural administration is an invasive procedure.

enter image description here However, transcutaneous spinal cord stimulation (tSCS) has recently shown equally promising results partly because can offer the same benefits with a non-invasive procedure.

Transcutaneous spinal cord stimulation (tSCS), like epidural stimulation, exerts its neuromodulatory effect on motoneurons trans-synaptically via activation of large-to-medium size sensory afferent fibers.

In this study, the authors from Northwell Health, a nonprofit integrated healthcare network in New York State, used a custom designed electrode patch and stimulator to enable targeted stimulation of specific spinal segments.

Targeted transcutaneous stimulation of the cervical spinal cord was paired with minimal physical therapy in two individuals classified as having a motor complete SCI and one individual with a peripheral nerve injury. enter image description here Stimulation was targeted to specific cervical levels using a custom electronically configurable electrode array, with each electrode having a small form factor (10 mm x 10 mm).

Modulating the spatial configuration of the stimulation electronically allowed the researchers to extensively map the recruitment profile of the upper-limb muscles based on the location of stimulation. This enabled them to choose the precise location of stimulation to achieve maximal recruitment of the muscle group of interest.

Even though participants received stimulation only once per week, the authors observed a rapid increase in both volitionally controlled muscle activity and force within a period of 5-6 weeks.

However, the observed gains were restricted to muscles that generated at least a measurable amount of force at the beginning of therapy.

In the subject with peripheral nerve injury leading to paralysis of the hand, the scientists observed rapid increase in functionality of the affected digits.

Read the original article on medRxiv

Blood DNA methylation in older people with dementia

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Neurodegenerative diseases mainly affect the elderly. These diseases are characterized by the production of aggregates of misfolded, mislocalized proteins. One might think that there is a causal link between aging and this production of abnormal proteins. This link could be related to DNA methylation or genome instability, two phenomena associated with aging and having an impact on protein production. enter image description here The strong effect of age on DNA methylation levels has been known since the late 1960s. Horvath hypothesized that DNA methylation age measures the cumulative effect of a system epigenetic maintenance.

The sources of genome instability have only recently begun to be elucidated. Since endogenous DNA damage (caused by metabolism) is very common, occurring on average more than 60,000 times per day in human cell genomes, any reduced DNA repair is likely an important source genome instability.

For example, dogs lose about 3.3% of their heart muscle cell DNA every year, while humans lose about 0.6% of their heart muscle DNA every year. These figures are close to the ratio of the maximum longevities of the two species (120 years against 20 years, a ratio of 6/1).

DNA methylation could therefore explain the interindividual variability observed in the development of dementia and cognitive disorders. However, the importance of epigenetic alterations in explaining their etiology is unclear because little is known about when they appear.

In a recent publication, the authors longitudinally using Illumina MethylationEPIC chips, analyzed the peripheral blood methylomes of cognitively healthy older adults (>70 years), some of whom later developed dementia while others remained healthy. The methylome is the set of nucleic acid methylation modifications in the genome of an organism or in a particular cell.

The scientists tested 34 people at the pre-diagnosis stage and at a 4-year follow-up at the post-diagnosis stage (total n=68).

Their results show multiple alterations in DNA methylation linked to dementia status, particularly at differentially methylated regions.

The authors also validate the previously reported epigenetic alteration of HOXB6 and PM20D1 (associated with Alzheimer's disease). They show that most of these regions are already altered at the pre-diagnosis stage of people who then develop dementia.

In conclusion, their observations suggest that dementia-associated epigenetic patterns are already present before diagnosis, and therefore may be important in the design of epigenetic biomarkers for peripheral tissue-based disease detection.

In addition, one could imagine that the therapeutic use of Yamanaka factors (Myc, Oct3/4, Sox2 and Klf4) could lead to an improvement in this type of pathology. This has recently been recently tested using lines of mice genetically modified to produce the Yamanaka factors.

It seems considerably more difficult to perform successful gene therapy on humans, while people with dementia often have a very low life expectancy at the time of their diagnosis.

Méthylation de l'ADN sanguin chez les personnes âgées atteintes de démence

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Les maladies neurodégénératives frappent essentiellement les personnes agées. Ces maladies sont charactérisées par la production d'amas de protéines mal-localisées. On pourrait penser qu'il y a un lien de cause à effet entre le vieillissement et cette production de protéines anormales. Ce lien pourrait être en rapport avec la méthylation de l'ADN ou encore avec l'instabilité du génome, deux phénomènes associés au vieillissement et ayant un impact sur la production de protéine. enter image description here Le fort effet de l'âge sur les niveaux de méthylation de l'ADN est connu depuis la fin des années 1960. Horvath a émis l'hypothèse que l'âge de méthylation de l'ADN mesure l'effet cumulatif d'un système de maintenance épigénétique.

Les sources de l'instabilité du génome n'ont commencé à être élucidées que récemment. Une source d'instabilité du génome peut être des réductions épigénétiques ou mutationnelles de l'expression des gènes de réparation de l'ADN. Étant donné que les dommages endogènes à l'ADN (causés par le métabolisme) sont très fréquents, se produisant en moyenne plus de 60 000 fois par jour dans les génomes des cellules humaines, toute réparation réduite de l'ADN est probablement une source importante d'instabilité du génome.

Par exemple les chiens perdent chaque année environ 3,3 % de l'ADN de leurs cellules musculaires cardiaques, tandis que les humains perdent environ 0,6 % de leur ADN musculaire cardiaque chaque année. Ces chiffres sont proches du rapport des longévités maximales des deux espèces (120 ans contre 20 ans, un rapport de 6/1).

La méthylation de l'ADN, pourrait donc expliquer la variabilité interindividuelle observée dans le développement dela démence et des troubles cognitifs. Cependant, l'importance des altérations épigénétiques pour expliquer leur étiologie n'est pas claire car on sait peu de choses sur le moment où elles apparaissent.

Dans une publication récente, les auteurs ont analysé longitudinalement à l'aide des puces Illumina MethylationEPIC, les méthylomes du sang périphérique d'adultes âgés cognitivement sains (> 70 ans), dont certains ont développé plus tard une démence tandis que d'autres sont restés en bonne santé. Les scientifiques ont testé 34 personnes au stade de pré-diagnostic et à un suivi de 4 ans au stade de post-diagnostic (total n = 68). On appelle méthylome, l'ensemble des modifications de méthylation des acides nucléiques dans le génome d'un organisme ou dans une cellule particulière.

Leurs résultats montrent de multiples altérations de la méthylation de l'ADN liées au statut de démence, en particulier au niveau des régions différentiellement méthylées.

Les auteurs valident également l'altération épigénétique précédemment rapportée de HOXB6 et PM20D1 (asssocié à la maladie d'Alzheimer). Ils montrent que la plupart de ces régions sont déjà altérées au stade de pré-diagnostic des personnes qui développent ensuite une démence.

En conclusion, leurs observations suggèrent que les modèles épigénétiques associés à la démence qui ont des caractéristiques biologiques spécifiques sont déjà présents avant le diagnostic, et peuvent donc être importants dans la conception de biomarqueurs épigénétiques pour la détection de la maladie basée sur les tissus périphériques.

De plus on pourrait imaginer que l'utilisation thérapeutique des facteurs de Yamanaka (Myc, Oct3/4, Sox2 and Klf4) pourrait amener une amélioration de ce type de pathologie. Cela a été récemment expérimenté à plusieurs reprises au moyen de lignées de souris génétiquement modifiés pour produire les facteurs de Yamanaka. Il semble considérablement plus difficile de réaliser une thérapie génique sur l'humain avec un taux de succès raisonnable, alors que les personnes atteintes de démence ont souvent une espérence de vie très faible au moment de leur diagnostic.

Impaired glymphatic function in the early stages of disease in a TDP-43 mouse model of amyotrophic lateral sclerosis

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It's as if our being was a chimera of two organisms, one would be the body and the other would be the central nervous system (CNS).

The CNS blood circulatory system is separated from the body system by nearly impervious barriers except for very small molecules. The CNS has it's own immune system (astrocystes), it has it's own clearing system known as the glymphatic system.

Multiple lines of evidence suggest possible impairment of the glymphatic system in several neurodegenerative diseases. This makes sense in a field where little makes sense. If those diseases are characterized by misfolded proteins clumps, at least in extracellular medium as in Alzheimer, then the question of the quality of the clearance mechanism is of utmost importance.

To investigate this, scientists used in vivo magnetic resonance imaging (MRI) to assess glymphatic function early in the course of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), in a transgenic mouse with doxycycline (Dox)-controlled expression of cytoplasmic human TDP-43, mimicking the key pathology implicated in ALS.

Recent evidence points to self-propagation of TDP-43 misfolding, either by the circulatory system, cell-to-cell contact, or via the interstitial or cerebrospinal fluids (CSF).

The glymphatic system is largely dormant during wakefulness but highly active during sleep, working to clear waste byproducts from the brain through the flow of CSF.

Preclinical studies have shown that amyloid-β, a protein implicated in Alzheimer’s disease, is cleared from the brain by the glymphatic system and that in aged mice, amyloid-β clearance is dramatically slowed.

As the prevalence of ALS also increases with age, sleep disturbances are exceedingly common in ALS and given that a single night of sleep deprivation can result in amyloid-β accumulation linked with Alzheimer’s disease, the authors hypothesized that glymphatic clearance is also impaired in ALS.

Their results demonstrate that the TDP-43 mice, in addition of usual symptoms of ALS, exhibited significantly altered glymphatic function very early in the disease course.

Yet the scientists didn't try to verify if the mice glyphatic function would be restored if the mice were feed again with doxycycline.

The authors do no attempt either to explain the relation between the genetically forced expression of TDP-43 in cytoplasm and induction of reduced glymphatic function. Indeed what would be more interesting is a proof that a reduced glymphatic function results in accumulation of misfolded proteins in cytoplasm.

So this article does not bring much additional knowledge, yet if sleeping helps removing the misfolded protein clumps, one could imagine that sleep drugs could help to manage ALS.

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Un extrait de feuille d'olivier riche en oleuropéine réduit la protéotoxicité β-amyloïde chez le ver C. elegans

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Les produits dérivés de l'olivier ont été associés à de nombreux avantages pour la santé. Dans cette nouvelle étude la toxicité à court et à long terme d'un extrait de feuille d'olivier enrichi en oleuropéine, a été évaluée in vivo chez le vers Caenorhabditis elegans. De plus, le traitement à l'extrait de feuille d'olivier n'a pas exercé de toxicité. Au contraire, l'extrait a pu améliorer le stress oxydatif et la protéotoxicité liés à l'agrégation Aβ et tau.

La feuille d'olivier a été utilisée en médecine traditionnelle car elle est une source précieuse de composés bioactifs. Le composé le plus prédominant dans l'extrait de feuille d'olivier est l'oleuropéine. En raison de son goût amer, l'oleuropéine doit être complètement éliminée ou décomposée pour rendre les olives comestibles. enter image description here

La maladie d'Alzheimer est la forme de démence la plus courante. Parmi toutes les maladies, la maladie d'Alzheimer et les autres démences sont la deuxième cause de décès dans les pays à revenu élevé.

Dans un premier temps, la caractérisation en termes de capacité antioxydante et de profil des polyphénols a été faite. Une évaluation de la toxicité in vivo de l'extrait a été menée. Ce modèle a également été utilisé pour évaluer la toxicité induite par les protéines Aβ et tau, ainsi que pour décrire la base moléculaire des effets protecteurs observés.

Cent μg/mL d'extrait ont été utilisés dans la plupart des expériences avec des vers.

La maladie d'Alzheimer se caractérise par deux lésions histopathologiques caractéristiques : le dépôt du peptide Aβ et la phosphorylation anormale de la protéine tau (Gao et al., 2018). La plupart des recherches se sont concentrées sur l'hypothèse de la cascade amyloïde qui postule que le dépôt du peptide Aβ déclenche une séquence d'événements qui conduisent aux symptômes classiques de la maladie d'Alzheimer. Cependant, de nombreux résultats expérimentaux indiquent que les symptômes associés à Aβ pourraient ne se produire qu'en présence d'une pathologie tau (Desikan et al., 2012).

Il a été étudié l'effet protecteur de l'extrait de feuille d'olivier contre la toxicité de l'Aβ dans la souche transgénique CL4176 qui exprime l'Aβ humain dans les cellules musculaires provoquant un phénotype de paralysie progressive. Les résultats indiquent que l'extrait de feuille d'olivier a évité la toxicité Aβ, ce qui a entraîné un retard du phénotype de paralysie. La dimiution de la toxicité de l'Aβ était causée par une agrégation inférieure de l'Aβ dans les vers traités. Ces effets pourraient également être attribués à l'oleuropéine qui interfère avec l'agrégation Aβ humaine, évitant l'apparition d'oligomères toxiques et favorisant l'agrégation des peptides en agrégats dépourvus de cytotoxicité.

Dans la présente étude, la technologie ARNi a été utilisée pour élucider les mécanismes putatifs sous-jacents aux effets thérapeutiques de l'extrait de feuille d'olivier concernant la réduction de l'agrégation Aβ. La voie de signalisation (IIS) de l'insuline/du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1) est une cascade de phosphorylation conservée au cours de l'évolution qui est impliquée dans de nombreux processus qui ont été liés au vieillissement et aux maladies liées au vieillissement telles que la maladie d'Alzheimer.

L'extrait de feuille d'olivier riche en oleuropéine étudié dans la présente étude a montré une capacité antioxydante élevée in vitro. D'autre part, l'extrait a amélioré les marqueurs de la maladie d'Alzheimer tels que le stress oxydatif, l'agrégation Aβ ainsi que la neurotoxicité tau chez le nématode. Les mécanismes observés concernant l'accumulation d'Aβ et de tau ainsi que le stress oxydatif ont été médiés par les deux régulateurs maîtres DAF-16/FOXO et SKN-1/NRF2, y compris également un effet positif médié par HSP-16.2.

L'ensemble de ces résultats mettent en évidence l'intérêt des feuilles d'olivier comme source d'ingrédients pour des nutraceutiques axés sur la prévention et/ou le traitement de plusieurs aspects liés à la maladie d'Alzheimer.

ALSUntangled #64: butyrates

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ALSUntangled est une série de revues de la littérature scientifique à propos de suppléments couramment consommés par les malades de la SLA (maladie de Charcot), mais pour autant ignorés par le consensus médical.

Bien que l'objet d'ALSUntangled soit d'étudier ces supplément, la publication n'a pour autant cautionné aucun de ces suppléments et à aussi quelquefois été impliqué dans des controverses, notamment à propos du RCH4.

Ce numéro 64 n'est pas très différent, il fait simplement remarquer que l'un des deux composants de AMX0035 (sodium phenylbutyrate) n'a pas fait l'objet de recherches approfondies en ce qui concerne la SLA.

Cela n'a rien d'étonnant, Amylyx a démontré que AMX0035 possède une certaine efficacité. Mais Amylyx étant une société commerciale, il lui serait impossible de breveter un composant naturel comme TUDCA (Tauroursodeoxycholic acid).

Aussi il est assez naturel de l'associer avec un autre composant, non encore associé à un effet bénéfique prouvé (mais probable) sur la SLA, dans le but de rendre l'ensemble brevetable.

L'administration de phénylbutyrate de sodium conduit à une voie alternative d'élimination de l'azote, qui est parfois impliqué dans la SLA. L'azote est un composant des reactive nitrogen species (RNS) dont l'accumulation est dangereuse pour la santé.

Cette revue ALSUntangled dit aussi que le sodium phenylbutyrate(4-PBA) est probablement dénué de (trop) d'effets secondaires. Là encore c'est enfoncer une porte ouverte: (4-PBA) est un médicament mis sur le marché il y a une trentaine d'année. Il est donc évidemment sûr, au moins pour une utilisation à court terme.

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