Alterations in somatosensory, visual and auditory pathways in amyotrophic lateral sclerosis: an under-recognised facet of ALS.

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While amyotrophic lateral sclerosis is widely recognised as a multi-network disorder with extensive frontotemporal and cerebellar involvement, sensory dysfunction is most of the time denied as "ALS is a motor neuron disease", despite the wide reports of pain by patients and multiple MRI studies telling degeneration in many areas in the brain. This study complements the work in this area, hopefully many progress could be expected when scientists will stop to think of ALS as only "a motor neuron disease".

In a prospective neuroimaging study the authors have systematically evaluated cerebral grey and white matter structures involved in the processing, relaying and mediation of sensory information. Twenty two C9orf72 positive Amyotrophic Lateral Sclerosis patients, 138 C9orf72 negative Amyotrophic Lateral Sclerosis patients and 127 healthy controls were included.

Widespread cortical alterations were observed in C9+ Amyotrophic Lateral Sclerosis including both primary and secondary somatosensory regions. In C9- Amyotrophic Lateral Sclerosis, cortical thickness reductions were observed in the postcentral gyrus.

Thalamic nuclei relaying somatosensory information as well as the medial and lateral geniculate nuclei exhibited volume reductions. Diffusivity indices revealed posterior thalamic radiation pathology and a trend of left medial lemniscus degeneration was also observed in C9- Amyotrophic Lateral Sclerosis.

The authors' radiology data confirm the degeneration of somatosensory, visual and auditory pathways in Amyotrophic Lateral Sclerosis, which is more marked in GGGGCC hexanucleotide repeat expansion carriers.

In contrast to the overwhelming focus on motor system degeneration and frontotemporal dysfunction in recent research studies, authors' findings confirm that sensory circuits are also affected in Amyotrophic Lateral Sclerosis.

The involvement of somatosensory, auditory and visual pathways in Amyotrophic Lateral Sclerosis may have important clinical ramifications which are easily overlooked in the context of unremitting motor decline.

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Can cell and gene therapies improve cognitive symptoms in Parkinson's disease?

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Advanced therapies, including cell and gene therapies, are in development for Parkinson's disease. In many cases, the goal is to replace the lost dopamine, which is anticipated to improve motor dysfunctions associated with dopamine loss. This publication casts some doubts on this strategy.

For Mariah J Lelos from Cardiff University, it is not clear the extent to which these therapeutic interventions may impact on the wide range of cognitive symptoms that manifest as the disease progresses.

Although the accepted perception is that cognitive symptoms are predominately non-dopaminergic in origin, in this commentary, Lelos argues that several, specific cognitive processes, such as habit formation, working memory and reward processing, have been reported to be dopamine-dependent.

Furthermore, there is evidence of dopaminergic medications modulating these behaviors in Parkinson disease patients. Finally, the potential for cell and gene advanced therapies to influence these symptoms is considered.

Lelos concludes that dopamine replacement through advanced therapies is likely to improve certain dopamine-dependent symptoms, but only sparse clinical data are currently available and the ability to precisely titrate dopamine transmission is likely to be complex.

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Proteins alterations observed in neurodegenerative disorders could be linked to the minimization of proteomic costs

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Aging is an important risk factor for neurodegenerative disorders (neurodegenerative disorders), including Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Huntington's disease (HD ).

Protein synthesis has historically been described as decreasing with age, although not all studies agree and often point to high organ and tissue variability. Protein degradation is also commonly described as compromised in aging

Analysis of brain protein levels in the physiologically aged brain, however, showed only minor changes in protein abundance in the older adult brain compared to the young adult brain. However, a recent theory indicates that the alterations observed in neurodegenerative disorders could be linked to the minimization of proteomic costs, reflecting a new prioritization of bioenergetic costs, which would preserve the most "expensive" proteins in energy from the aged brain while replacing more easily metabolically less expensive proteins.

To test this theory, it is interesting to study protein turnover, which regulates the balance between protein synthesis and degradation, because it could be particularly affected by aging and could lead to changes prelude to neuropathology. The turnover of proteins begins with their destruction, the catabolism of proteins is a key function of the digestive process. The amino acids resulting from these proteins thus degraded can be transformed into fuel for the Krebs cycle/citric acid (TCA).

Researchers led by Anja Schneider of the German Center for Neurodegenerative Diseases in Bonn and Eugenio Fornasiero of the University Medical Center Göttingen, both in Germany, measured the half-lives of more than 3,500 proteins in mouse brain. They found an average increase of 20 percent with age. **enter image description here**

For Alzheimer's disease, these life-extending proteins included:

  • the group of Tau proteins (MAPT)
  • ADAM10 which is correlated with the appearance of different types of synaptopathies, ranging from neurodevelopmental disorders, i.e. autism spectrum disorders, to neurodegenerative diseases, i.e. Alzheimer's disease.
  • DBN1 A decrease in the amount of this protein in the brain has been implicated as a possible contributing factor in the pathogenesis of memory impairment in Alzheimer's disease.
  • CTSDs which are implicated in the pathogenesis of several diseases, including breast cancer and possibly Alzheimer's disease.

For Parkinson's disease, they included:

  • Alpha-synuclein, a protein which in humans is encoded by the SNCA gene. Alpha-synuclein is a neuronal protein that regulates synaptic vesicle trafficking and the subsequent release of neurotransmitters. It is abundant in the brain, while smaller amounts are found in the heart, muscle, and other tissues. In the brain, alpha-synuclein is found primarily in the axon terminals of presynaptic neurons.

    Alpha-synuclein aggregates to form insoluble fibrils in pathological conditions characterized by Lewy bodies, such as Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy. These disorders are known as synucleinopathies.

  • PARK7, Under oxidative conditions, the deglycase protein DJ-1 inhibits the aggregation of α-synuclein via its chaperone activity, thus functioning as a redox-sensitive chaperone and as an oxidative stress sensor. The functional protein DJ-1 has been shown to bind to metals and protect against metal-induced cytotoxicity of copper and mercury. Defects in this gene cause early-onset autosomal recessive Parkinson's disease

For ALS, they included:

  • TUBA4A, The alpha-4A chain of tubulin is a protein which in humans is encoded by the TUBA4A gene. This gene has only rarely been associated with ALS. Overall, ALS-related genes can be categorized into four groups based on the cellular pathways in which they are involved: (1) protein homeostasis; (2) homeostasis and RNA trafficking; (3) cytoskeletal dynamics; and (4) mitochondrial function.

    The reason TUBA4A might be associated with ALS is that motor neurons and skeletal muscle cells are known to be the largest cells in the human body. The significant length of these cells makes them highly dependent on the correct architecture of the cytoskeleton, the integrity of which is essential for the axonal transport necessary to maintain the integrity of synapses. Several mutations in the tubulin beta-4A (TUBA4A) gene destabilize microtubules by impairing repolymerization, likely contributing to axonal degeneration in MN.

  • SOD1, whose protective role against oxidative stress has been well studied, but whose mutations were previously only associated with 25% cases of familial ALS.

Conclusion The authors of this article observed a previously unknown alteration in proteostasis that is correlated with parsimonious protein turnover with high biosynthetic costs, revealing a global metabolic adaptation that preludes neurodegeneration.

However, nothing in this study explains how malformed, poorly localized proteins might appear. This study only shows a correlation between the half-life of proteins and certain neurodegenerative diseases.

Their results suggest that future therapeutic paradigms, aimed at addressing these metabolic adaptations, may be able to delay the onset of neurodegenerative disorders.

Among these we could mention certain factors related to metabolism which determine the half-life of proteins such as pH and temperature. It is well known that aging cells have an increasing pH: They become basic. when the daughter cells come from an aging mother cell, the daughter's age is "reset". A parent cell becomes less acidic as the parent cell ages. Daughter cells, on the other hand, have very acidic vacuoles.

Les altérations de protéines observées dans les troubles neurodégénératifs pourraient être liées à la minimisation des coûts protéomiques

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Le vieillissement est un facteur de risque important pour les troubles neurodégénératifs (troubles neurodégénératifs), y compris la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie de Huntington (HD).

La synthèse des protéines a été historiquement décrite comme diminuant avec l'âge, bien que toutes les études ne soient pas d'accord et indiquent souvent une forte variabilité des organes et des tissus. La dégradation des protéines est également communément décrite comme compromise dans le vieillissement

L'analyse des niveaux de protéines cérébrales dans le cerveau physiologiquement âgé n'a pourtant montré que des modifications mineures de l'abondance des protéines dans le cerveau de l'adulte âgé par rapport au cerveau du jeune adulte. Cependant une théorie récente indique que les altérations observées dans les troubles neurodégénératifs pourraient être liées à la minimisation des coûts protéomiques, reflétant une nouvelle priorisation des coûts bioénergétiques, qui préserverait les protéines les plus "couteuses" en énergie du cerveau âgé tout en remplaçant plus facilement les protéines métaboliquement moins couteuses.

Pour tester cette théorie, il est intéressant d'étudier le renouvellement des protéines, qui régule l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines, car il pourrait être particulièrement affecté par le vieillissement et pourrait conduire à des changements prélude à la neuropathologie. Le renouvellement des protéines commence par leur destruction, le catabolisme des protéines est une fonction clé du processus de digestion. Les acides aminé issus de ces protéines ainsi dégradés peuvent être transformés en carburant pour le cycle de Krebs/acide citrique (TCA).

Des chercheurs dirigés par Anja Schneider du Centre allemand pour les maladies neurodégénératives de Bonn et Eugenio Fornasiero du Centre médical universitaire de Göttingen, tous deux en Allemagne, ont mesuré les demi-vies de plus de 3 500 protéines dans le cerveau de souris. Ils ont trouvé une augmentation moyenne de 20 pour cent avec l'âge. **enter image description here**

Pour la maladie d'Alzheimer, ces protéines à vie allongées comprenaient:

  • le groupe des protéines Tau (MAPT)
  • ADAM10 qui est corrélée à l'apparition de différents types de synaptopathies, allant des troubles neurodéveloppementaux, c'est-à-dire les troubles du spectre autistique, aux maladies neurodégénératives, c'est-à-dire la maladie d'Alzheimer.
  • DBN1 Une diminution de la quantité de cette protéine dans le cerveau a été impliquée comme facteur contributif possible dans la pathogenèse des troubles de la mémoire dans la maladie d'Alzheimer.
  • CTSD qui sont impliqués dans la pathogenèse de plusieurs maladies, dont le cancer du sein et éventuellement la maladie d'Alzheimer.

Pour la maladie de Parkinson, ils comprenaient:

  • L'alpha-synucléine, une protéine qui chez l'homme, est codée par le gène SNCA. L'alpha-synucléine est une protéine neuronale qui régule le trafic des vésicules synaptiques et la libération ultérieure de neurotransmetteurs. Elle est abondante dans le cerveau, tandis que de plus petites quantités se trouvent dans le cœur, les muscles et d'autres tissus. Dans le cerveau, l'alpha-synucléine se trouve principalement dans les terminaisons axonales des neurones présynaptiques.

    L'alpha-synucléine s'agrège pour former des fibrilles insolubles dans des conditions pathologiques caractérisées par des corps de Lewy, telles que la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée. Ces troubles sont connus sous le nom de synucléinopathies.

  • PARK7, Dans des conditions oxydatives, la protéine déglycase DJ-1 inhibe l'agrégation de l'α-synucléine via son activité chaperonne, fonctionnant ainsi comme chaperon sensible à l'oxydoréduction et comme capteur de stress oxydatif. Il a été démontré que la protéine fonctionnelle DJ-1 se lie aux métaux et protège contre la cytotoxicité induite par les métaux du cuivre et du mercure. Les défauts de ce gène sont à l'origine de la maladie de Parkinson autosomique récessive à début précoce

Pour la SLA, ils comprenaient:

  • TUBA4A, La chaîne alpha-4A de la tubuline est une protéine qui chez l'homme, est codée par le gène TUBA4A. Ce gène a été seulement rarement associé à la SLA. Dans l'ensemble, les gènes liés à la SLA peuvent être classés en quatre groupes selon les voies cellulaires dans lesquelles ils sont impliqués : (1) homéostasie des protéines ; (2) homéostasie et trafic d'ARN; (3) dynamique du cytosquelette ; et (4) fonction mitochondriale.

    La raison pour laquelle TUBA4A pourrait être associé à la SLA est que les motoneurones et les cellules des muscles squelettiques sont connus pour être les plus grandes cellules du corps humain. La longueur importante de ces cellules les rend fortement dépendants de la bonne architecture du cytosquelette, dont l'intégrité est essentielle pour le transport axonal nécessaire au maintien de l'intégrité des synapses. Plusieurs mutations du gène de la tubuline bêta-4A (TUBA4A) déstabilisent les microtubules en altérant la repolymérisation, contribuant probablement à la dégénérescence axonale du MN.

  • SOD1, dont le rôle protecteur contre le stress oxidatif a été bien étudié, mais dont les mutations étaient auparavant seulement associé à 25% cas de SLA familiale.

Conclusion Les auteurs de cet article ont observé une altération jusque-là inconnue de la protéostase qui est corrélée au renouvellement parcimonieux des protéines avec des coûts biosynthétiques élevés, révélant une adaptation métabolique globale qui prélude à la neurodégénérescence.

Cependant rien dans cette étude n'explique comment les protéines malformés, mal localisés pourraient apparaître. Cette étude ne montre qu'une corrélation entre la demi-vie de protéines et certaines maladies neurodégénératives.

Leurs résultats suggèrent que les futurs paradigmes thérapeutiques, visant à répondre à ces adaptations métaboliques, pourraient être en mesure de retarder l'apparition du troubles neurodégénératifs.

Parmi ceux-ci on pourrait évoquer certains facteurs liés au métabolisme qui déterminent la demi-vie des protéines comme le pH et la température. Il est bien connu que les cellules vieillissantes ont un pH qui augmente: Elles deviennent basiques. lorsque les cellules filles proviennent d'une cellule mère vieillissante, l'âge de la fille est « remis à zéro ». Une cellule mère devient moins acide à mesure que la cellule mère vieillit. Les cellules filles, en revanche, ont des vacuoles très acides.

Transauricular Vagal Nerve Stimulation at 40 Hz Inhibits Hippocampal P2X7R/NLRP3/Caspase-1 Signaling and Improves Spatial Learning and Memory in 6-Month-Old APP/PS1 Mice.

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Here we report about a study which is a bit unusual. The reason it appears on this blog is not because its efficiency which is doubtful, but because of the need to investigate new areas. And there is a significant body of publications on this topic.

If you browse through Aliexpress health devices you will probably find weird devices supposed to be inserted in your nose, ear or worn at your wrist that heal from many diseases such as diabetes or aging with infrared light or magnetic stimulation.

enter image description here The authors of several acupuncture departments from Beijing, Wuhan, Guangzhou, propose to use Transauricular vagal nerve stimulation (taVNS) at 40 Hz to attenuate hippocampal amyloid load in transgenic mice models of Alzheimer.

The auricular branch of the vagus nerve supplies sensory innervation to the skin of the ear canal, tragus, and auricle.

Classical vagus nerve stimulation involves surgical implantation of electrodes onto the cervical branch of the vagus nerve. Electrical pulses are delivered to the vagus nerve via an implanted pulse generator surgically implanted in the chest.

Vagus nerve stimulation is currently FDA-approved for epilepsy, refractory depression, and chronic obesity and long-term safety of Vagus nerve stimulation is well established.

Transauricular vagal nerve stimulation on the other hand, delivers electrical stimulation to the auricular branch of the vagus nerve (ABVN), an easily accessible target that innervates the human ear.

There is a western commercial device which do just that.

Yet it's not clear what is meant by 40 Hz electical stimulation. 40 Hz is a "magical" frequency often involved in Alzheimer stimulation but there is no clear why it should be effective. In other publications different protocols have been used and were quite successful, for example 1 mA, 20 Hz, 30 s ON and 5 min OFF, the total length of 30 min, with a 320 μs pulse width. enter image description here

The scientists say their results show that 40-Hz taVNS inhibits the hippocampal P2X7R/NLRP3/Caspase-1 signaling and improves spatial learning and memory in 6-month-old APP/PS1 mice. Yet they used a variety of immunofluorescence, immunohistochemistry, and various staining/blotting techniques which are not very precise, so "more studies are needed".

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Alterations in metabolic biomarkers and their potential role in amyotrophic lateral sclerosis.

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Accumulating evidence suggests defective energy metabolism in ALS patients, which contributes to weight loss and a poor prognosis.

Lipid metabolism disorders have been widely reported in patients with ALS, presenting with hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and other mixed dyslipidemias. Leptin, an adipokine, plays a neuroprotective role in neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease and Parkinson's disease. Nagel et al. suggested that leptin concentrations were positively correlated with the survival rate in ALS patients, indicating protective effects of leptin in patients with ALS.

Serum leptin concentration is strongly correlated with body weight or BMI, which was also confirmed in this study written by scientists from Chinese Academy of Medical Sciences. And higher body weight and BMI have been found to be associated with a lower risk of ALS and better prognosis in ALS patients.

Adipokines are a group of factors released or secreted by adipose tissue and have many physiological functions, such as fat distribution, energy expenditure, appetite and satiety regulation, insulin secretion and sensitivity, and inflammation.

Previous studies on the biological functions of adiponectin provide some evidence that adiponectin is beneficial in ALS. As one of the most abundant adipokines secreted by adipocytes, adiponectin functions in multiple physiological processes, including insulin sensitization, glucose regulation, lipid metabolism, and anti-inflammatory and antiapoptotic activities.

Fifty-two subjects were recruited between October 2020 and January 2022 among patients newly diagnosed with ALS in the Neurology Department of Peking Union Medical College Hospital. The study also included 24 healthy participants to compare adipokines and other metabolic biomarkers.

When comparing adipokines in patients and controls, the authors, found significant differences in the levels of adiponectin, adipsin, resistin, and visfatin between the two groups.

ALS patients had higher levels of adipokines (adiponectin, adipsin, resistin, and visfatin) and other metabolic biomarkers [C-peptide, glucagon, glucagon-like peptide 1 (GLP-1), gastric inhibitory peptide, and plasminogen activator inhibitor type 1] than controls.

Leptin levels in serum were positively correlated with body mass index, body fat, and visceral fat index.

Adiponectin was positively correlated with the visceral fat index and showed a positive correlation with the ALSFRS-R and a negative correlation with baseline disease progression.

Lower leptin and adiponectin levels were correlated with faster disease progression. After adjusting for confounders, lower adiponectin levels and higher visfatin levels were independently correlated with faster disease progression.

Berberine, an isoquinoline alkaloid, has been shown to increase adiponectin expression, which partly explains its beneficial effects on metabolic disturbances. Mice fed the omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), both omega-3 fatty acids, have also shown increased plasma adiponectin. Curcumin, capsaicin, gingerol, and catechins have also been found to increase adiponectin expression.

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ROS and Endoplasmic Reticulum Stress in Pulmonary Disease.

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Here is an interesting article, that reviews misfolded proteins in lungs. In our body, cells while available in ~200 types, share common characteristics, so it's not surprising that diseases that affect brain cells, also affect other organs. Misfolded and mislocated proteins are associated with most neurodegenerative diseases, yet we do not know if they are a cause or a consequence of the disease.

Lung disease is one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Current studies show that although lung diseases possess unique pathophysiology and specific clinical manifestations, they still tend to exhibit common features, including accumulation of reactive oxygen species and disturbances in proteostasis leading to accumulation of unfolded or misfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER).

The article is not really precise on these disruptions of proteostasis, how they emerge, nor how they cause the accumulation of unfolded or misfolded proteins. One can however imagine that the long way by which a protein is elaborated and which by the making of a messenger RNA, its use by a ribosome (stuck to a membrane of the ER) to generate an unfolded protein, its folding in the ER then its dispatch in vesicles on the operating site by the Golgi apparatus, is susceptible to many malfunctions.

The cellular response to proteostasis dysfunction is called UPR. This is a set of poorly understood mechanisms that globally decrease the production of proteins for the duration of the stressful event, but whose involvement in neurodegenerative diseases is increasingly suspected.

In fact, decreasing the production of proteins does not really help the survival of the biological host of these cells, these proteins are necessary for life, and each is involved in all kinds of biological reactions. The triggering of UPR is therefore a guarantee of future health problems for the host.

When the adaptive unfolded protein response fails to preserve ER homeostasis, a maladaptive or terminal UPR is engaged, leading to disruption of ER integrity and apoptosis, referred to as ER stress.

ER stress primarily includes accumulation of misfolded and unfolded proteins in the lumen and disturbance of Ca balance. ROS mediate several critical aspects of the ER stress response.

Here the authors summarize the latest advances in UPR and ER stress in the pathogenesis of lung disease and discuss potential therapeutic strategies aimed at restoring ER proteostasis in lung disease.

Hopefully this kind of publication will help to cross-fertilize research in UPR mechanisms in brain diseases, and they may also help shed a new look on muscle wasting in ALS, not as a consequence of motor neuron disease, but as an independent event occurring in a more global context.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Efficacité de la méthylcobalamine à ultra-haute dose pour les patients atteints de SLA

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L'efficacité des médicaments actuellement approuvés pour la sclérose latérale amyotrophique est très limitée.

Plusieurs études (1) ont montré que la méthylcobalamine, une forme de vitamine B12, à ultra-haute dose était capable de ralentir la progression de la SLA.

La carence en vitamine B12, une voie biologique commune à la SLA, la maladie d'alzheimer, de Parkinson et la sclérose en plaque, est connue pour provoquer une toxicité mitochondriale en raison de l'inhibition du cycle de l'acide citrique (Toyoshima et al. 1996) et prédit une aggravation de la mobilité chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (Christine et al. 2018 ).

Le cycle de Krebs (aussi appelé TCA ou cycle de l'acide citrique) est utilisé par les organismes qui respirent par opposition aux organismes qui fermentent pour générer de l'énergie, soit par respiration anaérobie, soit par respiration aérobie. De plus, le cycle fournit des précurseurs de certains acides aminés, ainsi que l'agent réducteur NADH, qui sont utilisés dans de nombreuses autres réactions. Dans les cellules eucaryotes, le cycle de l'acide citrique se produit dans la matrice de la mitochondrie.

Dans le but de valider l'efficacité et l'innocuité de la méthylcobalamine à ultra-haute dose pour les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique inscrits dans l'année suivant leur apparition, [des scientifiques Japonais on mené un essai clinique][1] de phase III multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle et randomisé avec une période d'observation de 12 semaines et une période randomisée de 16 semaines, menée du 17 octobre 2017 au 30 septembre 2019. Les patients ont été recrutés dans 25 centres de neurologie au Japon .

Le nombre cible de participants était de 64 dans les groupes méthylcobalamine et placebo. Les interventions ont consistées en l'injection intramusculaire de méthylcobalamine ou de placebo deux fois par semaine pendant 16 semaines (ce qui est une courte durée). Le critère d'évaluation principal de l'étude clinique était la modification du score total de la ALSFRS-R entre le départ et la semaine 16 dans l'ensemble d'analyse complet.

Au total, 129 patients étaient éligibles pour l'ensemble complet d'analyses et 126 ont terminé l'étape en double aveugle. Parmi ceux-ci, 124 patients sont passés à la période d'accès ouvert. La différence du score total de l'ALSFRS-R sur ces 4 mois de la période randomisée était supérieure de 1,97 point avec la méthylcobalamine par rapport au placebo. C'est réellement une différence importante qui est comparable aux meilleurs médicaments utilisés actuellement dans le cadre de la SLA.

L'incidence des événements indésirables était similaire entre les 2 groupes.

Il ne s'agit toujours pas d'un remêde miracle, mais certainement et comme plusieurs produits similaires, d'un médicament capable d'atténuer les effets de la SLA.

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT03548311.

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Beaucoup de bruit autour d'AMX0035

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On se souvient qu'un essai clinique CENTAUR avait montré que le traitement par AMX0035 entraînait un ralentissement significatif du déclin fonctionnel. Les résultats semblaient au moins comparable à ceux de l'Edaravone ou du Riluzole: La survie globale médiane annoncée était de 6,5 mois.

La recherche sur AMX0035 est en partie soutenue par des fonds fournis par la puissante "ALS association" ainsi que par le groupe "I AM ALS" et est soutenu par des personnalitées scientifiques.

A la suite de la publication des résultats de CENTAUR, deux lettres de médecins ont contesté l'interprétation des résultats, l'une attribuant à TUDCA l'ensemble des gains (minimaux de toute façon) et l'autre interpellant sur la méthodologie car contrairement à ce qui était publié, les patients des deux branches avaient aussi recu de l'édaravone en cours d'essai et ceci de façon assymétrique.

Apparemment la FDA n'a pas été convaincu de l'excellence de ce médicament puisqu'elle a demandé un nouvel essai clinique plus large avant de permettre sa commercialisation.

Depuis comme d'habitude dans le cas d'essais infructueux, les initiateurs de l'essai retravaillent les résultats pour les présenter sous un meilleur jour. C'est de nouveau le cas pour l'étude CENTAUR. La durée de survie médiane serait maintenant de 18,8 mois.

Le refus de la FDA avait déclenché des campagnes féroces sur les réseaux sociaux de l'ALS association et de I AM ALS.

Cependant ces organisations ne sont pas toujours très transparentes sur leur intérêt financier. Par exemple l'ALS association ne finance des projets que contre participation à la propriété intellectuelle.

"the grants to Amylyx and for the clinical trial of AMX0035 included repayment provisions allowing the Association to recover up to 150 percent of its support, or up to $3.3 million."

En fait rare sont les organisations non lucratives n'ayant pas in-fine un but lucratif, Target ALS elle ne demande pas à posséder de la propriété intellectuelle.

Essai clinique en double aveugle randomisé

  • Un essai clinique en double aveugle randomisé semble être très formel, et les résultats sont souvent présentés comme indiscutables. La réalité est très différente. Quand l'essai est de petite taille comme c'est souvent le cas avec la SLA, les fluctuations statistiques (surtout quand le critère de succès est l'ALSFRS) sont importantes. Quand les essais sont de grande taille, il est difficile de controller la qualité des interventions, nombre de patients rapportent des anomalies de qualité.

Méthode d'analyse des résultats

Dans tous les cas, la méthode utilisée pour analyser les résultats influe sur ceux-ci.

  • Depuis ses débuts dans les années 1960, le principe de l'ITT ( intention de traiter) est devenu largement accepté pour l'analyse des essais cliniques contrôlés.

    L'analyse ITT fournit des informations sur les effets potentiels de la politique de traitement plutôt que sur les effets potentiels d'un traitement spécifique.

    Les analyses en intention de traiter sont effectuées pour éviter les effets de croisement et d'abandon, qui peuvent rompre l'assignation aléatoire aux groupes de traitement dans une étude.

    Les enquêteurs médicaux ont souvent des difficultés à effectuer une analyse ITT en raison de problèmes d'essais cliniques tels que des données manquantes ou une mauvaise adhésion au protocole de traitement.

  • Pour résoudre certains de ces problèmes, de nombreux essais cliniques exclus à postériori certains participants dans leur analyse en isolant des sous-groupes de patients. Les essais utilisant cette méthode sont souvent associés à des conflits d'intérêts des auteurs.

  • Une troisième méthode d'analyse, est l'analyse crossover. Elle procède de l'observation que dans les essais classiques, il n'y a souvent qu'une seule administration de traitement, et qu'en tout cas la dose ne varie jamais. Par ailleurs il n'y a souvent que deux points de contrôle, l'un avant l'essai, l'autre à sa fin.

    L'analyse crossover est une étude longitudinale dans laquelle les sujets reçoivent une séquence de différents traitements (ou expositions).

    Les mêmes mesures sont collectées plusieurs fois pour chaque sujet. Un essai croisé a une conception à mesures répétées dans laquelle chaque patient est affecté à une séquence de deux traitements ou plus, dont l'un peut être un traitement standard ou un placebo.

  • Il y a encore d'autres méthodes, par exemple la randomisation Mendelienne.

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Elevated spermidine serum levels in mild cognitive impairment, a potential biomarker of progression to Alzheimer dementia, a pilot study.

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There is a close link between iron and polyamine biosynthesis and metabolism. In a recent study, the authors reported alterations in the serum levels of hepcidin and other iron-related proteins in Alzheimer's disease patients. Hepcidin is a key regulator of the entry of iron into the circulation in mammals.

Iron plays a crucial role in many physiological processes of the human body. Early studies found iron overload is directly proportional to cognitive decline in Alzheimer's disease. Amyloid precursor protein (APP) and tau protein, both of which are related to the Alzheimer's disease pathogenesis, are associated with brain iron metabolism.

Polyamines are ubiquitous molecules, which, like iron, are essential for cell growth. All eukaryotic cells are equipped with a specific polyamine transport system (PTS). Polyamines have primary and secondary amino groups which chelate bivalent metal cations such as Fe and Cu.

Based on these findings, this pilot study compared serum levels of one of the polyamines, Spermidine, between Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, and control subjects, correlating the levels with the existing clinical and neuroimaging data.

This cross-sectional study measured Spermidine levels in frozen serum samples of 43 Alzheimer's disease patients, 12 patients with Mild Cognitive Impairement (MCI) patients, and 21 age-matched controls, provided by the Oregon Alzheimer's Disease Center Bio-repository.

MCI patients showed significantly higher mean Spermidine serum levels compared to controls, with a non-significant trend for higher Spermidine serum levels in pure Alzheimer's disease participants compared to controls.

Furthermore, Spermidine serum levels correlated with serum levels of the chief iron regulatory protein, hepcidin in Alzheimer's disease participants with a more advanced disease stage.

These, and other results, demonstrate that the cell polyamine transport system is a potential cell entry pathway for iron. The studied polyamines, spermine and spermidine, may be components of the pool of transferrin-independent iron-chelating vectors, which have recently attracted the attention of many investigators.

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