A new study published Jan. 21 in Nature by Katrin Andreasson and Paras Minhas, suggests that cognitive aging is not irrevocable, but can be reversed by reprogramming glucose metabolism in myeloid cells.

Biologists have long hypothesized that reducing inflammation may slow down the aging process and delay the onset of age-associated diseases, such as heart disease, Alzheimer's disease, cancer and the frailty that concerns each of us during our aging. Yet, the question of exactly what causes these inflammatory reactions of the immune system had not found a definitive answer.

Diseases concerned

A long-standing observation in epidemiological studies of aging populations has been that NSAIDs, which inhibit the production of cyclooxygenase-1 (COX-1) and COX-2 and prostaglandin (PG), prevent the development of the disease. Alzheimer's.

Model ALS mice and patients with sporadic ALS have increased levels of prostaglandin E2 (PGE2). In addition, levels of microsomal proteins PGE synthase-1 and cyclooxygenase-2, which catalyze PGE2 biosynthesis, are dramatically increased in the spinal cord mice model of ALS .

Preclinical studies suggest that prostaglandin E2 (PGE2) is an essential inflammatory mediator of brain damage via the activation of four G protein coupled receptors, namely EP1-EP4.

Transient inhibition of the EP2 receptor by antagonists permeable to the blood-brain barrier shows marked anti-inflammatory and neuroprotective effects in several rodent models of epilepsy, without, however, having a noticeable effect on seizures per se.

In the brain, microglia lose the ability to remove misfolded proteins associated with neurodegeneration.

Prostaglandin and myeloid cells

Prostaglandins are one of the main mediators of inflammation which play an important role in improving neuroinflammatory and neurodegenerative processes. Myeloid cells are the main source of PGE2, a hormone belonging to the prostaglandin family. Prostaglandins are a group of physiologically active lipid compounds derived from arachidonic acid.

Arachidonic acid is one of the most abundant fatty acids in the brain (10% of its fatty acid content). Among other things, it helps protect the brain from oxidative stress by activating the gamma receptor activated by peroxisome proliferators.

One type of receiver for PGE2 is EP2. This receptor is found on immune cells and is particularly abundant on myeloid cells. It initiates inflammatory activity inside cells after receiving PGE2.

Myeloid and macrophages

Myeloid cells are distinguished from lymphocytes. Monocytes, a type of myeloid cell, and their macrophages and dendritic cell descendants perform three main functions in the immune system. These are phagocytosis, antigen presentation and cytokine production.

Macrophages engulf and digest cell debris, foreign substances, microbes, cancer cells, and anything that does not have the type of proteins specific to healthy cells in the body on its surface. The first author of the study, Paras Minhas, initially isolated monocytes from blood donated by healthy people under the age of 35 or over 65. Scientists also looked at macrophages from young mice compared to old mice.

During aging, functional changes are due to macrophages. Microglia residing in the brains of aged mice increase their soma volume but reduce the length of their processes, limiting their ability to interact and support neuron survival.

Macrophages can undergo "training" after re-exposure to a stimulus. Recent studies have described that the induced immunity in young mice leads to an increase in myeloid lineage cells and can occur in myeloid precursors in the bone marrow. As we age, a similar shift towards a myeloid cell line occurs, and the aging microenvironment may also have a ripple effect.

Effects of a significant increase in PGE2 levels

The authors observed that older macrophages from mice and humans not only produced significantly more PGE2 than in younger subjects, but also had a much higher number of EP2 on their surface. Andreasson and his colleagues also confirmed significant increases significant levels of PGE2 in the blood and brain of old mice. The researchers found that in aging macrophages and microglia, PGE2 signaling through its EP2 receptor promotes the sequestration of glucose into glycogen, reducing glucose flow and mitochondrial respiration.

The dramatically increased PGE2-EP2 binding in elderly myeloid cells alters energy production in these myeloid cells by inducing them to store glucose, rather than fueling energy production in the cell. Cells store glucose by converting this energy source into long chains of glucose called glycogen (the animal equivalent of starch).

This build-up creates a state of chronic exhaustion (stress) in the cells, which leads them to express inflammatory signals. Not only have aging macrophage cells found it difficult to burn glucose, they also don't use other sources of energy for respiration. Young macrophage cells were better able to utilize lactate and pyruvate.

An apparent rejuvenation?

The authors deleted EP2 in transgenic mice, which halved the amounts of receptors. Macrophages from 20 month old EP2-deficient mice maintained normal cellular respiration and glycolysis. In control animals of the same age, macrophage function deteriorated with age. Cells from control animals secreted pro-inflammatory factors, were poorly phagocytosed, and had fewer and poorly formed mitochondria. Macrophages deficient in EP2, on the other hand, had none of these problems, behaving like those of young mice.

Scientists gave mice one or both of two experimental drugs known to interfere with PGE2-EP2 binding in animals for a month. They also incubated cultured mouse and human macrophages with these substances. In doing so, the old myeloid cells metabolized glucose just like the young myeloid cells, reversing the inflammatory character of the old cells.

More strikingly, the drugs reversed the cognitive decline associated with the age of mice. Indeed, the old mice who received them performed recall and spatial navigation tests as well as the young adult mice. Blocking peripheral myeloid EP2 signaling is therefore sufficient to restore cognition in aged mice.

The blood-brain barrier EP2 inhibitor C52 improved glycogen synthesis, improved glycolytic response and TCA cycling of myeloid cells (microglia and peripheral macrophages), and improved cognitive performance.

Surprisingly, mice reaped these cognitive benefits even when treated with an EP2 inhibitor (PF-04418948) that does not cross the blood-brain barrier.

Towards drugs?

Since activation of the EP2 receptor has been identified as a common culprit in several neurological conditions associated with inflammation, such as stroke and neurodegenerative disease, selective small molecule antagonists targeting EP2 are being developed. to suppress PGE2-mediated neuroinflammation.

Several companies manufacture selective EP2 antagonists, but none are approved for human use. Pfizer's PF-04418948 was tested for safety in a Phase 1 study in 2010, but the company has discontinued clinical development.

However, targeting EP2 could be complicated. The receptor is known to regulate blood flow and blood pressure, and has been shown to protect the brain during stroke.

Une nouvelle étude publiée le 21 janvier dans Nature par Katrin Andreasson et Paras Minhas, suggère que le vieillissement cognitif n'est pas irrévocable, mais peut être inversé en reprogrammant le métabolisme du glucose chez les cellules myéloïde.

Les biologistes ont depuis longtemps émis l'hypothèse que la réduction de l'inflammation pourrait ralentir le processus de vieillissement et retarder l'apparition de maladies associées à l'âge, telles que les maladies cardiaques, la maladie d'Alzheimer, le cancer et la fragilité qui concerne chacun de nous lors de notre vieillissement. Pourtant, la question de savoir exactement ce qui provoque ces réactions inflammatoires du système immunitaire n'avait pas trouvé de réponse définitive.

Maladies concernées Une observation de longue date dans les études épidémiologiques des populations vieillissantes a été que les AINS, qui inhibent la production de cyclooxygénase-1 (COX-1) et de COX-2 et de la prostaglandine (PG), empêchent le développement de la maladie d'Alzheimer.

Les souris modèles de la SLA et les patients atteints de SLA sporadique ont des taux accrus de prostaglandine E2 (PGE2). En outre, les niveaux de protéines de microsomale PGE synthase-1 et cyclooxygénase-2, qui catalysent la biosynthèse de PGE2, sont considérablement augmentés dans la moelle épinière des souris modèles ALS.

Des études précliniques suggèrent que la prostaglandine E2 (PGE2) est un médiateur inflammatoire essentiel des lésions cérébrales via l'activation de quatre récepteurs couplés aux protéines G, à savoir EP1-EP4.

L'inhibition transitoire du récepteur EP2 par des antagonistes perméables à la barrière hémato-encéphalique montre des effets anti-inflammatoires et neuroprotecteurs marqués dans plusieurs modèles de rongeurs de l’épilepsie, sans toutefois avoir d'effet notable sur les crises en soi.

Dans le cerveau, la microglie perd la capacité d'éliminer les protéines mal repliées associées à la neurodégénérescence.

Prostaglandine et cellules myéloïdes Les prostaglandines sont l'un des principaux médiateurs de l'inflammation qui jouent un rôle important dans l'amélioration des processus neuroinflammatoires et neurodégénératifs. Les cellules myéloïdes sont la principale source de PGE2, une hormone appartenant à la famille des prostaglandines. Les prostaglandines sont un groupe de composés lipidiques physiologiquement actifs dérivés de l'acide arachidonique.

L'acide arachidonique est l'un des acides gras les plus abondants du cerveau (10% de sa teneur en acides gras). Entre autres, il aide à protéger le cerveau du stress oxydatif en activant le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes.

Un type de récepteur pour PGE2 est EP2. Ce récepteur se trouve sur les cellules immunitaires et est particulièrement abondant sur les cellules myéloïdes. Il initie une activité inflammatoire à l'intérieur des cellules après réception de PGE2.

Myéloïdes et macrophages Les cellules myéloïdes sont distinguées des lymphocytes. Les monocytes, un type de cellule myéloïde, et leurs macrophages et descendants de cellules dendritiques remplissent trois fonctions principales dans le système immunitaire. Ce sont la phagocytose, la présentation de l'antigène et la production de cytokines.

Les macrophages engloutissent et digèrent les débris cellulaires, les substances étrangères, les microbes, les cellules cancéreuses et tout ce qui n'a pas le type de protéines spécifiques aux cellules saines du corps à sa surface. Le premier auteur de l’étude, Paras Minhas, a initialement isolé des monocytes à partir de sang donné par des personnes en bonne santé âgées de moins de 35 ans ou de plus de 65 ans. Les scientifiques ont également examiné les macrophages des souris jeunes par rapport à des souris âgées.

Au cours du vieillissement, des changements fonctionnels sont dus à des macrophages. Les microglies résidant dans le cerveau des souris âgées voient augmenter leur volume du soma mais réduire la longueur de leurs processes, limitant leur capacité à interagir et à soutenir la survie des neurones.

Les macrophages peuvent subir un «entraînement» après une réexposition à un stimulus. Des études récentes ont décrit que l'immunité entraînée chez les jeunes souris conduit à une augmentation des cellules de la lignée myéloïde et peut se produire dans les précurseurs myéloïdes dans la moelle osseuse. Au cours du vieillissement, un changement similaire vers une lignée de cellules myéloïdes se produit, et il est possible que le microenvironnement vieillissant produise lui aussi un effet d’entraînement.

Effets d'une augmentation significative des niveaux de PGE2 Les auteurs ont observé que les macrophages plus âgés issus de souris et d'humains produisaient non seulement beaucoup plus de PGE2 que les chez les sujets plus jeunes, mais avaient également un nombre beaucoup plus élevé d'EP2 à leur surface. Andreasson et ses collègues ont également confirmé des augmentations significatives des niveaux de PGE2 en le sang et le cerveau de vieilles souris. Les chercheurs ont constaté que dans les macrophages vieillissants et la microglie, la signalisation PGE2 via son récepteur EP2 favorise la séquestration du glucose en glycogène, réduisant le flux de glucose et la respiration mitochondriale.

La liaison PGE2-EP2 considérablement accrue dans les cellules myéloïdes des personnes âgées modifie la production d'énergie dans ces cellules myéloïdes en induisant celles-ci à stocker le glucose, plutôt qu’alimenter la production d'énergie dans la cellule. Les cellules accumulent le glucose en convertissant cette source d'énergie en longues chaînes de glucose appelées glycogène (l'équivalent animal de l'amidon).

Cette accumulation créée un état d’épuisement chroniquement (un stress) des cellules, qui les conduisent à exprimer des signaux inflammatoires. Non seulement les cellules macrophages vieillissantes ont eu du mal à brûler le glucose, mais elles n'utilisent pas non plus d'autres sources d’énergie pour la respiration. Les cellules de jeunes macrophages étaient mieux à même d'utiliser le lactate et le pyruvate.

Un rajeunissement apparent? Les auteurs ont supprimé EP2 dans des souris transgéniques, ce qui a réduit de moitié les quantités de récepteurs. Les macrophages de souris déficientes en EP2 âgées de 20 mois ont maintenu une respiration cellulaire et une glycolyse normales. Chez les animaux témoins du même âge, la fonction des macrophages s'est dégradée avec l'âge. Les cellules des animaux témoins sécrétaient des facteurs pro-inflammatoires, étaient mal phagocytées et avaient des mitochondries moins nombreuses et mal formées. Les macrophages déficients en EP2, par contre, n'avaient aucun de ces problèmes, se comportant comme ceux des jeunes souris.

Les scientifiques ont donné pendant un mois à des souris, l'un ou l'autre de deux médicaments expérimentaux connus pour interférer avec la liaison de PGE2-EP2 chez les animaux. Ils ont également incubé des macrophages de souris et humains en culture avec ces substances. Ce faisant, les anciennes cellules myéloïdes ont métabolisé le glucose tout comme les jeunes cellules myéloïdes, inversant le caractère inflammatoire des anciennes cellules.

Plus frappant, les médicaments ont inversé le déclin cognitif lié à l’âge des souris. En effet les souris âgées qui les ont reçues effectuaient des tests de rappel et de navigation spatiale aussi bien que les jeunes souris adultes. Le blocage de la signalisation EP2 myéloïde périphérique est donc suffisant pour restaurer la cognition chez les souris âgées.

L’inhibiteur de l'EP2 C52, qui pénètre la barrière hémato-encéphalique a amélioré la synthèse du glycogène, amélioré la réponse glycolytique et le cycle TCA des cellules myéloïdes (microglies et macrophages périphériques) et amélioré les performances cognitives.

Curieusement, les souris ont récolté ces avantages cognitifs même lorsqu'elles furent traitées avec un inhibiteur d’EP2 (PF-04418948) qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Vers des médicaments? Étant donné que l'activation du récepteur EP2 a été identifiée comme un coupable commun dans plusieurs conditions neurologiques associées à l'inflammation, telles que les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives, des antagonistes sélectifs de petites molécules ciblant EP2 sont en cours de développement afin de supprimer la neuroinflammation médiée par la PGE2.

Plusieurs entreprises fabriquent des antagonistes sélectifs d'EP2, mais aucun n'est approuvée pour l'usage humain. Le PF-04418948 de Pfizer a été testé pour la sécurité dans une étude de phase 1 en 2010, mais la société a interrompu le développement clinique.

Cependant, cibler EP2 pourrait être compliqué. Le récepteur est connu pour réguler le flux sanguin et la pression artérielle, et il a été démontré qu'il protège le cerveau pendant les accidents vasculaires cérébraux.

A study was recently reported in the press as showing promise for a cure for ALS. Although the content reported by the press is accurate, the interpretation by members of the ALS community is wrong: There is no way (yet) to cure ALS, but on the other hand the study reinforces and clarifies the long-suspected link between ALS and metabolism.

About 10 to 20% of cases of amyotrophic lateral sclerosis are familial, with the C9orf72 mutation being the most common cause of familial ALS. The pathological mechanisms of the C9orf72 mutation in ALS remain unclear. Indeed, the loss of function induced by a mutation of C9orf72 alone does not contribute to the deficits of lysosomal rapid axonal transport in C9orf72 motor neurons derived from stem cells.

Enormous energy needs The processes involved in the functioning of motor neurons are all very energy consuming, which raises the question of whether alterations in energy metabolism contribute to defective axonal transport. Apart from alterations in the microtubule machinery observed in a rare mutation causing ALS: FUS, until the present study, however, it had not been shown that the metabolism of motor neurons from ALS patients differed from those of healthy motor neurons.

OXPHOS is the metabolic pathway of mitochondria For their energy supply, neurons, unlike astrocytes, are primarily dependent on mitochondrial oxidative phosphorylation. Oxidative phosphorylation (or OXPHOS) is the metabolic pathway in which cells use enzymes to catalyze the oxidation of nutrients, releasing the energy needed to form ATP. In almost all aerobic eukaryotes, oxidative phosphorylation takes place within the mitochondria. During oxidative phosphorylation, electrons are transferred from electron donors to electron acceptors, such as oxygen, via redox reactions. These redox reactions release energy which is used to form ATP. This is a very efficient route for generating energy, compared to other processes using fermentation such as anaerobic glycolysis.

The importance of energy from mitochondria in axonal transport The extraordinary length of motor neuron axons - 20,000 times longer than the diameter of their soma - suggests a particular metabolic vulnerability of motor neurons to deficits in key processes involved in maintaining axon form and function.

The transport of mitochondrial cargo, unlike vesicular transport, depends on the availability of mitochondrial ATP. Defective transport of the cargo to the distal axon has been reported in several types of ALS, and not just in genes involved in the transport of proteins in the axon. It is well established from animal models of ALS that axon targeting results in delay in disease progression and improved survival and that prevention of motor neuron loss only, but not axonal degeneration, is insufficient to promote patient survival.

Demonstration of a modified axonal transport To better understand this question, the scientists studied induced pluripotent stem cell lines derived from autopsy of patients containing the most common mutation causing ALS, C9orf72. These stem cells have been matured into motor neurons. They then demonstrate that motor neurons affected by the C9orf72 mutation have (in vitro) shorter axons, an axonal transport of the mitochondrial cargo which is altered and a modified mitochondrial metabolism.

The scientists then show that this deregulation is selective for the spinal (motor) neurons of the anterior horn, and is absent in the spinal (sensory) neurons of the dorsal horn (deregulation in the spinal motor neurons of the ventral horn, but not in sensory neurons of the corresponding dorsal horn).

Gene therapy manipulating PGC1α restores a good phenotype of mutated motor neurons and their axons The scientists then carried out by gene therapy an alteration of the genome of the mitochondria in the motor neurons carrying the C9orf72 mutation which are derived from stem cells. This alteration of the genome corrected the metabolic deficit and also saved axonal length and transport phenotypes.

The scientists were able to stimulate mitochondrial function (and biogenesis) through the manipulation of its main regulator, PGC1α, leading to the rescue of axonal phenotypes, providing a new mechanical link between mitochondrial bioenergetics. and axonal dysfunction.

A link with TDP-43? These data suggest that targeting the PGC1α pathway may be highly relevant for neurodegeneration, as it is possible that there are other mechanisms leading to axonal dysfunctions observed in motor neurons with the C9orf72 mutation. For example, recent findings show that the repeated proteins of the C9orf72 dipeptide can lead to cytoplasmic aggregation of TDP-43. Thus, the pathology of TDP-43, observed in the vast majority of ALS cases, including C9orf72, modulates mitochondrial homeostasis by regulating the processing of mitochondrial transcriptions.

Conversely, TDP-43 exerts a toxicity by penetrating into the mitochondria and by specifically altering the OXPHOS I complex and by inhibiting its translation which causes mitochondrial dysfunction.

Finally, recent work from Onesto et al. showed that there is compensatory mitochondrial biogenesis, as evidenced by the upregulation of PGC1α, in dermal fibroblasts derived from patients with the C9orf72 mutation in ALS.

This suggests that despite the deleterious effects of the mutation, most cell types can compensate for mitochondrial dysfunction by stimulating biogenesis. The specific vulnerability to motor neurons could result in part from an inability of motorneurones to modulate this homeostatic mechanism when they face too much energy expenditure.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Une étude a été récemment rapportée dans la presse comme prometteuse pour guérir de la SLA. Bien que le contenu rapporté par la presse soit exact, l'interprétation par des membres de la communauté SLA est erronée: Il n'y a pas (encore) de piste pour guérir de la SLA, mais par contre l'étude renforce et précise le lien que l'on soupçonne depuis longtemps entre la SLA et le métabolisme.

Environ 10 à 20% des cas de sclérose latérale amyotrophique sont familiaux, la mutation C9orf72 étant la cause la plus fréquente des SLA familiales. Les mécanismes pathologiques de la mutation C9orf72 de la SLA restent flous. En effet la perte de fonction induite par une mutation de C9orf72 seule, ne contribue pas aux déficits du transport axonal rapide lysosomal dans les motoneurones C9orf72 dérivés de cellules souches.

Des besoins en énergies énormes

Les processus impliqués dans le fonctionnement des motoneurones sont tous très consommateurs d'énergie, ce qui soulève la question de savoir si les altérations du métabolisme énergétique contribuent à un transport axonal défectueux. Mis à part des altérations de la machinerie des microtubules observées dans une mutation rare causant la SLA: FUS, jusqu’à la présente étude, il n'avait cependant pas été démontré que le métabolisme des motoneurones issus de patients atteints de la SLA différaient des motoneurones sains.

OXPHOS est la voie métabolique des mitochondries

En ce qui concerne leur approvisionnement en énergie, les neurones, contrairement aux astrocytes , dépendent principalement de la phosphorylation oxydative mitochondriale. La phosphorylation oxydative (ou OXPHOS) est la voie métabolique dans laquelle les cellules utilisent des enzymes pour catalyser l’oxydation les substances nutritives, libérant ainsi l’énergie nécessaire pour former l’ATP. Dans presque tous les eucaryotes aérobies, la phosphorylation oxydative se déroule à l’intérieur des mitochondries. Au cours de la phosphorylation oxydative, les électrons sont transférés de donneurs d’électrons aux accepteurs d’électrons tels que l’ oxygène, via des réactions d’oxydoréduction. Ces réactions d’ oxydoréduction libèrent de l’énergie qui est utilisée pour former l’ATP. Cette voie très efficace pour générer de l’énergie, par rapport à d’autres processus utilisant la fermentation tels que la glycolyse anaérobie.

L'importance de l'énergie issue des mitochondries dans le transport axonal

L'extraordinaire longueur des axones motoneurone - 20 000 fois plus longue que le diamètre de leur soma - suggère une vulnérabilité métabolique particulière des motoneurones aux déficits des processus clés impliqués dans le maintien de la forme et de la fonction de l'axone.

Le transport de la cargaison mitochondriale, contrairement au transport vésiculaire, dépend de la disponibilité de l'ATP mitochondrial. Un transport défectueux de la cargaison vers l'axone distal a été signalé dans plusieurs types de SLA, et pas seulement dans les gènes impliqués dans le transport de protéines dans l'axone. Il est bien établi à partir de modèles animaux de SLA que le ciblage de l'axone entraîne un retard dans la progression de la maladie et une amélioration de la survie et que la prévention de la seule perte de motoneurone, mais pas de la dégénérescence axonale, est insuffisante pour favoriser la survie des patients.

Mise en évidence d'un transport axonal modifié

Pour mieux comprendre cette question, les scientifiques ont étudié des lignées de cellules souches pluripotentes induites dérivées d'autopsie de patients contenant la mutation la plus courante causant la SLA, C9orf72. Ces cellules souches ont été maturées en motoneurones. Ils démontrent alors que les motoneurones atteints de la mutation C9orf72 ont (in vitro) des axones plus court, un transport axonal de la cargaison mitochondriale qui est altéré et un métabolisme mitochondrial modifié.

Les scientifiques montrent alors, que cette dérégulation est sélective pour les neurones spinaux (moteurs) de la corne antérieure, et est absente dans les neurones spinaux (sensoriels) de la corne dorsale(dérégulation dans les motoneurones spinaux de la corne ventrale, mais pas dans les neurones sensoriels de la corne dorsale correspondante).

Une thérapie génique manipulant PGC1α rétablit un bon phénotype des motoneurones mutés et de leurs axones

Les scientifiques ont alors réalisé par thérapie génique une altération du génome des mitochondries dans les motoneurones porteurs de la mutation C9orf72 qui sont issus des cellules souches. Cette altération du génome a corrigé le déficit métabolique et a également sauvé la longueur axonale et les phénotypes de transport.

Les scientifiques ont pu stimuler la fonction mitochondriale (et la biogenèse) grâce à la manipulation de son régulateur principal, PGC1α, conduisant au sauvetage des phénotypes axonaux, fournissant un nouveau lien mécanique entre la bioénergétique mitochondriale. et un dysfonctionnement axonal.

Un lien avec TDP-43?

Ces données suggèrent que le ciblage de la voie PGC1α peut être très pertinent pour la neurodégénérescence, car il est possible qu'il y ait d'autres mécanismes conduisant aux dysfonctionnements axonaux observés dans les motoneurones atteints de la mutation C9orf72. Par exemple, des découvertes récentes montrent que les protéines répétées du dipeptide C9orf72 peuvent conduire à une agrégation cytoplasmique de TDP-43. Ainsi, la pathologie du TDP-43, observée dans la grande majorité des cas de SLA, dont C9orf72, module l'homéostasie mitochondriale en régulant le traitement des transcriptions mitochondriales.

A l'inverse, TDP-43 exerce une toxicité en pénétrant dans les mitochondries et en altérant spécifiquement le complexe OXPHOS I et en inhibant sa traduction ce qui provoque un dysfonctionnement mitochondrial.

Enfin, des travaux récents d'Onesto et al. ont montré qu'il existe une biogenèse mitochondriale compensatoire, comme en témoigne la régulation à la hausse de PGC1α, dans les fibroblastes dermiques dérivés de patients atteints de la mutation C9orf72 de la SLA.

Cela suggère que, malgré les effets délétères de la mutation, la plupart des types de cellules peuvent compenser le dysfonctionnement mitochondrial en stimulant la biogenèse. La vulnérabilité spécifique aux motoneurones pourrait résulter en partie d'une incapacité de ceux-ci à moduler ce mécanisme homéostatique quand ils font face à une dépense énergétique trop important.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Today we will present a BioRxiv preprint which has an indirect but interesting link to neurodegenerescence.

By using wavelet transform analysis Sánchez-Moguel et al report that the elderly with excess in theta activity show a higher energy in delta, theta, and alpha bands during the categorization of stimuli in a counting Stroop task. enter image description here Source Vanderbit.edu/Daniel Levin

Their findings imply that this increase neuronal activity might be related to a dysregulated energy metabolism in the elderly with theta excess that could explain the progress to cognitive impairment in this group.

The wavelet analysis allows them to have a standard frequency decomposition of EEG signals over time. So it can help to know the amount of energy used during the execution of Stroop tasks. enter image description here Source WIkipedia/Gerhard Rigoll

Healthy aging is accompanied by a natural detriment of physical and cognitive abilities. In particular, inhibitory control and attention are affected. The general objective of this study was to explore, using Wavelet transform, if there were differences in the amount of energy during the performance of a counting Stroop task between a group of elderly with an excess of theta activity in their EEG and a group of elderly with normal EEG. The specific objective was to evaluate the amount of energy between EEG groups for each of the frequency bands (i.e., delta, theta, alpha, beta, and gamma) across different time windows.

The researchers expected to find higher energy in the group with theta excess, specifically in the time window associated with categorization of stimuli. Changes in brain electrical activity, which can be measured noninvasively by the EEG, are tightly related to cognitive processes. Some authors have proposed that changes in the EEG of the elderly, obtained under resting conditions, are not only the result of normal aging but can contain signs of undergoing subclinical pathologic processe.

Moreover, excess in delta and theta band frequencies of resting EEG from healthy elderly, compared to a normative base according to age, is an excellent predictor of cognitive detriment in the following seven years.

Stroop tasks have been used during functional magnetic resonance imaging (fMRI) to study the decrease in the efficiency of inhibitory processing during healthy and pathological aging. In the counting Stroop task, subjects are asked to answer how many words are presented in a slide, regardless of the meaning of the word itself. Subjects increase their response times and tend to make more mistakes when the meaning of the word does not match the number of times that the word appears; this phenomenon is known as the Stroop or interference effect.

An over-recruitment of neuronal activity during aging was observed using fMRI during the execution of Stroop tasks; this enhanced neuronal activity is proposed to have a compensatory function. Furthermore, fMRI studies showed higher brain activity in older people with mild cognitive impairment compared to healthy elderly.

The main advantage of wavelet analysis over Fourier analysis is that they can follow the brain frequency dynamics over time.

The energy analysis using wavelets showed that during the execution of the Stroop task 1. Theta-EEG group assigns a greater amount of total energy in delta, theta, and alpha bands than the Normal-EEG group. 2. Theta-EEG group demands a higher amount of relative energy in delta band but less energy in beta and gamma bands than the normal-EEG group. 3. Theta-EEG group uses higher total energy in all-time windows in the delta, theta, alpha, and beta bands. 4. In the theta and alpha bands, the energy is greater in the Theta-EEG group.

The researchers propose that this excessive energy expenditure in the Theta-EEG group is due because more neurons are recruited in order to perform the task with the same efficiency as the Normal-EEG group. However, they do not know if this energy expenditure is due to cellular and metabolic imbalances that promote progress to cognitive impairment.

Imaging techniques such as fMRI, diffusion tensor imaging, and magnetic resonance spectroscopy, that evaluate the neural networks involved in the task and metabolic expenditure, would complement the findings of the article authors.

It has been suggested that autophagy insuficiency occurring during aging may contribute to increase of misfolded proteins. TDP-43 aggregates in motor neurons are found in the majority of ALS patients and in other neurodegenerative diseases. TDP-43 protein is involved in the regulation of RNA processing and splicing as well as in chromatin condensation.

In this article Sunny Kumar in Jean-Pierre Julien's lab in Laval's university, studied the translational profiles of neurons in one-year old transgenic mice expressing hTDP-43 A315T mutant, a model of ALS/FTD.

Dr. Jean-Pierre Julien’s is also ImStar Chief Scientific Officer research.

Measuring RNA from a defined subset of cells derived from a complex tissue is a challenge. The RiboTag method allows for immunoprecipitation of ribosome-associated RNA from specific cells within complex tissues .

Neurofilaments are major cytoskeletal components in neurons. Neurofilament disorganization can contribute to neuronal dysfunction and death. Transgenic mouse studies have highlighted the importance of Neurofilament protein stoichiometry for correct assembly and transport. Previous reports showed that TDP-43 can bind and stabilize Neurofilament mRNAs.

Kumar and al report the therapeutic effects of a novel withaferin-A analog, called IMS-088, in transgenic mice expressing hTDP-43 mutants Withaferin-A, a compound extracted from the medicinal plant Withania somnifera has emerged with a therapeutic potential as inhibitor of NF-κB signalling pathway and as inducer of autophagy. Withaferin-A treatment conferred protection in two mouse models of ALS. Withanolides are a group of at least 300 naturally occurring steroids . They occur as secondary metabolites primarily in genera of the Nightshade family. It remains unknown to what end withanolides are produced; they may act as a deterrent for feeding insect larvae and other herbivores.

Despite beneficial properties of withaferin-A, this compound can induce cell death at high dose or prolonged treatment. Addition of methoxy group to withaferin A significantly reduced toxic properties.

The IMS-088 compound obtained from IMSTAR therapeutics is basically the 4-O- methyl withaferin-A which is better tolerated at high doses than withaferin-A in mice. A pharmacokinetic study with 14 C-labeled-IMS-088 revealed that this novel analog penetrates the blood brain barrier after oral intake

The present study shows that oral administration of IMS-088 for 8 weeks in transgenic mouse models with TDP-43 proteinopathy led to reduction of cytoplasmic TDP-43 aggregates in the brain and spinal cord The IMS-088 treatment increased the levels of Beclin-1 and LC3BII which are autophagic markers Of particular interest was the finding that IMS-088 rescued the translational repression of Neurofilament proteins in the brain of the mice expressing mutant hTDP-43 Treatment of mice expressing mutant hTDP-43 with IMS-088, an inhibitor of NF-κB activity, led to reduction of microgliosis and astrogliosis. NF-κB is a transcription factor playing a key role in inflammatory responses including genes encoding cytokines and chemokines. Microglia-specific inhibition of NF-κB pathway has also shown to attenuate neuroinflammation and extended survival by several weeks in the SOD1 G93A mice. From these results, the scientists conclude that clearance of cytoplasmic TDP-43 by IMS-088 in the mouse models is likely the result of a boost of autophagic activity

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ALS, hypermetabolism and diet

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Patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) experience progressive limb weakness, muscle atrophy, and dysphagia, making them vulnerable to insufficient energy intake. Half of ALS patients suffer from hyper-metabolism.

In 2014 Edward J Kasarskis and his colleagues developed equations to estimate energy requirements of ALS patients.

They enrolled 80 ALS participants at varying stages of their illness, then developed statistical models to estimate TDEE by using factors easily obtained during a routine clinical visit.

Their predictive equations can serve as a basis for recommending placement of a feeding gastrostomy in ALS patients who fail to meet their energy requirements by oral intake.

They developed a Web-based calculator, but it seems to not work anymore.

I tried to replicate this calculator.

Please, to help us continue to provide valuable information: