Dans la sclérose en plaques et plusieurs autres troubles cérébraux, la gaine protectrice entourant les neurones, appelée myéline, se décompose, ce qui perturbe à son tour la transmission des signaux nerveux. Des chercheurs du système de santé VA Maryland et de la faculté de médecine de l’Université du Maryland ont trouvé un nouveau moyen de reconstruire la myéline avec un type de cellule souche qui vit dans les follicules pileux.

Les chercheurs se sont concentrés sur les cellules souches qui créent les mélanocytes, cellules qui produisent les pigments dans les follicules pileux matures. Ils ont découvert que les cellules souches avec une protéine de surface appelée CD34 peuvent se développer dans les cellules gliales qui forment la myéline. Ils décrivent dans la revue PLOS Genetics, comment ils ont implanté des cellules souches CD34 positives chez des souris conçues pour être dépourvues de gaine de myéline, les revêtements protecteurs formés autour de leurs neurones.

Pourquoi les cheveux? Les mélanocytes que l’on trouve dans les cheveux proviennent en réalité de cellules de la crête neurale, qui peuvent également générer des neurones et des cellules gliales, ont expliqué les chercheurs. La même équipe avait précédemment découvert deux populations de cellules souches produisant des mélanocytes dans des follicules pileux matures. Après des recherches plus poussées, ils ont découvert que seules les cellules CD34-positives se sont transformées en cellules gliales.

Les chercheurs pensent que si des cellules souches CD34-positives peuvent être trouvées dans les cheveux, elles pourraient être examinées en tant que source potentielle de nouveaux traitements pour la SEP et d’autres maladies démyélinisantes, ainsi que pour les lésions nerveuses.

Trouver de nouvelles façons de reconstruire la myéline est une priorité pour les chercheurs en neurologie, qui ont étudié diverses idées pour réaliser cet exploit. Des scientifiques de l’Université de Chicago s’emploient à fabriquer un dérivé sans danger d’un ancien médicament contre l’hypertension, le Wytensin (guanabenz), depuis qu’ils ont découvert qu’il protégeait la myéline. D’autres approches se concentrent sur l’utilisation de micro-ARN pour régénérer la myéline et la reprogrammation des cellules de la peau des patients en cellules réparant la myéline.

L’évaluation du potentiel des cellules cutanées dans la réparation de la myéline est également une priorité de l’équipe du Maryland. Ils prévoient de poursuivre des études visant à élucider les sources potentielles, ainsi que les fonctions, de différentes cellules qui contribuent à la protection et à la réparation des neurones.

"A l’avenir, nous prévoyons de poursuivre nos recherches dans ce domaine en déterminant si ces cellules peuvent améliorer la récupération fonctionnelle après une lésion neuronale", a déclaré le co-auteur Thomas Hornyak, MD, Ph.D., professeur agrégé de dermatologie à l’Université de Toronto. Maryland, dans la déclaration. Il a ajouté qu’ils espéraient exploiter l’information contenue dans l’ensemble du génome recueillie dans le cadre de cette étude pour déterminer si des cellules similaires pourraient être générées à partir de cellules cutanées.

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Ce livre retrace les principales étapes de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années, présente les médicaments en cours d'essai clinique, ainsi que les futurs traitements susceptibles de bloquer la maladie dans un premier temps et de contribuer à sa guérison dans un deuxième temps.




Le laboratoire Johnson & Johnson collaborait déjà avec l’université de Boston pour créer l’atlas du génome précancéreux du poumon, une carte des modifications moléculaires et cellulaires caractérisant les lésions pulmonaires. Ils espèrent que ces informations aideront les chercheurs et les cliniciens à améliorer les méthodes de prévision et d’interception du cancer du poumon avant son apparition.

La branche Innovation du laboratoire Johnson & Johnson et l’Université de Boston a constitué un projet d’étude commun pour investiguer s’il serait possible de détecter les lésions pulmonaires avant qu’elles ne deviennent cancéreuses. En effet l’apparition d’un cancer est un phénomène qui prend du temps, souvent des années voire des dizaines d’années chez les fumeurs. Le tissu passe par différentes étapes pré-cancéreuses tout à fait identifiables par biopsie.

En effet l’exposition à la fumée de cigarette crée des micro-blessures dans l’ensemble des voies respiratoires en induisant diverses altérations génomiques, où se développent des lésions précancéreuses. Le carcinome épidermoïde du poumon (LUSC) apparaît dans la couche épithéliale des voies respiratoires bronchiques et est souvent précédé par le développement de lésions malignes suivant une progression histologique progressive de l’épithélium normal à l’hyperplasie, la métaplasie épidermoïde, la dysplasie (légère, modérée et grave), le carcinome in situ (CIS), et finalement à carcinome du poumon invasif puis métastatique.

En fait, la présence de dysplasie persistante ou progressive de haut grade (modérée ou sévère) est un marqueur de risque accru de cancer du poumon, à la fois au site de la lésion (où ils sont les précurseurs présumés du cancer du poumon à cellules squameuses) et ailleurs dans le poumon, bien que de nombreuses lésions dysplasiques ont des résultats variés

La bronchoscopie peut être pratiquée à des fins diagnostiques ou thérapeutiques, dans les maladies de l’axe trachéo-bronchique et du poumon. Outre l’examen morphologique de la trachée et de l’arbre bronchique, elle permet la réalisation de biopsies, l’instillation de médicaments, et la pose de prothèses. Les travaux antérieurs de ces chercheurs avaient étudié de manière approfondie les altérations de l’expression des gènes dans l’épithélium des voies respiratoires d’aspect normal en profilant les cellules obtenues en brossant la bronche principale pendant la bronchoscopie. Dans cette étude, les chercheurs ont eu recours à la bronchoscopie pour obtenir des lésions précancéreuses à plusieurs reprises, sur plusieurs années, afin de pouvoir surveiller si elles avaient progressé ou régressé vers un cancer du poumon invasif. Des brosses bronchiques d’apparence normale et des biopsies endo-bronchiques ont été recueillies au cours de la même procédure, ce qui a permit d’identifier les différences d’expression génique dans les brossages.

Les biopsies ont été regroupées en quatre sous-types génomiques: prolifératif, inflammatoire, sécrétoire et de type normal. Les brosses classées comme proliférantes ont une expression accrue des voies du cycle cellulaire et une expression diminuée des gènes associés aux cils, suggérant qu’elles ressemblent davantage à la métaplasie squameuse que l’épithélium normal. Potentiellement, un sous-groupe de patients peut présenter des lésions étendues des voies respiratoires qui servent de marqueur de la dysplasie bronchique proliférative, entraînant une sensibilité modeste, mais une spécificité élevée. Dans d’autres cas, la zone d’endommagement peut être plus localisée, et donc difficile à détecter par brossage, contribuant ainsi à une diminution de la sensibilité. Ces résultats suggèrent que des traitements visant à cibler les modifications sur l’ensemble de l’épithélium des voies respiratoires pourraient être nécessaires chez certains sujets, alors qu’une ablation plus spécifique au site pourrait être plus efficace dans certains cas.

L’équipe a utilisé le séquençage d’ARNm pour déterminer le statut des biopsies bronchiques et des brossages obtenus auprès de fumeurs à haut risque. Les chercheurs ont découvert que dans le groupe prolifératif — le sous-type le plus dangereux lié à la progression de la maladie — il existait une suppression significative des gènes codant pour les protéines impliquées dans les réponses immunitaires, notamment la signalisation par interféron et le traitement et la présentation de l’antigène. Cela qui suggère un environnement immunitaire altéré.

Les données suggèrent qu’il existe des altérations transcriptomiques spécifiques à un sous-type, prédictives de la progression ultérieure de la lésion précancéreuses, qui résultent d’un manque d’infiltration de cellules immunitaires dans le micro-environnement de la lésion. Ces données suggèrent que ces biomarqueurs permettant de déterminer le sous-type de lésions précancéreuses et d’évaluer l’infiltration immunitaire pourraient être utiles pour la détection de lésions précancéreuses agressives. Les gènes altérés dans ces lésions précancéreuses pourraient donc servir de candidats à la chimio-prévention des poumons.

Ces biomarqueurs pourraient être mesurés directement dans un tissu de la lésion ou dans un tissu de substitution tel que l’épithélium des voies respiratoires bronchiques. Un avantage des biomarqueurs prédictifs du comportement agressif des lésions précancéreuses mesurés dans un tissu de substitution est le potentiel que ces biomarqueurs pourraient également prédire le comportement des lésions précancéreuses non directement observées lors de la bronchoscopie.

Cette étude indique la voie pour formuler des stratégies pour identifier les personnes en incubation du cancer du poumon et intervenir de façon précoce lors du développement d’une maladie invasive.

Déception pour le Selonsertib dans le traitement du NASH.

Le médicament que Gilead propose pour traiter le NASH, Selonsertib, a déçu encore une fois dans un essai clinique de phase 3.

Cette nouvelle survient alors que le Selonsertib avait déjà échoué lors d’une autre étude de phase 3 portant sur environ 900 patients atteints de cirrhose liée à la NASH, ou fibrose au stade 4. Bien que la dose la plus élevée avait obtenu une amélioration légèrement supérieure au placebo (14% contre 13%), elle n’avait pas surperformé statistiquement par rapport au placebo. La dose inférieure, elle, avait fait pire que le placebo!

Etude actuelle

Cette fois-ci, deux dosages différents du médicament ont eu un effet pire que le placebo sur la réduction des cicatrices chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NASH).

L’étude de phase 3 STELLAR-3 a inclus plus de 800 patients atteints de fibrose de pontage liée à la NASH - ainsi nommée parce que la fibrose «ponte» les lobules du foie et les veines centrales du foie. Les patients avaient été randomisés pour recevoir soit le Selonsertib (avec deux dosages possibles) ou le placebo (un inhibiteur de l'ASK1), une fois par jour. Après 48 semaines, les investigateurs ont examiné combien de patients présentaient une amélioration de la fibrose d'au moins un stade, c'est-à-dire combien de cicatrices de patients étaient réduites à une fibrose de stade 2 ou même de stade 1, sans aggravation de la NASH.

Les résultats sont décevants. Sur les 322 patients ayant reçu la dose la plus élevée de Selonsertib, seuls 9% ont obtenu une amélioration. La dose inférieure s'est un peu améliorée, avec 12% des 321 patients obtenant une amélioration ≥ 1 stade de la fibrose. Mais les deux doses ont été surperformées par le placebo, qui a diminué la fibrose chez 13% des 159 patients.

Comment celà impacte-il la stratégie de Gilead?

«Nous espérions des résultats différents du programme STELLAR, mais nous restons concentrés et engagés dans le développement de traitements très efficaces pour les patients atteints de fibrose avancée due à la NASH. Nous explorons activement les données STELLAR et travaillons avec des collaborateurs externes tels que PathAI et insitro pour approfondir notre compréhension de cette maladie complexe et faire progresser nos programmes de développement », a déclaré le directeur scientifique et directeur de Gilead, John McHutchison, MD.

McHutschison a également fait part de son espoir dans les autres programmes NASH de Gilead: «Nous pensons qu’une thérapie efficace contre la NASH nécessitera en définitive une approche combinée ciblant des voies distinctes impliquées dans la pathogenèse de cette maladie. À cet égard, nous attendons avec intérêt les données de l’essai ATLAS de phase 2 portant sur le Selonsertib, le Cilofexor et le Firsocostat chez des patients présentant une fibrose avancée due à la NASH, qui seront disponibles plus tard cette année », a-t-il déclaré.

Gilead a acheté les droits du cilofexor et du firsocostat respectivement auprès de Phenex Pharmaceuticals et de Nimbus Therapeutics. Au début d’avril 2019, Gilead a annoncé que la combinaison des deux avait entraîné une amélioration de la stéatose hépatique, de la raideur hépatique, de la biochimie hépatique et des marqueurs de la fibrose sérique dans le cadre d'une petite étude portant sur 20 patients.

Inconvénients des traitements avec des CAR-T personnalisés

Les traitements CAR-T personnalisés pour les leucémies et les lymphomes (cellules T du récepteur antigénique chimérique), ont offert un nouvel espoir aux patients atteints d’une maladie difficile à traiter, mais ces thérapies peuvent provoquer une réaction immunitaire dangereuse appelée syndrome de libération de cytokines (CRS).

Le lymphome à cellules B est une tumeur maligne du système immunitaire humain. Certains cas sont traités avec des cellules immunitaires non cancéreuses qui ont été isolées du patient et génétiquement modifiées. Mais ces cellules CAR-T peuvent provoquer des effets indésirables graves, notamment une défaillance de plusieurs organes.

Le CRS se produit lorsque des cellules immunitaires libèrent un flux de substances (cytokines) dans le sang qui provoque des symptômes tels que fièvre, éruption cutanée, troubles respiratoires et gonflement du cerveau. Étant donné que ces effets secondaires peuvent mettre la vie en danger des patients, de nombreux bénéficiaires de CAR-T doivent être traités en hospitalisation.

Travaux en cours pour remédier à ce problème

Depuis que la FDA a approuvé deux traitements CAR-T en 2017, Kymriah de Novartis et Yescarta de Gilead, les chercheurs en oncologie expérimentent différentes méthodes pour rendre la technologie plus sûre. L’année dernière, Cynata Therapeutics, basée à Melbourne, a annoncé avoir mis au point des cellules souches mésenchymateuses capables de contenir les réactions de CRS. Les scientifiques du Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson ont identifié des biomarqueurs capables de prédire le CRS et expérimentent différentes variétés et dosages de cellules CAR-T.

Des chercheurs ont mis au point un nouveau type de CAR-T pour éliminer cet effet indésirable. Si-Yi Chen de l’Université de Californie du Sud à Los Angeles et Jun Zhu de l’Hôpital et de l’Institut de cancérologie de l’Université de Pékin à Beijing et leurs collègues ont modifié une partie d’un récepteur situé sur les cellules T et ont montré l’intérêt de cette approche dans une petite étude réalisée sur l’être humain. Bien qu’il soit nécessaire de mener de plus amples investigations, toute étude réalisée sur des êtres humains est à priori plus crédible que les autres types d’études réalisées sur des animaux modèles.

Les 25 participants à l’étude ont reçu une gamme de doses de lymphocytes T, mais aucun des participants n’a signalé d’effets secondaires graves. Sur un sous-groupe de 11 participants ayant reçu une dose particulière de lymphocytes T modifiés, 6 sont entrés en rémission complète.

La recherche de l’USC La recherche de l’USC visait à trouver une molécule CAR (récepteur d’antigène chimérique) plus sûre que celle utilisée dans les deux thérapies CAR-T approuvées par la FDA, qui tuent toutes les deux les cellules cancéreuses portant le CD19. Ils ont travaillé sur une variante de la CAR appelée CD19-BBz (86).

Lorsque les cellules T ont été transduites avec CD19-BBz (86) en laboratoire, elles ont produit des niveaux plus bas de cytokines, tout en maintenant leur capacité à tuer les cellules tumorales CD19, a rapporté l’équipe dirigée par l’USC. Les cellules CAR-T CD19-BBz (86) n’ont pas provoqué de CRS chez la souris.

Les chercheurs ont ensuite testé les cellules à trois doses différentes au cours de l’essai clinique. Les six patients ayant obtenu une rémission ont reçu la dose la plus élevée et cinq d’entre eux étaient toujours indemnes de maladie plus de six mois après avoir reçu les cellules CAR-T. Deux patients supplémentaires dans cette branche de l’essai ont présenté des rémissions partielles. Certains des participants à l’étude ont signalé des effets secondaires bénins, mais aucun n’a nécessité de traitement, selon les auteurs.

«Les toxicités sont actuellement le principal obstacle à l’utilisation de la thérapie CAR-T», a déclaré le principal auteur Si-Yi Chen, MD, Ph.D., professeur à la Keck School of Medicine de l’USC. «J’espère que cette version plus sûre de la thérapie par cellules T CAR pourrait un jour être administrée à des patients en consultation externe. "

Le médicament dénommé Jardiance d’Eli Lilly et de Boehringer Ingelheim, joue déjà un rôle de premier plan dans le traitement du diabète de type 2. Toutefois, les sociétés ont pour objectif de faire approuver ce médicament pour traiter les patients insuffisants cardiaques atteints de diabète, et elles peuvent désormais faire état de résultats précliniques prometteurs dans cette indication.

Des chercheurs de la faculté de médecine Mount Sinai Icahn de New York ont ​​en effet montré que, dans un modèle d'insuffisance cardiaque chez le porc, Jardiance (empagliflozine) améliorait la fonction cardiaque. L’étude a montré qu’après deux mois de traitement avec le médicament, les ventricules gauches du cœur de l’animal devenaient plus petits et plus fins et qu’ils avaient de plus fortes contractions.

Jardiance est un inhibiteur du SGLT2 qui a déjà montré des effets positifs sur la santé cardiaque. Lilly et BI ont signalé des réductions spectaculaires des risques cardiovasculaires de leur étude de résultats EMPA-REG chez des patients diabétiques en 2015 et mènent des essais cardiaques chez des personnes non diabétiques depuis deux ans.

Les chercheurs du mont Sinaï ont pris 14 porcs atteints d'insuffisance cardiaque et ont administré Jardiance à la moitié d'entre eux. Ils ont utilisé des techniques d’imagerie avancées telles que la résonance magnétique cardiaque et l’échocardiographie 3D pour observer ce qui se passait dans le cœur des animaux. Ils ont identifiés une amélioration de la fonction cardiaque chez tous les porcs traités, une réduction de la congestion pulmonaire - de l'eau dans les poumons qui provoque généralement un essoufflement - et des biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque.

Lilly et BI savent depuis longtemps que Jardiance réduit le risque de mort cardiaque, mais il n’a jamais été clair de quelle façon le médicament exerçait un effet aussi positif sur le cœur. Les chercheurs du mont Sinaï ont découvert que le médicament améliorait le métabolisme cardiaque. Plus précisément, lorsque ce médicament était administré aux porcs, leur cœur consommait plus d'acides gras et moins de glucose, ce qui les aidait à fonctionner plus efficacement et à produire plus d'énergie.

Cette étude offre une nouvelle stratégie thérapeutique en matière d'insuffisance cardiaque, ce qui est absolument nécessaire étant donné qu'il n'y a pas eu de nouveaux médicaments efficaces pour l'insuffisance cardiaque depuis les années 1990.

L'amélioration du métabolisme cardiaque est une stratégie sur laquelle se penchent de nombreux chercheurs à la recherche d'une maladie cardiaque. Le mois dernier, par exemple, des scientifiques de l’Ohio State University ont publié une étude montrant que le manque d’un composé adipeux réactif appelé acyl-CoA entraînait une accumulation toxique de graisse adipeuse et empêchait le cœur de pomper efficacement.

Une étude réalisée par Ryan, Bradshaw et ses collègues a utilisé des cellules de sang périphérique congelées pour obtenir des cellules immunitaires ressemblant à la microglie du cerveau.

Ils ont exposé les monocytes CD14 + à des cytokines du SNC (GM-CSF, M-CSF, CCL2, NGF-b, IL-34) pendant 10 jours, ce qui a permis de les différencier en cellules ressemblant à la microglie. Ils ont utilisé l'ARN-seq pour démontrer que les schémas d'expression des gènes étaient similaires entre les cellules microgliales primaires et les cellules de type microglies (MDMi) dérivées de monocytes.

Ensuite, les auteurs ont utilisé des cellules MDMi pour caractériser de manière fonctionnelle des locus de caractères quantitatifs d'expression spécifiques à un tissu, ou eQTL. Afin de mieux comprendre la pathogenèse de la neurodégénérescence, ils ont testé le chevauchement entre les cis-eQTL MDMi et les variants associés à la maladie à partir d’études génétiques de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Parkinson et de la sclérose en plaques.

L'étude a identifié 6 gènes sur 70 SNP associés à la maladie, qui semblaient être dirigés par le même signal génétique que les cis-eQTL.

Ce qui suggére que les altérations de l'expression des gènes sont le mécanisme responsable du risque de maladie.

Les eQTL des six gènes étaient similaires sur le plan directionnel entre les monocytes et les cellules MDMi, bien que l'ampleur de l'effet soit considérablement plus grande pour trois de ces gènes: LRRK2, CD33 et PILRB.

Leurs données confortent l'hypothèse selon laquelle les cellules de la microglie sont responsable de ces physiopathologies, car la magnitude de l'effet sur l'expression des gènes est presque trois fois plus grande dans les cellules MDMi que dans les monocytes. En conséquence, l’hypothèse thérapeutique est que l’inhibition de la LRRK2 dans les cellules cérébrales microgliales devrait être bénéfique dans le traitement de la MP.

Mais LRRK2 est également un gène portant un risque de maladie inflammatoire de l'intestin (MII). Ce qui est intéressant, c’est que différentes variantes de LRRK2 sont associées à un risque accru de MII et de MP.

Se pourrait-il que la variante de risque de MII modifie la biologie d'un ou de plusieurs types de cellules de la muqueuse intestinale, alors que la variante de risque de MP altère les cellules microgliales du cerveau?

Si tel est le cas, LRRK2 est-il un exemple de cible largement exprimée, mais exerçant une pathogénicité spécifique au tissu en fonction des effets spécifiques de certains facteurs de risque génétiques sur le tissu?

S'agit-il d'un indice qui ouvre un nouveau domaine de la biologie (la pathogénicité spécifique d'un tissu provoquée par un gène pour un gène exprimé dans plusieurs tissus), ou s'agit-il d'un indice non pertinent menant finalement à une impasse?

Il semble plausible que la délivrance d'un médicament spécifique à un tissu, mais qui perturbe une cible exprimée dans de nombreux tissus, puisse être nécessaire pour atteindre un indice thérapeutique acceptable.

Concepts similaires

Notez que ce concept est différent du ciblage d'une protéine exprimée uniquement dans un type de cellule.

Le concept est aussi lié mais distinct de celui de la délivrance d'un médicament spécifique à un tissu via une formulation unique (par exemple, traitement topique pour les maladies de la peau, traitement inhalé pour les maladies pulmonaires, nanoparticules lipidiques pour la délivrance par le foie de traitements à base d'ARNm).

Le concept le plus étroitement lié est celui des conjugués anticorps-médicament (ADC), dans lesquels un médicament est administré à un type de cellule spécifique en exploitant les capacités uniques des anticorps monoclonaux. Cependant, seulement quatre ADC ont été approuvés par la FDA, et les quatre charges utiles cytotoxiques de livraison conçues pour tuer les cellules cancéreuses. Aucun ADC approuvé n'a administré des médicaments spécifiques à des types de cellules spécifiques (par exemple, des inhibiteurs de LRRK2 administrés dans l'intestin pour le traitement de l'IBD ou livrés à des cellules de la microglie pour le traitement de la MP).

Il y a t-il des médicaments existants qui appliquent ce concept?

Parmi les huit premiers médicaments approuvés jusqu'à présent en 2017. (46 nouvelles entités moléculaires [NME] ont été approuvées en 2017, mais environ 20% seulement sont des mécanismes de premier plan.) au moins la moitié d'entre eux ont été conçu pour être spécifique à un tissu en fonction du type d'expression de la cible elle-même (par exemple, CD19 sur les cellules B pour le traitement de la leucémie), l'apparition de mutations somatiques spécifiques au tissu (par exemple, les mutations IDH2 dans la leucémie), les cibles qui sont: restreint aux micro-organismes pathogènes (par exemple, infection à cytomégalovirus après une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques) ou à des perfusions dans des compartiments tissulaires spécifiques (par exemple, perfusion intraventriculaire sur une enzyme destinée au traitement d'un état neurodégénératif fatal).

Ainsi, le concept de délivrance tissulaire restreinte est un élément important de la découverte et du développement de médicaments modernes, même si les médicaments n’ont pas encore été conçus pour obtenir une exposition systémique, mais une spécificité tissulaire pour des cibles largement exprimées.

Valeur de cette approche

La valeur de l'approche d'une pathogénicité spécifique aux tissus induite par des facteurs génétiques, dépend de la généralité du phénomène. La génétique humaine, semble fournir des indices initiaux sur ce phénomène, si les données génétiques continuent de montrer des associations génétiques spécifiques à un tissu uniques à travers différentes maladies, il s'ensuit que les formulations de médicaments devront peut-être évoluer pour être également spécifiques à un tissu.

Deux études présentées lors de la réunion annuelle de l'AACR en 2019 ont démontré des résultats cliniques encourageants avec deux traitements à base de lymphocytes T avec récepteurs de l'antigène chimériques différents (CAR) chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.

La thérapie CAR-T (ou T-CAR) est un type d’immunothérapie dans lequel les cellules T sont extraites du corps du patient et génétiquement modifiées afin qu’elles puissent reconnaître les cellules cancéreuses du patient. Les cellules T modifiées, lorsqu'elles sont réintroduites dans le corps du patient, se multiplient et attaquent les cellules cancéreuses.

Compte tenu du succès des thérapies CAR à base de lymphocytes T pour le traitement des cancers du sang, la prochaine étape la plus attendue sur le terrain est le développement de ce type d'immunothérapie pour les tumeurs solides. La mise au point de thérapies CAR à base de lymphocytes T pour les tumeurs solides a toutefois été difficile et les chercheurs sur le terrain ont échoué à plusieurs reprises. Les défis consistent notamment à trouver la bonne cible pour diriger les cellules T, la capacité à se développer dans un microenvironnement tumoral souvent immunosuppresseur, à générer une réponse antitumorale efficace et à éviter les effets secondaires indésirables.

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La Food and Drug Administration des États-Unis a jusqu'à présent approuvé deux thérapies par cellules T-CAR pour les cancers du sang: tisagenlecleucel (Kymriah) pour le traitement de certains patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë ou de lymphome non hodgkinien (LNH) et axicabtagene ciloleucel (Yescarta) pour le traitement de certains cancers. adultes atteints de LNH.

Thérapie CAR à base de lymphocytes T CAR ciblant la mésothéline pour les patients atteints de maladie pleurale maligne

Dans le cadre d'un essai clinique de phase I, une équipe de chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center a vérifié si les cellules CAR-T qu'ils avaient développées seraient sûres et efficaces chez les patients atteints de maladie pleurale maligne liée à un mésothéliome ou à un cancer du poumon et du sein.

enter image description here Prasad S. Adusumilli, MD

Les cellules CAR-T développées par l'équipe, appelées IcasM28z, ciblent la protéine de surface cellulaire, la mésothéline, qui est exprimée sur la majorité des cellules cancéreuses. L’équipe a également travaillé pour délivrer les cellules CAR-T directement sur le site de la tumeur en utilisant des techniques d’administration régionales. «Si cette approche réussit, aux États-Unis, 2 millions de patients atteints de tumeurs solides exprimant de la mésothéline seront éligibles pour ce traitement», a déclaré Prasad S. Adusumilli, MD, qui a présenté l'étude.

Certaines cellules normales du corps exprimant de très faibles niveaux de mésothéline, il est possible que les cellules CAR-T ciblées par la mésothéline soient toxiques pour elles. Les chercheurs, ont donc intégré un commutateur de sécurité «suicide» Icaspase-9 (caspase-9 inductible) qui peut être activé dans le corps du patient en cas de toxicité inattendue, pour éliminer les cellules CAR-T . Cependant, les investigateurs n'ont pas observé de toxicité majeure avec les doses testées dans cet essai.

En utilisant une procédure de radiologie interventionnelle, les chercheurs ont injecté des cellules CAR T IcasM28z directement dans la cavité pleurale chez 21 patients atteints de maladie pleurale maligne (19 avec un mésothéliome pleural malin, un avec un cancer du poumon métastatique et un avec un cancer du sein métastatique).

Au cours de l'évaluation de 38 semaines, les cellules IcasM28z CAR T se sont révélées persistantes dans le sang périphérique de 13 patients, ce qui a été associé à une réduction de plus de 50% des taux de protéine sérique apparentée à la mésothéline et à une régression de la tumeur par imagerie. études. Un patient atteint de mésothéliome a subi une chirurgie à visée curative suivie d'une radiothérapie à la poitrine.

Dans des études précliniques, les chercheurs ont découvert que, dans les tumeurs de grande taille, les cellules CAR-T étaient épuisées fonctionnellement, même lorsqu'elles résidaient dans la tumeur. Un traitement avec des agents anti-PD-1 pourrait réactiver les cellules CAR T épuisées et éradiquer les tumeurs chez une proportion de souris. Sur la base de cette logique, 14 patients ont ensuite reçu des agents de blocage de points de contrôle anti-PD1. Après un maximum de 21 cycles de traitement avec un agent anti-PD1, deux patients présentaient une réponse métabolique complète à la TEP à 60 et 32 ​​semaines, respectivement, et ces réponses étaient en cours au moment de la notification; cinq patients ont eu une réponse partielle; et quatre avaient une maladie stable.

«La combinaison de stratégies rationnellement développées - telles que la radiologie interventionnelle, le génie génétique des lymphocytes T et de nouveaux agents d'immunothérapie - a donné des résultats encourageants et justifie la poursuite des recherches sur cette approche dans les cancers agressifs résistants au traitement, tels que le mésothéliome, pour lesquels les médicaments actuellement disponibles Les options de traitement ne sont pas optimales », a noté Adusumilli dans un communiqué de presse.

Les immunothérapeutiques qui ciblent les protéines PD-1 ou PD-L1 font partie d'une classe de traitements contre le cancer appelée inhibiteurs immunitaires des points de contrôle. PD-1 est une protéine du point de contrôle immunitaire qui freine la capacité naturelle des cellules immunitaires à combattre le cancer, appelées cellules T, lorsqu'elle est activée par PD-L1 ou PD-L2. En ciblant PD-1 ou PD-L1, ces immunothérapeutiques perturbent le système de freinage, permettant ainsi aux cellules T de remplir leur fonction naturelle et de détruire les cellules cancéreuses.

Il y a six inhibiteurs de points de contrôle immunitaires approuvés par la FDA qui ciblent la PD-1 ou la PD-L1, chacun appartenant à une société biopharmaceutique différente et beaucoup d'autres sont en cours de développement.

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Ces immunothérapies ont explosé dans le domaine du traitement du cancer au cours des cinq dernières années, car ils ont donné des réponses remarquables et durables pour les patients présentant un éventail de plus en plus diversifié de types de cancer.

Avons-nous un excès de médicaments similaires dans ce domaine?

Il pourrait être intéressant de se demander si tous ces inhibiteurs immunitaires des points de contrôle sont des médicaments différents? Bien qu'il existe des différences claires entre ces diférents médicaments, leur activité clinique a tendance à être relativement similaire. Il y a cependant une grande différence entre différentes classes de médicaments, les PD-1 et les PD-L1, il n'y a pas vraiment de différence majeure entre les bloqueurs de PD-1. Un essai clinique entre ces différentes immunothérapies serait le seul moyen de vraiment régler ce problème, même s'il est peu probable qu'un tel essai clinique ait jamais lieu.

Cependant sur le marché, il n'y a pas trop de thérapies ciblées par PD-1 / PD-L1. La concurrence a amélioré l'accès des patients à ce qui s'est révélé être un groupe révolutionnaire de nouveaux traitements du cancer.

Il existe des avantages à avoir plusieurs thérapies similaires, telles que le choix de traitements alternatifs dans le cas où une thérapeutique est en pénurie. Mais il y a des problèmes négatifs potentiels liés à la prise de plusieurs médicaments avec plusieurs études de confirmation. La FDA a été déçue par le manque de collaboration survenu dans le développement de thérapies ciblées PD-1 / PD-L1 en tant que traitement du carcinome à cellules rénales, de multiples essais étant réalisés sans aucune collaboration entre les entreprises.

Pouvons-nous avoir une approche plus harmonisée du développement d'autres biomarqueurs?

Des efforts de collaboration sont en cours pour harmoniser l'utilisation de la charge mutationnelle tumorale en tant que biomarqueur potentiel des thérapies ciblées par PD-1 / PD-L1. L'espace des biomarqueurs est un domaine dans lequel les entreprises pouvaient travailler ensemble, car les patients, les médecins et les entreprises auraient tous intérêt à disposer d'un test uniforme pour mesurer le biomarqueur.

Pour relever ce défi, il existe un désir de comprendre la comparabilité des tests et/ou de normaliser les caractéristiques de performances analytiques et cliniques supportant les revendications partagées entre les dispositifs de diagnostic associés.

Les pathologistes et les oncologues ont également besoin de clarté sur la façon d’interpréter les résultats des tests afin d’informer les patients sur les options de traitement en aval.

La proposition de plan directeur "Blueprint" élaborée en 2015 par quatre sociétés (Bristol-Myers Squibb, Merck, AstraZeneca et Genentech.) et par deux sociétés de diagnostic (Agilent Technologies Inc./Dako Corp. et Roche / Ventana Medical Systems Inc.). L'objectif de la proposition était de caractériser la performance des différents tests de diagnostic compagnon PD-1 / PD-L1 pour le cancer du poumon non à petites cellules.

Environ 80% des cancers du poumon sont des cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC/NSCLC) et environ 15 à 20% de ces cellules sont porteuses de mutations activant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Le traitement du CPNPC mutant EGFR s'est considérablement amélioré avec l'introduction d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR. Plusieurs ITK ciblant ce récepteur ont été développés, y compris les ITK EGFR de première génération, gefitinib (Iressa) et erlotinib (Tarceva).

Bien que les patients atteints de CPNPC mutés par l'EGFR tirent des avantages substantiels des ITK de l'EGFR, leur maladie a tendance à évoluer en l'espace d'un an parce que les tumeurs développent finalement une résistance aux traitements.

Les TKI EGFR de deuxième génération comprennent l'afatinib (Gilotrif) et le dacomitinib (Vizimpro), ainsi que le nératinib et les TKI EGFR de troisième génération, y compris l'osimertinib (Tagrisso), et les traitements thérapeutiques expérimentaux comme l'olmutinib et le nazartinib.

Les mutations d'EGFR activant les plus fréquentes dans le CPNPC incluent la délétion de l'exon 19 et L858R. Les patients dont les tumeurs hébergent ces mutations activant l'EGFR sont traités avec des ITK de l'EGFR de première génération. Bien que la plupart des patients aient initialement réagi à ces traitements, plus de 60% d’entre eux développent une résistance en acquérant la mutation ponctuelle «gatekeeper», T790M.

Des inhibiteurs de troisième génération, tels que l'osimertinib, ont été développés pour cibler les mutations de type T790M et pour être actifs contre la suppression de l'exon 19 d'origine et le L858R. Cependant, les patients développent également une résistance à ce traitement, par le biais de mécanismes de pontage alternatifs, comme décrit dans le tableau ci-dessous.

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Le traitement ciblé des patients atteints de cancer du poumon porteurs de mutations de l'EGFR consistait uniquement en monothérapie avec divers inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR, même si nous savons depuis plus de 10 ans qu'une partie des cancers résistant aux ITK de l'EGFR résultent de l'activation de la voie de dérivation MET.

Une résistance acquise par amplification du MET en tant que voie de dérivation est observée chez environ 5 à 10% des patients dont la maladie progresse après un traitement par des ITK de EGFR de première ou de deuxième génération et chez environ 25% de ceux dont la maladie progresse après un traitement par TKI de l'EGFR de troisième génération. La résistance induite par le MET confère un comportement plus agressif aux cancers avec EGFR mutants.

Combinaison d'osimertinib et de savolitinib

Une association d'osimertinib et du savolitinib, inhibiteur de MET étudié, a été testée chez sur une première cohorte de patients atteints d'un cancer du poumon mutant avec EGFR présentant une résistance acquise induite par une amplification de MET après un traitement par une ITK de EGFR de première ou de deuxième génération. Les tumeurs des patients étaient également négatives pour la mutation T790M.

Dans la deuxième cohorte, la même association a été testée chez des patients atteints d'un cancer du poumon mutant avec EGFR et présentant une résistance acquise induite par une amplification du métabolisme MET après un traitement par osimertinib ou un autre TKI expérimental de troisième génération de l'EGFR.

Le but cherché à travers l’étude des patients ayant reçu des ITK EGFR de première et deuxième génération antérieurs et de ceux ayant déjà reçu des ITK EGFR de troisième génération antérieurs dans deux cohortes distinctes était de fournir des évaluations plus précises de l’activité du traitement combiné dans ces deux groupes distincts de patients.

Pour la cohorte de patients ayant déjà reçu une ITK d'EGFR de première ou de deuxième génération, le traitement par l'association osimertinib-savolitinib couvre à la fois la mutation de résistance dominante actuelle (basé sur l'amplification MET) et une mutation de résistance future vraisemblable (basé sur T790m). "Dans cette branche, nous avons émis l'hypothèse que le taux de réponse serait élevé", a déclaré Sequist lors d'une interview.

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Par contre, dans la cohorte de patients ayant déjà reçu des ITK EGFR de troisième génération (osimertinib ou l’un des autres ITK expérimentaux EGFR de 3ème génération), leur cancer a probablement acquis une résistance via T790M après un traitement par génération EGFR TKI, et à la suite du traitement avec une TFR EGFR de troisième génération couvrant le T790M, une deuxième mutation entraînée par une amplification du MET est apparue, ce qui a permis de distinguer leur maladie de celle de la première cohorte.

Dans la cohorte de 46 patients ayant déjà reçu une ITK d'EGFR de première ou de deuxième génération, le traitement à l'osimertinib associé au savolitinib a donné un taux de réponse objective (RRO) de 52%, avec 24 réponses partielles (PR). La durée médiane de réponse (DOR) était de 7,1 mois.

Dans la cohorte de 48 patients ayant déjà reçu une ITK d'EGFR de troisième génération, le traitement à l'osimertinib associé au savolitinib a donné un RRO de 28%, avec 12 PR. Le DOR médian était de 9,7 mois.

"Cette découverte illustre l'intérêt d'une sélection minutieuse des patients dans les études de thérapies ciblées", a déclaré Sequist, ajoutant: "Ces réponses cliniquement significatives démontrent également que, à mesure que différentes mutations de résistance hétérogènes apparaissent, elles peuvent à leur tour être contrôlées. en adaptant la thérapie. "

Des médecins envisagent de tester une thérapie génique qui pourrait prévenir la maladie d’Alzheimer

Personne ne sait avec certitude quel est ce qui cause la maladie d’Alzheimer. Mais un élément fait consensus: Le risque de maladie d’Alzheimer peut être jusqu'à deux fois moins élevé pour certains allèles du gène appelé APOE, mais 12 fois plus élevé pour d'autres allèles.

APOE qui est parfois appelé «le gène de l’oubli», se décline en trois versions courantes, appelées 2, 3 et 4. Le type 2 diminue le risque d’une personne, le type 3 correspond à un risque moyen et le type 4 augmente considérablement les chances de devenir une victime de la maladie d’Alzheimer. Le risque est si grand que les médecins évitent de tester APOE sur les patients, car un mauvais résultat peut être bouleversant et qu’il n’y a rien à faire: Il n’y a pas de remède.

A partir du mois de mai, des médecins commenceront à tester une nouvelle thérapie génique dans laquelle les personnes possédant les gènes les plus redoutables de l’APOE recevront une énorme dose de l'allèle à faible risque, dans leur cerveau.

S'il est démontré que cela ralentit la progression de la maladie chez les personnes déjà atteintes, cela pourrait éventuellement déboucher sur un moyen de la prévenir. L'essai clinique, dirigé par Ronald Crystal chez Weill Cornell Medicine à Manhattan, utilise une nouvelle tactique contre la démence, et ainsi marque un tournant dans la thérapie génique.

La plupart des efforts de remplacement de gènes, qui reposent sur des virus pour transmettre des instructions d’ADN dans les cellules d’une personne, visent à réparer des maladies rares telles que l’hémophilie en remplaçant un seul gène défaillant.

Mais les maladies courantes n’ont pas de causes uniques, aussi la thérapie génique n’a-t-elle jamais semblé aussi prometteuse. L’Alliance for Regenerative Medicine, un groupe rassemblant les industries du secteur, déclare ne connaître aucune thérapie génique actuellement à l’essai chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

"Cela semble être une façon compliquée pour effectuer des essais cliniques sur l'homme, mais il existe un besoin urgent de traitement," déclare Kiran Musunuru, professeur à la faculté de médecine de l'Université de Pennsylvanie. Musunuru, qui étudie les traitements génétiques des maladies cardiaques, affirme que l’expérience prévue à New York représente une nouvelle catégorie de thérapie génique dans laquelle l’objectif n’est pas de guérir, mais de «réduire le risque de maladie future chez des personnes en bonne santé».

Crystal dit que son plan évite également le débat sur la véritable cause de la maladie d’Alzheimer, qui est devenue une roue de roulette de plusieurs milliards de dollars dans laquelle les sociétés pharmaceutiques et les patients continuent de perdre. En janvier, Roche a annulé deux grandes études portant sur un anticorps destiné à éliminer les plaques caractéristiques d’une protéine appelée bêta-amyloïde, le dernier coup porté à la théorie selon laquelle ces plaques autour des neurones sont la cause fondamentale de la maladie d’Alzheimer.

«Certains spécialistes sur le terrain croient fermement que l’amyloïde est responsable de la malade», dit Crystal, alors que d’autres pensent que c’est une autre protéine appelée tau, dont les enchevêtrements se trouvent dans les neurones en fin de vie. "La réponse est probablement que c'est très complexe", dit-il. "L'approche que nous avons adoptée consiste à ignorer tout cela et à y penser d'un point de vue génétique."

Pour ce faire, l’équipe de Crystal s’appuie sur une découverte vieille de 25 ans. Dans les années 1990, des chercheurs de l’Université de Duke ont commencé à recenser toutes les protéines qu’ils trouvaient attachées aux plaques d’amyloïde. Ils ont ainsi identifié l'apolipoprotéine-e, la protéine codée par le gène APOE. En séquençant le gène chez 121 patients, ils ont déterminé qu'un allèle, APOE4, était inexplicablement commun chez ceux souffrant de la maladie.

La fonction du gène n’a pas encore été complètement comprise (il joue un rôle dans le transport du cholestérol et des graisses), mais son statut en tant que facteur de risque reste redoutable. Selon l’Alzheimer’s Association, environ 65% des personnes atteintes d’Alzheimer possèdent au moins un exemplaire de l'allèle à risque. Pour les personnes nées avec deux copies à haut risque, une de chaque parent, la démence devient proche de la certitude si elles vivent suffisamment longtemps.

Cependant, certaines personnes héritent des allèles 1 et 2, la version du gène présentant le plus faible risque. Ces individus ont un risque plus proche du risque moyen, ce qui suggère que la version protectrice du gène compense le risque.

C'est l'effet que les médecins de Weill Cornell essaieront de copier. Le centre recherche maintenant des personnes possédant deux copies du gène à haut risque qui ont déjà une perte de mémoire, voire un diagnostic de maladie d’Alzheimer. Selon Crystal, les premiers volontaires recevront, dans environ un mois, une infusion de milliards de virus porteurs de l'allèle 2 du gène, dans la moelle épinière.

Crystal s’attend à ce que les virus transmettent le gène chanceux aux cellules à travers le cerveau des patients. Les souris traitées de la même manière, selon son centre, accumulent moins d'amyloïde dans leur cerveau.

Selon Crystal, la stratégie ne dépend pas de tout savoir sur ce qui cause réellement la maladie. "Ce qui nous attire dans la maladie d'Alzheimer, c'est que l'épidémiologie génétique est si évidente", dit-il. «La stratégie est donc la suivante: pouvons-nous imprégner le cerveau avec l'allèle 2? Nous avons l'infrastructure pour le faire, alors nous avons pensé, pourquoi pas? Cela contourne le problème du mécanisme de la maladie. "

«Le concept est rationnel», ajoute Crystal. "Qu'il fonctionne chez un humain est cependant incertain à ce stade."

L'étude de New York est préliminaire. Crystal dit que son équipe doit déterminer si l'allèle du gène ajouté fonctionnera à un niveau détectable. Les médecins vont prélever du liquide céphalorachidien chez les patients et voir s’il contient le mélange de protéines attendu: le type attendu 4, mais avec une quantité égale ou supérieure de type 2 mélangée.

Au moment où les gens commencent à oublier les noms et où sont les clés de la voiture, c’est le résultat de changements cérébraux qui ont commencé 10 ans plus tôt. Cela signifie que les patients qui rejoignent l’essai ne peuvent pas espérer grand chose. C’est probablement trop tard pour eux.

Néanmoins, la Fondation Alzheimer’s Drug Discovery donne 3 millions de dollars à Crystal pour financer l’étude, c'est sa plus importante subvention à ce jour. "Nous ne savons pas encore ce qui va arriver", déclare Nick McKeehan, directeur adjoint à la fondation. «Mais c’est un tremplin. Peut-être aurons-nous besoin de traiter les gens plus tôt. C’est la finalité logique pour ce type de thérapie. "

À terme, on espère que les personnes d'âge moyen ayant des gènes à risque pourraient subir une mise au point génétique ponctuelle. Même une petite réduction du rythme auquel les changements cérébraux se produisent pourrait faire la différence avec le temps.

«La maladie d’Alzheimer est la maladie la plus redoutée au monde, car perdre la tête est horrible. Les gens préfèrent avoir un cancer ou une crise cardiaque », déclare Susan Hahn, une conseillère en génétique qui pense que les gens ne devraient pas faire tester leur gène APOE s'ils n'ont pas de bonnes raisons. «Vous devez être préparé à ce que vous allez entendre, car c’est permanent. Vous ne pouvez pas changer vos gènes - même si peut-être avec cette étude, cela va évoluer. "

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