Déception pour le Selonsertib dans le traitement du NASH.

Le médicament que Gilead propose pour traiter le NASH, Selonsertib, a déçu encore une fois dans un essai clinique de phase 3.

Cette nouvelle survient alors que le Selonsertib avait déjà échoué lors d’une autre étude de phase 3 portant sur environ 900 patients atteints de cirrhose liée à la NASH, ou fibrose au stade 4. Bien que la dose la plus élevée avait obtenu une amélioration légèrement supérieure au placebo (14% contre 13%), elle n’avait pas surperformé statistiquement par rapport au placebo. La dose inférieure, elle, avait fait pire que le placebo!

Etude actuelle

Cette fois-ci, deux dosages différents du médicament ont eu un effet pire que le placebo sur la réduction des cicatrices chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NASH).

L’étude de phase 3 STELLAR-3 a inclus plus de 800 patients atteints de fibrose de pontage liée à la NASH - ainsi nommée parce que la fibrose «ponte» les lobules du foie et les veines centrales du foie. Les patients avaient été randomisés pour recevoir soit le Selonsertib (avec deux dosages possibles) ou le placebo (un inhibiteur de l'ASK1), une fois par jour. Après 48 semaines, les investigateurs ont examiné combien de patients présentaient une amélioration de la fibrose d'au moins un stade, c'est-à-dire combien de cicatrices de patients étaient réduites à une fibrose de stade 2 ou même de stade 1, sans aggravation de la NASH.

Les résultats sont décevants. Sur les 322 patients ayant reçu la dose la plus élevée de Selonsertib, seuls 9% ont obtenu une amélioration. La dose inférieure s'est un peu améliorée, avec 12% des 321 patients obtenant une amélioration ≥ 1 stade de la fibrose. Mais les deux doses ont été surperformées par le placebo, qui a diminué la fibrose chez 13% des 159 patients.

Comment celà impacte-il la stratégie de Gilead?

«Nous espérions des résultats différents du programme STELLAR, mais nous restons concentrés et engagés dans le développement de traitements très efficaces pour les patients atteints de fibrose avancée due à la NASH. Nous explorons activement les données STELLAR et travaillons avec des collaborateurs externes tels que PathAI et insitro pour approfondir notre compréhension de cette maladie complexe et faire progresser nos programmes de développement », a déclaré le directeur scientifique et directeur de Gilead, John McHutchison, MD.

McHutschison a également fait part de son espoir dans les autres programmes NASH de Gilead: «Nous pensons qu’une thérapie efficace contre la NASH nécessitera en définitive une approche combinée ciblant des voies distinctes impliquées dans la pathogenèse de cette maladie. À cet égard, nous attendons avec intérêt les données de l’essai ATLAS de phase 2 portant sur le Selonsertib, le Cilofexor et le Firsocostat chez des patients présentant une fibrose avancée due à la NASH, qui seront disponibles plus tard cette année », a-t-il déclaré.

Gilead a acheté les droits du cilofexor et du firsocostat respectivement auprès de Phenex Pharmaceuticals et de Nimbus Therapeutics. Au début d’avril 2019, Gilead a annoncé que la combinaison des deux avait entraîné une amélioration de la stéatose hépatique, de la raideur hépatique, de la biochimie hépatique et des marqueurs de la fibrose sérique dans le cadre d'une petite étude portant sur 20 patients.

Le médicament dénommé Jardiance d’Eli Lilly et de Boehringer Ingelheim, joue déjà un rôle de premier plan dans le traitement du diabète de type 2. Toutefois, les sociétés ont pour objectif de faire approuver ce médicament pour traiter les patients insuffisants cardiaques atteints de diabète, et elles peuvent désormais faire état de résultats précliniques prometteurs dans cette indication.

Des chercheurs de la faculté de médecine Mount Sinai Icahn de New York ont ​​en effet montré que, dans un modèle d'insuffisance cardiaque chez le porc, Jardiance (empagliflozine) améliorait la fonction cardiaque. L’étude a montré qu’après deux mois de traitement avec le médicament, les ventricules gauches du cœur de l’animal devenaient plus petits et plus fins et qu’ils avaient de plus fortes contractions.

Jardiance est un inhibiteur du SGLT2 qui a déjà montré des effets positifs sur la santé cardiaque. Lilly et BI ont signalé des réductions spectaculaires des risques cardiovasculaires de leur étude de résultats EMPA-REG chez des patients diabétiques en 2015 et mènent des essais cardiaques chez des personnes non diabétiques depuis deux ans.

Les chercheurs du mont Sinaï ont pris 14 porcs atteints d'insuffisance cardiaque et ont administré Jardiance à la moitié d'entre eux. Ils ont utilisé des techniques d’imagerie avancées telles que la résonance magnétique cardiaque et l’échocardiographie 3D pour observer ce qui se passait dans le cœur des animaux. Ils ont identifiés une amélioration de la fonction cardiaque chez tous les porcs traités, une réduction de la congestion pulmonaire - de l'eau dans les poumons qui provoque généralement un essoufflement - et des biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque.

Lilly et BI savent depuis longtemps que Jardiance réduit le risque de mort cardiaque, mais il n’a jamais été clair de quelle façon le médicament exerçait un effet aussi positif sur le cœur. Les chercheurs du mont Sinaï ont découvert que le médicament améliorait le métabolisme cardiaque. Plus précisément, lorsque ce médicament était administré aux porcs, leur cœur consommait plus d'acides gras et moins de glucose, ce qui les aidait à fonctionner plus efficacement et à produire plus d'énergie.

Cette étude offre une nouvelle stratégie thérapeutique en matière d'insuffisance cardiaque, ce qui est absolument nécessaire étant donné qu'il n'y a pas eu de nouveaux médicaments efficaces pour l'insuffisance cardiaque depuis les années 1990.

L'amélioration du métabolisme cardiaque est une stratégie sur laquelle se penchent de nombreux chercheurs à la recherche d'une maladie cardiaque. Le mois dernier, par exemple, des scientifiques de l’Ohio State University ont publié une étude montrant que le manque d’un composé adipeux réactif appelé acyl-CoA entraînait une accumulation toxique de graisse adipeuse et empêchait le cœur de pomper efficacement.

Une étude réalisée par Ryan, Bradshaw et ses collègues a utilisé des cellules de sang périphérique congelées pour obtenir des cellules immunitaires ressemblant à la microglie du cerveau.

Ils ont exposé les monocytes CD14 + à des cytokines du SNC (GM-CSF, M-CSF, CCL2, NGF-b, IL-34) pendant 10 jours, ce qui a permis de les différencier en cellules ressemblant à la microglie. Ils ont utilisé l'ARN-seq pour démontrer que les schémas d'expression des gènes étaient similaires entre les cellules microgliales primaires et les cellules de type microglies (MDMi) dérivées de monocytes.

Ensuite, les auteurs ont utilisé des cellules MDMi pour caractériser de manière fonctionnelle des locus de caractères quantitatifs d'expression spécifiques à un tissu, ou eQTL. Afin de mieux comprendre la pathogenèse de la neurodégénérescence, ils ont testé le chevauchement entre les cis-eQTL MDMi et les variants associés à la maladie à partir d’études génétiques de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Parkinson et de la sclérose en plaques.

L'étude a identifié 6 gènes sur 70 SNP associés à la maladie, qui semblaient être dirigés par le même signal génétique que les cis-eQTL.

Ce qui suggére que les altérations de l'expression des gènes sont le mécanisme responsable du risque de maladie.

Les eQTL des six gènes étaient similaires sur le plan directionnel entre les monocytes et les cellules MDMi, bien que l'ampleur de l'effet soit considérablement plus grande pour trois de ces gènes: LRRK2, CD33 et PILRB.

Leurs données confortent l'hypothèse selon laquelle les cellules de la microglie sont responsable de ces physiopathologies, car la magnitude de l'effet sur l'expression des gènes est presque trois fois plus grande dans les cellules MDMi que dans les monocytes. En conséquence, l’hypothèse thérapeutique est que l’inhibition de la LRRK2 dans les cellules cérébrales microgliales devrait être bénéfique dans le traitement de la MP.

Mais LRRK2 est également un gène portant un risque de maladie inflammatoire de l'intestin (MII). Ce qui est intéressant, c’est que différentes variantes de LRRK2 sont associées à un risque accru de MII et de MP.

Se pourrait-il que la variante de risque de MII modifie la biologie d'un ou de plusieurs types de cellules de la muqueuse intestinale, alors que la variante de risque de MP altère les cellules microgliales du cerveau?

Si tel est le cas, LRRK2 est-il un exemple de cible largement exprimée, mais exerçant une pathogénicité spécifique au tissu en fonction des effets spécifiques de certains facteurs de risque génétiques sur le tissu?

S'agit-il d'un indice qui ouvre un nouveau domaine de la biologie (la pathogénicité spécifique d'un tissu provoquée par un gène pour un gène exprimé dans plusieurs tissus), ou s'agit-il d'un indice non pertinent menant finalement à une impasse?

Il semble plausible que la délivrance d'un médicament spécifique à un tissu, mais qui perturbe une cible exprimée dans de nombreux tissus, puisse être nécessaire pour atteindre un indice thérapeutique acceptable.

Concepts similaires

Notez que ce concept est différent du ciblage d'une protéine exprimée uniquement dans un type de cellule.

Le concept est aussi lié mais distinct de celui de la délivrance d'un médicament spécifique à un tissu via une formulation unique (par exemple, traitement topique pour les maladies de la peau, traitement inhalé pour les maladies pulmonaires, nanoparticules lipidiques pour la délivrance par le foie de traitements à base d'ARNm).

Le concept le plus étroitement lié est celui des conjugués anticorps-médicament (ADC), dans lesquels un médicament est administré à un type de cellule spécifique en exploitant les capacités uniques des anticorps monoclonaux. Cependant, seulement quatre ADC ont été approuvés par la FDA, et les quatre charges utiles cytotoxiques de livraison conçues pour tuer les cellules cancéreuses. Aucun ADC approuvé n'a administré des médicaments spécifiques à des types de cellules spécifiques (par exemple, des inhibiteurs de LRRK2 administrés dans l'intestin pour le traitement de l'IBD ou livrés à des cellules de la microglie pour le traitement de la MP).

Il y a t-il des médicaments existants qui appliquent ce concept?

Parmi les huit premiers médicaments approuvés jusqu'à présent en 2017. (46 nouvelles entités moléculaires [NME] ont été approuvées en 2017, mais environ 20% seulement sont des mécanismes de premier plan.) au moins la moitié d'entre eux ont été conçu pour être spécifique à un tissu en fonction du type d'expression de la cible elle-même (par exemple, CD19 sur les cellules B pour le traitement de la leucémie), l'apparition de mutations somatiques spécifiques au tissu (par exemple, les mutations IDH2 dans la leucémie), les cibles qui sont: restreint aux micro-organismes pathogènes (par exemple, infection à cytomégalovirus après une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques) ou à des perfusions dans des compartiments tissulaires spécifiques (par exemple, perfusion intraventriculaire sur une enzyme destinée au traitement d'un état neurodégénératif fatal).

Ainsi, le concept de délivrance tissulaire restreinte est un élément important de la découverte et du développement de médicaments modernes, même si les médicaments n’ont pas encore été conçus pour obtenir une exposition systémique, mais une spécificité tissulaire pour des cibles largement exprimées.

Valeur de cette approche

La valeur de l'approche d'une pathogénicité spécifique aux tissus induite par des facteurs génétiques, dépend de la généralité du phénomène. La génétique humaine, semble fournir des indices initiaux sur ce phénomène, si les données génétiques continuent de montrer des associations génétiques spécifiques à un tissu uniques à travers différentes maladies, il s'ensuit que les formulations de médicaments devront peut-être évoluer pour être également spécifiques à un tissu.

Les immunothérapeutiques qui ciblent les protéines PD-1 ou PD-L1 font partie d'une classe de traitements contre le cancer appelée inhibiteurs immunitaires des points de contrôle. PD-1 est une protéine du point de contrôle immunitaire qui freine la capacité naturelle des cellules immunitaires à combattre le cancer, appelées cellules T, lorsqu'elle est activée par PD-L1 ou PD-L2. En ciblant PD-1 ou PD-L1, ces immunothérapeutiques perturbent le système de freinage, permettant ainsi aux cellules T de remplir leur fonction naturelle et de détruire les cellules cancéreuses.

Il y a six inhibiteurs de points de contrôle immunitaires approuvés par la FDA qui ciblent la PD-1 ou la PD-L1, chacun appartenant à une société biopharmaceutique différente et beaucoup d'autres sont en cours de développement.

Ces immunothérapies ont explosé dans le domaine du traitement du cancer au cours des cinq dernières années, car ils ont donné des réponses remarquables et durables pour les patients présentant un éventail de plus en plus diversifié de types de cancer.

Avons-nous un excès de médicaments similaires dans ce domaine?

Il pourrait être intéressant de se demander si tous ces inhibiteurs immunitaires des points de contrôle sont des médicaments différents? Bien qu'il existe des différences claires entre ces diférents médicaments, leur activité clinique a tendance à être relativement similaire. Il y a cependant une grande différence entre différentes classes de médicaments, les PD-1 et les PD-L1, il n'y a pas vraiment de différence majeure entre les bloqueurs de PD-1. Un essai clinique entre ces différentes immunothérapies serait le seul moyen de vraiment régler ce problème, même s'il est peu probable qu'un tel essai clinique ait jamais lieu.

Cependant sur le marché, il n'y a pas trop de thérapies ciblées par PD-1 / PD-L1. La concurrence a amélioré l'accès des patients à ce qui s'est révélé être un groupe révolutionnaire de nouveaux traitements du cancer.

Il existe des avantages à avoir plusieurs thérapies similaires, telles que le choix de traitements alternatifs dans le cas où une thérapeutique est en pénurie. Mais il y a des problèmes négatifs potentiels liés à la prise de plusieurs médicaments avec plusieurs études de confirmation. La FDA a été déçue par le manque de collaboration survenu dans le développement de thérapies ciblées PD-1 / PD-L1 en tant que traitement du carcinome à cellules rénales, de multiples essais étant réalisés sans aucune collaboration entre les entreprises.

Pouvons-nous avoir une approche plus harmonisée du développement d'autres biomarqueurs?

Des efforts de collaboration sont en cours pour harmoniser l'utilisation de la charge mutationnelle tumorale en tant que biomarqueur potentiel des thérapies ciblées par PD-1 / PD-L1. L'espace des biomarqueurs est un domaine dans lequel les entreprises pouvaient travailler ensemble, car les patients, les médecins et les entreprises auraient tous intérêt à disposer d'un test uniforme pour mesurer le biomarqueur.

Pour relever ce défi, il existe un désir de comprendre la comparabilité des tests et/ou de normaliser les caractéristiques de performances analytiques et cliniques supportant les revendications partagées entre les dispositifs de diagnostic associés.

Les pathologistes et les oncologues ont également besoin de clarté sur la façon d’interpréter les résultats des tests afin d’informer les patients sur les options de traitement en aval.

La proposition de plan directeur "Blueprint" élaborée en 2015 par quatre sociétés (Bristol-Myers Squibb, Merck, AstraZeneca et Genentech.) et par deux sociétés de diagnostic (Agilent Technologies Inc./Dako Corp. et Roche / Ventana Medical Systems Inc.). L'objectif de la proposition était de caractériser la performance des différents tests de diagnostic compagnon PD-1 / PD-L1 pour le cancer du poumon non à petites cellules.

Environ 80% des cancers du poumon sont des cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC/NSCLC) et environ 15 à 20% de ces cellules sont porteuses de mutations activant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Le traitement du CPNPC mutant EGFR s'est considérablement amélioré avec l'introduction d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR. Plusieurs ITK ciblant ce récepteur ont été développés, y compris les ITK EGFR de première génération, gefitinib (Iressa) et erlotinib (Tarceva).

Bien que les patients atteints de CPNPC mutés par l'EGFR tirent des avantages substantiels des ITK de l'EGFR, leur maladie a tendance à évoluer en l'espace d'un an parce que les tumeurs développent finalement une résistance aux traitements.

Les TKI EGFR de deuxième génération comprennent l'afatinib (Gilotrif) et le dacomitinib (Vizimpro), ainsi que le nératinib et les TKI EGFR de troisième génération, y compris l'osimertinib (Tagrisso), et les traitements thérapeutiques expérimentaux comme l'olmutinib et le nazartinib.

Les mutations d'EGFR activant les plus fréquentes dans le CPNPC incluent la délétion de l'exon 19 et L858R. Les patients dont les tumeurs hébergent ces mutations activant l'EGFR sont traités avec des ITK de l'EGFR de première génération. Bien que la plupart des patients aient initialement réagi à ces traitements, plus de 60% d’entre eux développent une résistance en acquérant la mutation ponctuelle «gatekeeper», T790M.

Des inhibiteurs de troisième génération, tels que l'osimertinib, ont été développés pour cibler les mutations de type T790M et pour être actifs contre la suppression de l'exon 19 d'origine et le L858R. Cependant, les patients développent également une résistance à ce traitement, par le biais de mécanismes de pontage alternatifs, comme décrit dans le tableau ci-dessous.

Le traitement ciblé des patients atteints de cancer du poumon porteurs de mutations de l'EGFR consistait uniquement en monothérapie avec divers inhibiteurs de la tyrosine kinase de l'EGFR, même si nous savons depuis plus de 10 ans qu'une partie des cancers résistant aux ITK de l'EGFR résultent de l'activation de la voie de dérivation MET.

Une résistance acquise par amplification du MET en tant que voie de dérivation est observée chez environ 5 à 10% des patients dont la maladie progresse après un traitement par des ITK de EGFR de première ou de deuxième génération et chez environ 25% de ceux dont la maladie progresse après un traitement par TKI de l'EGFR de troisième génération. La résistance induite par le MET confère un comportement plus agressif aux cancers avec EGFR mutants.

Combinaison d'osimertinib et de savolitinib

Une association d'osimertinib et du savolitinib, inhibiteur de MET étudié, a été testée chez sur une première cohorte de patients atteints d'un cancer du poumon mutant avec EGFR présentant une résistance acquise induite par une amplification de MET après un traitement par une ITK de EGFR de première ou de deuxième génération. Les tumeurs des patients étaient également négatives pour la mutation T790M.

Dans la deuxième cohorte, la même association a été testée chez des patients atteints d'un cancer du poumon mutant avec EGFR et présentant une résistance acquise induite par une amplification du métabolisme MET après un traitement par osimertinib ou un autre TKI expérimental de troisième génération de l'EGFR.

Le but cherché à travers l’étude des patients ayant reçu des ITK EGFR de première et deuxième génération antérieurs et de ceux ayant déjà reçu des ITK EGFR de troisième génération antérieurs dans deux cohortes distinctes était de fournir des évaluations plus précises de l’activité du traitement combiné dans ces deux groupes distincts de patients.

Pour la cohorte de patients ayant déjà reçu une ITK d'EGFR de première ou de deuxième génération, le traitement par l'association osimertinib-savolitinib couvre à la fois la mutation de résistance dominante actuelle (basé sur l'amplification MET) et une mutation de résistance future vraisemblable (basé sur T790m). "Dans cette branche, nous avons émis l'hypothèse que le taux de réponse serait élevé", a déclaré Sequist lors d'une interview.

Par contre, dans la cohorte de patients ayant déjà reçu des ITK EGFR de troisième génération (osimertinib ou l’un des autres ITK expérimentaux EGFR de 3ème génération), leur cancer a probablement acquis une résistance via T790M après un traitement par génération EGFR TKI, et à la suite du traitement avec une TFR EGFR de troisième génération couvrant le T790M, une deuxième mutation entraînée par une amplification du MET est apparue, ce qui a permis de distinguer leur maladie de celle de la première cohorte.

Dans la cohorte de 46 patients ayant déjà reçu une ITK d'EGFR de première ou de deuxième génération, le traitement à l'osimertinib associé au savolitinib a donné un taux de réponse objective (RRO) de 52%, avec 24 réponses partielles (PR). La durée médiane de réponse (DOR) était de 7,1 mois.

Dans la cohorte de 48 patients ayant déjà reçu une ITK d'EGFR de troisième génération, le traitement à l'osimertinib associé au savolitinib a donné un RRO de 28%, avec 12 PR. Le DOR médian était de 9,7 mois.

"Cette découverte illustre l'intérêt d'une sélection minutieuse des patients dans les études de thérapies ciblées", a déclaré Sequist, ajoutant: "Ces réponses cliniquement significatives démontrent également que, à mesure que différentes mutations de résistance hétérogènes apparaissent, elles peuvent à leur tour être contrôlées. en adaptant la thérapie. "