La formation de granules de stress, qui sont de grands assemblages composés principalement de protéines et d'ARNm, ont été signalés dans diverses conditions de stress, telles que la famine, les stress osmotiques, thermiques et oxydatifs, et on pense qu’ils sont l’un des moyens que les cellules utilisent pour s’adapter au stress cellulaire.
Par ailleurs de nombreuses maladies neurodégénératives sont caractérisées par des agrégats de protéines ressemblant beaucoup aux granules de stress. C’est le cas par exemple pour la maladie d’Alzheimer mais aussi pour la maladie de Parkinson, la Sclérose Latérale Amyotrophique et d’autres.
Les granules de stress protègent la cellule du stress environnemental, mais sous un stress prolongé, ils se transforment en agrégats anormaux. Il est connu que des facteurs sporadiques, sont responsables de cette agrégation dans la majorité (90-95%) des cas de SLA, mais le mécanisme moléculaire sous-jacent du processus d'auto-assemblage est mal compris.
Le stress cellulaire de famine est courant dans les cas de SLA, on peut le trouver dans des situations comme les mutations (par exemple C9orf73) qui nécessitent des efforts particuliers du système de qualité de production de protéine ou face à une résistance à l’insuline qui réduit l’approvisionnement cellulaire en glucose. Le stress cellulaire chronique provoque également le cancer. L'acidification du milieu extracellulaire cellulaire (pH bas) et l'alcalinisation intracellulaire concomitante du cytoplasme (pH élevé) sont des caractéristiques du cancer.
Dans cette étude, les auteurs montrent que dans des conditions de faible pH, imitant le stress cellulaire de famine, la partie centrale de TDP-43 qui comprend les deux motifs RRM (TDP-43tRRM) subit une réaction d'ouverture conformationnelle liée à la protonation des résidus ionisables enfouis et se développe en un assemblage oligomère métastable appelé forme à faible pH '' ou le forme en L'.
Les auteurs ont montré qu'en présence d’une acidification, même très faible, le TDP-43tRRM se replie complètement et s'oligomérise pour former une «forme β» riche en feuillets β. La forme β a une structure ordonnée et stable qui ressemble aux fibrilles amyloïdes que l'on trouve dans la maladie d'Alzheimer!
