En 2013, Xiang-Dong Fu, de l'Université de Californie à San Diego, et ses collègues ont découvert que la suppression d'un seul gène convertit une variété de cellules, y compris des fibroblastes, directement en neurones. Cette procédure représente l'une des méthodes les plus simples de génération de neurones à ce jour. Puisque celà ne nécessite aucun ADN étranger, celà rapproche l'espoir que la conversion direct, in-vivo, soit réalisée rapidement.
La technologie de reprogrammation cellulaire, y compris la génération de cellules souches pluripotentes induites, avait fait naître l'espoir que les scientifiques pourraient un jour remplacer les cellules mourantes par de nouvelles dérivées des tissus sains d'un patient. De nouvelles présentations en 2019 avait vraiment fait penser qu'une solution clinique pour les maladies neurodégénérescentes comme Parkinson, Alzheimer ou la SLA (maladie de Charcot) était proche.
Le groupe de Fu avait procédé en injectant directement dans la substantia nigra de souris, un virus adéno-associé (AAV) portant un ARN qui inhibait PTBP1. Pour marquer les astrocytes infectés, le vecteur qu'ils ont utilisés comprenait une étiquette fluorescente qui ne pouvait être activée que chez les cellules infectées par le virus (car sous le contrôle du promoteur GFAP). Les chercheurs ont rapporté que des cellules fluorescentes portant des marqueurs neuronaux formaient des connexions avec le striatum voisin et inversaient les déficits moteurs dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Evidemment on pouvait dors et déjà se demander pourquoi les virus AAV n'infecteraient que les astrocytes, et pas les autres cellules et parmi celles-ci, les neurones.
Effectivement plusieurs études récentes suggèrent que les astrocytes apparement convertis auraient en fait été des neurones. Ces études récentes ont utilisé différentes approches de cartographie de lignées cellulaire pour marquer les astrocytes. Ce type de lignée peut être étudié en marquant une cellule (avec des molécules fluorescentes ou d'autres marqueurs traçables) et en suivant sa descendance après division cellulaire. En fait c'est une méthode assez similaire à celle du groupe de San Diego.
Deux des études, publiées dans Cell Reports le 14 juin, ont rapporté que la glie de Müller (une source de cellules souches rétiniennes qui peuvent reconstituer la perte neuronale et restaurer la vision) ne se convertissait pas en neurones lorsque PTBP1 était supprimé (Xie et al., 2022 ; Hoang et al., 2022). Deux autres - l'un publié dans Life le 10 mai et l'autre publié sur bioRxiv le 13 mai - sont arrivés à des conclusions similaires avec des astrocytes dans la substantia nigra et le striatum (Chen et al., 2022 ; Yang et al., 2022).
Leurs conclusions concordent avec un rapport similaire publié l'année dernière (Wang et al., 2021). Certains ont également trouvé une expression du promoteur GFAP dans des neurones, donnant l'impression erronée qu'il s'agissait d'anciens astrocytes.
On peut se poser quelques questions sérieuses, par exemple pourquoi la communauté scientifique n'a pas exprimé dès l'annonce de 2013, le fait assez évident que les astrocytes n'étaient sans doute pas les seuls à être infectés, pourquoi avoir attendu 9 ans pour mette ce point en évidence?
Une autre question concerne les lignées cellulaires, celles ci sont différentes dans les différentes études, et les cellules sont à des stades différents de maturation, leur phénotype est très différent de celui des astrocytes, peut-on réellement en tirer des conclusions générales? De plus les glies de Müller sont dérivées du développement de deux populations distinctes de cellules, dequels parle-t-on dans ces nouvelles études? Enfin ce sont les seules cellules gliales rétiniennes qui partagent une lignée cellulaire commune avec les neurones rétiniens. D'un certain point de vue ce sont des neurones pas des astrocytes, cela diminue fortement la valeur des analyses effectués, mais celà devrait être connu des scientifiques qui ont faient ces études contradictoires?
En réponse à ces études et à d'autres qui remettent en question les données de conversion des astrocytes en neurones, Fu a reconnu qu'une certaine expression du promoteur GFAP se produit dans des neurones infectés par les virus AAV. Pour lui, environ 5 % des cellules exprimant les gènes AAV peu après l'infection étaient des neurones. Ce pourcentage semble très faible.
D'autre part, Fu a déclaré que les expériences de traçage de lignée réalisées dans les études nouvelles, peuvent avoir marqué de manière préférentielle des cellules de Müller matures, laissant ouverte la possibilité que la conversion de cellules plus immatures en neurones ait pu être manquée.
Enfin, l'inactivation de PTBP1 a effectivement restauré les niveaux de dopamine et stimulé la fonction motrice dans un modèle de souris de la maladie de Parkinson. Si ce n'est par la création de nouveaux neurones, qu'est-ce qui pourrait expliquer ces bienfaits ?