Blood-brain barrier (BBB) ​​dysfunction is increasingly emerging as an early and important mechanism that may underlie some of the cognitive changes seen in the aging process and in the development of neurodegenerative diseases, including including Alzheimer's disease.

Source: Ben Brahim Mohammed, wikimedia.org/w/index.php?curid=12263975

A common denominator in studies on this subject is that the dysfunctional blood-brain barrier releases toxic products derived from blood in the brain, such as fibrinogen, thrombin, plasminogen, iron-containing proteins, albumin, etc., which disrupt normal neuronal function, possibly leading to neuronal and synaptic loss and/or cognitive decline in Alzheimer's disease.

In a series of experiments on mice and humans, Senatorov et al. show that BBB dysfunction occurs with aging and leads to hyperactivation of TGFβ signaling in astrocytes, which in turn leads to dysfunction of the neural network, particularly in the hippocampus. These dysfunctions could be corrected by intraperitoneal infusions of a small molecule TGFβR1 kinase inhibitor (IPW).

In a separate but related study, Milikovsky et al. show a link between electrographic anomalies - paroxysmal slow wave events (PSWE) - detected using EEG, and cognitive disorders. They show that PSWE are observed in a number of human and murine models of blood-brain barrier dysfunction, and that PSWE can be induced by exposing the mouse brain to albumin.

These two studies provide convincing evidence for a causal link between a deficiency of the blood-brain barrier and neuronal dysfunction. They suggest that this interaction may be mediated by specific astrocytic pathways, leading to electrographic dysfunction that can be quantified using EEG, and especially suggest that this pathological pathway may be a treatable therapeutic target.

Further studies are needed to determine the extent to which protein infusion (Aβ, tau, α-synuclein, TDP43) in the central nervous system contributes to the cognitive changes observed in aging and neurodegenerative diseases in humans, and what strategies to block astrocyte TGFβ signaling (eg using IPW or losartan) are feasible, safe and therapeutically useful for patients.

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Le dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​apparaît de plus en plus comme un mécanisme précoce et important qui pourrait sous-tendre certains des changements cognitifs observés dans le cadre du processus de vieillissement et dans le développement de maladies neurodégénératives, y compris la maladie d'Alzheimer. Les mécanismes sous-jacents à ces associations et leur potentiel de modification des médicaments sont moins clairs.

Source: Ben Brahim Mohammed, wikimedia.org/w/index.php?curid=12263975

Un dénominateur commun dans les études à ce sujet est que la barrière hémato-encéphalique dysfonctionnelle laisse échapper des produits toxiques dérivés du sang dans le cerveau, tels que le fibrinogène, la thrombine, le plasminogène, les protéines contenant du fer, l'albumine, etc., qui perturbent la fonction neuronale normale , entraînant éventuellement une perte neuronale et synaptique et / ou un déclin cognitif en cas de maladie d'Alzheimer.

Dans une série d'expériences sur des souris et des humains, Senatorov et al. montrent que le dysfonctionnement BBB se produit avec le vieillissement et conduit à une hyperactivation de la signalisation TGFβ dans les astrocytes, qui à son tour conduit à un dysfonctionnement du réseau neuronal, en particulier dans l'hippocampe. Ces dysfonctionnement pourraient être corrigées par des perfusions intrapéritonéales d'un inhibiteur de kinase TGFβR1 à petite molécule (IPW).

Dans une étude distincte mais connexe, Milikovsky et al. montrent un lien entre d'une part les anomalies électrographiques - événements paroxystiques à ondes lentes (PSWE) - détectées à l'aide de l'EEG, et d'autre part les troubles cognitifs. Ils montrent que les PSWE sont observés dans un certain nombre de modèles humains et murins de dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique , et que les PSWE peuvent être induits en exposant le cerveau de la souris à l'albumine.

Ces deux études fournissent des éléments convaincant pour un lien causal entre une déficience de la barrière hémato-encéphalique et la dysfonction neuronale. Ils suggèrent que cette interaction peut être médiée par des voies astrocytaires spécifiques, conduisant à un dysfonctionnement électrographique qui peut être quantifié en utilisant l'EEG, et proposent surtout que cette voie pathologique puisse être une cible thérapeutique traitable.

Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer dans quelle mesure la perfusion de protéines ( Aβ, tau, α-synuclein, TDP43) dans le système nerveux central contribue aux changements cognitifs observés dans le vieillissement et les maladies neurodégénératives chez l'homme, et quelles stratégies pour bloquer la signalisation astrocytaire du TGFβ (par exemple en utilisant l'IPW ou le losartan) sont réalisables, sûres et thérapeutiquement utiles pour les patients.

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Placental invasion into the maternal endometrium of the uterus has substantial similarities with the early spread of cancer in the stroma (the part of a tissue or organ with a structural or connective role). These similarities have inspired the hypothesis that trophoblasts (the continuous cell layer of fibroblasts that limit the egg, which became blastocyst at day 6 after fertilization) have developed the ability to invade the endometrium, leading to invasive placentation. Invasion of a specific type of trophoblast (extravillous trophoblast) in the maternal uterus is a vital step in the establishment of pregnancy. * Zephyris Source CC BY-SA 3.0, * https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=10811330

These mechanisms can be reactivated in cancer cells, leading to a predisposition to metastasis. It had been hypothesized (the ELI hypothesis) that cancer malignancy should be limited to placental mammals where invasive placentation first evolved. But there are several counterexamples.

In a recent article, the authors explore an alternative scenario in which stromal cells of the uterus evolved to resist or allow invasion, determining the outcome of placental invasiveness. The likelihood that changes in the stromal environment will lead to changes in cancer malignancy is reinforced by the fact that the molecular mechanisms used by cancer cells to metastasize are shared with other biological processes.

For example, mechanisms regulating gastrulation, wound healing, leukocyte extravasation, etc., are shared with both trophoblast and cancer invasion. This implies that invasive cancer cells use mechanisms that have evolved much earlier than placental invasion and, therefore, the evolution of invasive placentation per se can not be responsible for the origin of malignant cancer.

It is important to note, however, that the invasive nature of the placenta continued to evolve after its origin. Mammalian species differ in their tumorigenesis potential, as well as their vulnerability to cancer metastasis.

While the evolution resulted in an even higher degree of invasiveness in great apes, which includes humans, a complete loss of placental invasion has evolved in hoofed mammals, such as cows and horses and their parents, and these animals have lower malignancy rates for a variety of cancers.

In a recent review, Constanzo et al. presented compelling arguments for a model in which cancer progression in humans includes reactivation of the expression of embryonic genes normally controlling placental development and the development of the placenta. immune evasion.

For example, melanoma occurs in cattle and equines but remains largely benign; while it is very malign in the human. This correlates with the phenotype of the fetal-maternal interface (the degree of placental invasion during pregnancy). In particular, these results support that TGF-β secretion and high non-canonical WNT signaling in stromal cells are causal factors accounting for the high vulnerability of human stromal tissues to cancer invasion, at least in the case of melanoma .

Their data support the ELI hypothesis, suggesting that differences in stromal gene expression between species are critical in determining the degree of embryo implantation as well as stromal resistance to early cancer dissemination.

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L'invasion placentaire dans l'endomètre maternel de l'utérus présente des similitudes substantielles avec la dissémination précoce du cancer dans le stroma (la partie d'un tissu ou d'un organe ayant un rôle structurel ou conjonctif).

Ces similitudes ont inspiré l'hypothèse que les trophoblastes (la couche cellulaire continue formée de fibroblastes qui limite l'œuf, devenu blastocyste au 6e jour après la fécondation) ont développé la capacité d'envahir l'endomètre, conduisant à une placentation invasive. L'invasion d'un type spécifique de trophoblaste (trophoblaste extravilleux) dans l'utérus maternel est une étape vitale dans l'établissement de la grossesse. Source Zephyris CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=10811330

Ces mécanismes peuvent se réactiver dans les cellules cancéreuses, entraînant une prédisposition aux métastases. Il avait donc été fait l'hypothèse (nommée ELI) que la malignité cancéreuse devait être limitée aux mammifères placentaires où la placentation invasive a d'abord évolué. Mais il y a plusieurs contre-exemples.

Dans un article récent, les auteurs explorent un scénario alternatif dans lequel les cellules stromales de l'utérus ont évolué pour résister ou permettre l'invasion, déterminant le résultat de l'invasivité placentaire. La probabilité que l'évolution de l'environnement stromal entraîne l'évolution de la malignité cancéreuse est renforcée par le fait que les mécanismes moléculaires utilisés par les cellules cancéreuses pour métastaser sont partagés avec d'autres processus biologiques.

Par exemple, les mécanismes régulant la gastrulation, la cicatrisation des plaies, l'extravasation par les leucocytes, etc., sont partagés à la fois avec le trophoblaste et l'invasion du cancer. Cela implique que les cellules cancéreuses envahissantes utilisent des mécanismes qui ont évolué beaucoup plus tôt que l'invasion placentaire et, par conséquent, l'évolution de la placentation invasive en soi ne peut pas être responsable de l'origine du cancer malin.

Il est important de noter, cependant, que la nature invasive du placenta a continué d'évoluer après son origine. Les espèces de mammifères diffèrent par leur potentiel de tumorigenèse, ainsi que leur vulnérabilité aux métastases cancéreuses.

Alors que l'évolution a entraîné un degré d'envahissement encore plus élevé chez les grands singes, qui comprend les humains, une perte complète de l'invasion placentaire a évolué chez les mammifères à sabots, tels que les vaches et les chevaux et leurs parents, et ces animaux ont des taux de malignité inférieurs pour une variété des cancers.

Dans une revue récente, Constanzo et ses collaborateurs ont présenté des arguments convaincants pour un modèle où la progression du cancer chez l'homme comprend la réactivation de l'expression des gènes embryonnaires contrôlant normalement le développement du placenta et l'évasion immunitaire.

Par exemple, le mélanome survient chez les bovins et les équidés mais reste largement bénin; alors qu'il est très malin chez l'homme. Ceci est en corrélation avec le phénotype de l'interface fœtale-maternelle (le degré d'invasion placentaire pendant la grossesse).

En particulier, ces résultats soutiennent que la sécrétion de TGF-β et la signalisation WNT non canonique élevée dans les cellules stromales sont des facteurs causaux expliquant la forte vulnérabilité des tissus stromaux humains à l'invasion du cancer, au moins dans le cas du mélanome.

Leurs données soutiennent l'hypothèse ELI, suggérant que les différences d'expression génique stromale entre les espèces sont déterminantes pour déterminer le degré d'implantation de l'embryon ainsi que la résistance stromale à la dissémination précoce du cancer.

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Cells that are damaged or dysfunctional and pose a threat are either eliminated by cell death or undergo a generally irreversible state called senescence. Senescent cells usually do not divide, but they can persist in tissues and contribute to aging and cancer. Senescent cells often become larger and may have higher energy requirements than healthy cells.

In the "Journal of Cell Biology", Tonnessen-Murray and colleagues describe an activity that underlies the persistence of senescent cells - they can find extra energy by cannibalizing neighboring cells.

Chemotherapy that damages the DNA of cancer cells can lead cells to death or senescence. Cellular entry into senescence benefits an organism by inhibiting the development of cancer by preventing the division of cells that have accumulated significant DNA damage.

Tonnessen-Murray and colleagues investigated the effects of chemotherapy-induced senescence in breast cancer cells in mice treated with doxorubicin, a chemotherapeutic drug.

These senescent cells absorb and digest neighboring living cells. The cells are engulfed by a process that has the molecular characteristics of phagocytosis, a process used by immune cells. Once ingested, the cells are enveloped in the membrane of an organelle called lysosome and digested.

This degradation provides metabolic building blocks for the cell. Senescent cells that have ingested their neighbors survive longer than senescent cells that have not. This suggests that the metabolic building blocks recovered from lysosomal digestion of neighboring cells were used by senescent cells to promote their survival.

This surprising discovery highlights the complexity of the regulation of cell death in multicellular animals. Many mechanisms of cell death occur in animal tissues. These include forms of cell suicide, such as apoptosis, which leads to fragmentation of individual cells, and regulated forms of necrotic cell death that cause cell disruption. Some cases of engulfing cells occur through at least two distinct mechanisms:

• One is a form of cell suicide called entosis, in which cells invade a neighboring cell and are phagocytized by it.
• The other mechanism is cellular cannibalism resembling the process used by immune system cells such as macrophages to ingest and destroy dying cells.

The authors analyzed the gene expression profile of cancer cells treated with chemotherapy drugs (most of these cells were senescent) and found that the characteristic genes for phagocytosis were expressed. This gene expression culminated in a time that correlated with cell engulfment. They also observed that senescent cells engulfed dead cells added in vitro, providing a further clue that senescent cells engulf cells by phagocytosis.

Cellular cannibalism in cancers has already been reported. However, Tonnessen-Murray and his colleagues specifically identified an association between cannibalism and senescence, and they show that this phenomenon could make a substantial contribution to the persistence of senescent cells in cancerous tissues. Their results suggest that cellular cannibalism may be an activity that is largely associated with the induction of senescence, rather than being related to particular types of cancer or the status of proteins such as p53. It will be important to study if cannibalism is related to senescence in other contexts, for example the proteopathies that are found in neurodegenerative diseases, which moreover was suggested more than 10 years ago by Todd E Golde, and Victor M Miller. Since 2018, it has been known that senescent astrocytes and microglia accumulate in the brain in the context of diseases associated with Tau protein.

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Les cellules qui sont endommagées ou dysfonctionnelles, et qui constituent une menace, sont soit éliminées par la mort cellulaire, soit subissent un arrêt de croissance généralement irréversible appelé sénescence. Les cellules sénescentes ne se divisent généralement jamais, mais elles peuvent persister dans les tissus et contribuer au vieillissement et à la progression du cancer. Les cellules sénescentes deviennent plus volumineuses et il est possible qu'elles aient des besoins énergétiques plus importants que les cellules saines. Dans le "Journal of Cell Biology", Tonnessen-Murray et ses collègues décrivent une activité qui sous-tend la persistance des cellules sénescentes - elles peuvent trouver un supplément d'énergie en cannibalisant les cellules voisines.

La chimiothérapie qui endommage l'ADN des cellules cancéreuses peut entraîner leur mort ou leur entrée en sénescence.L'entrée cellulaire dans la sénescence profite à un organisme car elle inhibe le développement du cancer en empêchant la division des cellules qui ont accumulé d'importants dommages à l'ADN.

Tonnessen-Murray et ses collègues ont étudié les effets de la sénescence induite par la chimiothérapie dans les cellules cancéreuses du sein chez des souris traitées avec la doxorubicine, un médicament chimiothérapeutique.

Ces cellules sénescentes absorbent et digère les cellules vivantes voisines. Les cellules sont englouties par un processus qui a les caractéristiques moléculaires de la phagocytose, un processus d'engloutissement utilisé par les cellules immunitaires. Une fois ingérées, les cellules sont enveloppées dans la membrane d'une organite appelée lysosome et digérées.

Cette dégradation fournit des blocs de construction métaboliques pour la cellule. Les cellules sénescentes qui ont ingéré leurs voisins survivent plus longtemps que les cellules sénescentes qui ne l'ont pas fait. Cela suggère que les blocs de construction métaboliques récupérés de la digestion lysosomale des cellules voisines étaient utilisés par les cellules sénescentes pour favoriser leur survie.

Cette découverte surprenante met en évidence la complexité de la régulation de la mort cellulaire chez les animaux multicellulaires. De nombreux mécanismes de mort cellulaire se produisent dans les tissus animaux. Il s'agit notamment des formes de suicide cellulaire, telles que l'apoptose, qui conduit à la fragmentation des cellules individuelles, et des formes régulées de mort cellulaire nécrotique qui provoquent la rupture cellulaire. Certains cas de cellules engloutissantes se produisent par au moins deux mécanismes distincts:

• L'un est une forme de suicide cellulaire appelée entose, dans laquelle des cellules envahissent une cellule voisine et se font phagocyter par celle-ci.
• L'autre mécanisme est un cannibalisme cellulaire ressemblant au processus utilisé par les cellules du système immunitaire telles que les macrophages pour ingérer et détruire les cellules mourantes.

Les auteurs ont analysé le profil d'expression génique des cellules cancéreuses traitées avec des médicaments de chimiothérapie (la plupart de ces cellules étaient sénescentes) et ont constaté que les gènes caractéristiques de la phagocytose étaient exprimés. Cette expression génique a culminé dans un délai qui était en corrélation avec l'engloutissement cellulaire. Ils ont également observé que les cellules sénescentes engloutissaient les cellules mortes ajoutées in vitro, fournissant une indice supplémentaire que les cellules sénescentes engloutissent les cellules par phagocytose.

Le cannibalisme cellulaire dans les cancers a déjà été signalé. Cependant, Tonnessen-Murray et ses collègues ont identifié spécifiquement une association entre cannibalisme et sénescence, et ils montrent que ce phénomène pourrait apporter une contribution substantielle à la persistance des cellules sénescentes dans les tissus cancéreux. leurs résultats suggèrent que le cannibalisme cellulaire pourrait être une activité qui est largement associée à l'induction de la sénescence, plutôt que d'être liée à des types particuliers de cancer ou au statut de protéines telles que p53. Il sera important d'étudier si le cannibalisme est lié à la sénescence dans d'autres contextes, par exemple les proteopathies que l'on rencontre dans les maladies neurodégénérescentes, ce qui d'ailleurs a été suggéré il y a plus de 10 ans par Todd E Golde, et Victor M Miller. Depuis 2018 on sait en effet que les astrocytes sénescents et les microglies s'accumulent dans le cerveau dans un contexte de pathologies associées à la protéine Tau.

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NeuroD1 will be tested to restore lost neurons in a nonhuman primitive model of Alzheimer's disease.

Neurogenic differentiation 1 (NeuroD1) is a transcription factor of the NeuroD type. It is encoded by the human gene NEUROD1. It regulates the expression of the insulin gene and mutations in this gene lead to type II diabetes.

Who's working on it

Several scientists from Chen Laboratories have discovered that NeuroD1 converts reactive glial cells into functional neurons in the mouse brain.

There were three articles, one in 2014 by Guo and his colleagues. They had indicated that a single transcription factor, NeuroD1, could reprogram astrocytes into neurons, providing a potential way to reconstruct neurons in the late stages of the disease.

This year, Chen announced that NeuroD1 had restored function after a stroke in mice and non-human primates after splicing into an AAV9 vector and injected into the brain.

And another article was submitted by Ge and his colleagues. Researchers are now thinking of using this strategy (NeuroD1 to restore neurons and other cells) in Alzheimer's disease.

How does NeuroD1 work?

Gong Chen and his colleagues believe that: "One reason that so many Alzheimer's trials have failed may be that too many neurons have already been lost."

NeuroD1 did this by creating not only new neurons, but also astrocytes, as it encourages astrocytes to divide and differentiate. The new astrocytes seemed to attract new blood vessels. "Essentially, we're regenerating new neural circuits," Chen said.

Could AAV-NeuroD1 work against Alzheimer's disease?

Chen and his colleagues have tried it in 5xFAD mice (an animal model with Alzheimer's disease). "We have regenerated millions of new neurons throughout the brain," Chen said. The neurons survived for at least eight months, while the number of reactive astrocytes decreased. AAV vector-treated mice remember better and find a hidden platform in an aquatic labyrinth more rapidly than untreated control mice.

Chen's team is currently testing the vector in a model of Alzheimer's disease in non-human primates in China.

And for ALS?

Chen hopes the strategy using NeuroD1 with viral load administration will also work in other diseases. His team has previously tested that AAV-NeuroD1 vectors restore motor neurons throughout the spinal cord and improve motor skills when injected into the spinal cord of mice carrying the G93A SOD1 mutation.

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NeuroD1 sera testé pour restaurer les neurones perdus dans un modèle primitif non humain de la maladie d’Alzheimer.

Le différenciation neurogène 1 (NeuroD1) est un facteur de transcription du type NeuroD. Il est codé par le gène humain NEUROD1. Il régule l'expression du gène de l'insuline et des mutations dans ce gène entraînent un diabète de type II.

Qui travaille dessus

Plusieurs scientifiques appartenant aux laboratoires Chen ont découvert que NeuroD1 convertissait des cellules gliales réactives en neurones fonctionnels dans le cerveau de souris.

Il y avait notamment trois articles, un en 2014 par Guo et ses collègues. Ils avaient indiqué qu'un seul facteur de transcription, NeuroD1, pouvait reprogrammer les astrocytes en neurones, offrant ainsi un moyen potentiel de reconstituer les neurones aux derniers stades de la maladie. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24360883

Cette année, Chen a annoncé que NeuroD1 avait rétabli la fonction après un accident vasculaire cérébral chez des souris et des primates non humains après avoir été épissés dans un vecteur AAV9 et injectés dans le cerveau. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31551137 Et un autre article avait été soumis par Ge et ses collègues: https://www.alzforum.org/papers/vivo-neuroregeneration-treat-ischemic-stroke-adult-non-human-primate-brains-through-neurod1

Les chercheurs pensent maintenant utiliser cette stratégie (NeuroD1 pour restaurer les neurones et d'autres cellules) dans la maladie d'Alzheimer.

Comment fonctionne NeuroD1?

Gong Chen et ses collègues pensent que: «Une raison pour laquelle tant d'essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer ont échoué est peut-être que trop de neurones ont déjà été perdus».

NeuroD1 l'a fait en créant non seulement de nouveaux neurones, mais également des astrocytes, car il incite les astrocytes à se diviser et à se différencier. Les nouveaux astrocytes semblaient attirer de nouveaux vaisseaux sanguins. «Essentiellement, nous régénérons de nouveaux circuits neuronaux», a déclaré Chen.

AAV-NeuroD1 pourrait-il agir contre la maladie d'Alzheimer?

Chen et ses collègues l'ont essayé chez des souris 5xFAD (un modèle animal atteint de la maladie d'Alzheimer). «Nous avons régénéré des millions de nouveaux neurones dans tout le cerveau», a déclaré Chen. Les neurones ont survécu au moins huit mois, tandis que le nombre d'astrocytes réactifs a diminué. Les souris traitées avec le vecteur AAV se souviennent mieux et trouvent une plate-forme cachée dans un labyrinthe aquatique plus rapidement que les souris témoins non traités.

L'équipe de Chen teste actuellement le vecteur dans un modèle de maladie d'Alzheimer chez les primates non humains en Chine.

Et pour la SLA?

Chen espère que la stratégie utilisant NeuroD1 avec une administration par charge virale, fonctionnera également dans d'autres maladies. Son équipe a déjà expérimenté que les vecteurs AAV-NeuroD1 restaurent les motoneurones dans toute la moelle épinière et améliorent la motricité lorsqu'ils sont injectés dans la moelle épinière de souris porteuses de la mutation G93A SOD1.

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