It's been known for more than 20 years that neprilysin inhibitors such as sacubitril could foster Alzheimer's disease. Yet in 2015, Novartis decided to ask the FDA to authorize Entresto (sacubitril/valsartan) for heart failure. A clinical trial was set up and failed to meet the primary objective (heart failure), nevertheless (usual story) the drug was authorized by FDA.

At that time it was well known that this drug could foster Alzheimer's disease, so the FDA mandated that another clinical trial was also designed (PERSPECTIVE; NCT02884206) to test if there was a risk to cognitive functions. There were also other clinical trials with the same goal, for example in Korea. These clinical trials didn't show any aggravation of cognitive functions.

More recent studies have suggested that this class of drugs (neprilysin inhibitors) could have both positive and negative effects on the development of Alzheimer's disease. . (source: Naif H. Ali and Hayder M. Al-Kuraishy)

A re-analysis of the results of another clinical trial by scientists from the University of Gothenburg, in collaboration with colleagues from the University of Glasgow, is less optimistic about the effects of sacubitril on cognitive functions.

There are many other drugs to manage heart failure and it is not even clear if Entresto brings substantial benefits to the patients. Why was Entresto authorized in the first place in 2015, and why is it still prescribed given the abundant literature about the effects of sacubitril on Alzheimer's disease?

Un article important est publié par Poul F Høilund-Carlsen et des collègues à travers le monde, sur la révision annoncée des critères de diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Nos précédentes publications sur ce site, avertissaient déjà que cette révision aurait pour conséquence principale que les essais cliniques de médicaments seraient majoritairement approuvés, alors que la totalité des essais cliniques (324 de phase III) sur la maladie d’Alzheimer (y compris les médicaments récemment autorisés) se sont soldés par des échecs, et parfois par des effets secondaires dramatiques (ARIA).

Aussi bizarre que cela puisse paraître, les critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer ont subi de nombreux changements depuis 40 ans.

Initialement, elles reposaient principalement sur une évaluation clinique (l’état du malade). En 2011, l'Institut national américain sur le vieillissement et l'Association Alzheimer (NIA-AA) a approuvé, à des fins de recherche, un diagnostic de maladie d’Alzheimer préclinique basé sur l’imagerie médicale quand elle montre la présence de plaques d’amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien. Pourtant on a démontré via des cohortes qu’un tiers des personnes âgées de plus de 75 ans peuvent avoir des plaques (et autres assemblages moléculaires) d’amyloïdes sans avoir de perte cognitive.

Cette proposition de diagnostic de 2011 ne concerne pas les médecins, elle est uniquement destinée aux scientifiques. On peut y voir une nouvelle illustration du principe que les outils distordent la perception du monde. En l’occurrence tester un malade avec un PET-amyloïde nécessite un quart d’heure et la présence d’une zone réagissant à un biomarqueur ainsi que d’une atrophie cervicale à l’imagerie, alors que tester la cognition est compliqué (y compris quand le patient ne veut pas coopérer) et toujours discutable par les proches.

En 2018, une série d'auteurs ont créé un nouveau cadre de recherche NIA-AA mettait un accent crucial sur « A », les biomarqueurs des plaques amyloïde-bêta (Aβ), et « T », les biomarqueurs de la protéine tau. En revanche, les biomarqueurs de la neurodégénérescence « (N) », notamment l’hypométabolisme et l’atrophie étaient indiqués entre parenthèses, indiquant un rôle diagnostique moindre.

La dernière révision (2023) proposée est non seulement dépourvue d’évaluation clinique, mais elle repose uniquement sur des molécules biomarqueurs, dont les rôles pathogènes n’ont jamais été prouvés. Ce qui est très grave c’est que les proposants souhaitent l'approuver non seulement pour la recherche mais également pour la pratique clinique et surtout pour les essais cliniques.

Les auteurs de cet article illustrent un résultat hypothétique de ce scénario: Celui ou un nouveau médicament serait efficace sans pour autant affecter la présence d’amyloïde et de tau dans le cerveau.

Ce médicament hypothétique, bien qu’améliorant l’état des malades, serait considéré comme un « échec » dans les essais cliniques. Pire les personnes qui présentent une amylose cérébrale et aucune démence seraient également identifiées comme des patients atteints de maladie d’Alzheimer.

Ce que les auteurs ne disent pas, ce qui est indicible dans notre société, c’est que les sociétés pharmaceutiques seraient les grandes gagnantes de ce changement. En effet la plupart des médicaments proposés depuis 5 ans sont efficaces contre les plaques amyloïdes, pour autant aucun n’est capable de montrer une amélioration de l’état de santé des malades.

Poul F Høilund-Carlsen et ses collègues proposent une procédure de diagnostic basée sur une évaluation clinique et des preuves in vivo d'une neurodégénérescence accrue qui est essentiellement la façon actuelle de diagnostiquer la maladie d’Alzheimer par les médecins.

Peut-être que les scientifiques devraient davantage fréquenter les Epahd, la maladie d’Alzheimer est quelque chose de beaucoup plus complexe que ce qu’ils pensent et enseignent.

On pourrait penser que le vieillissement affecte surtout les souvenirs anciens, c’est le contraire qui semble se passer. Pourquoi l’existence d’un conjoint ou d’un enfant est-elle occultée ?

On pourrait aussi penser que le trouble, une fois installé serait persistant. Pourquoi un malade se pense-t-il, se vit-il à une période de son enfance pendant quelques minutes puis sans trouble apparent est capable de se situer dans le temps présent?

On sait bien aussi que beaucoup de malades d’Alzheimer ont des troubles moteurs de type Parkinsonien (freeze). Il ne s’agit sûrement pas seulement d’un problème de mémoire ou de perte de cognition.

Mais le monde de la recherche médicale est, depuis la financiarisation de cette activité dans les années 80, gangrené par l’avidité mercantile. Il lui faut de l’argent rapidement et facilement, on est loin d'un idéal académique.

The article discussed today is a more philosophic one, as there are currently few research news in our field.

Frustratingly it starts great but quickly loses its way. This article is quite representative of a current wave of attacks on the pragmatic aspect of medicine by scientists frustrated by their lack of progress. As they say in Silicon valley "Fake it till you make it".

The authors are indeed right that drug discovery in neurodegenerative diseases is currently in a conceptual crisis. A clear illustration of this can be seen in hundreds of failed clinical trials of Alzheimer’s disease, ALS, vascular dementia, dementia with Lewy bodies, and Parkinson’s disease dementia, despite countless hypotheses on possible mechanisms.

To date, we have accumulated many negative randomized clinicals in these diseases. These results have not prompted a major reconsideration of the toxic proteinopathy hypothesis of causality. Imperfections in trial design and execution (incorrect dosage, insensitive endpoints, too-advanced population) but not in the underlying hypotheses have prevailed as explaining the failures. Surprisingly, the huge cost of these trials has not interrogated the managers of the pharmacological industry.

Many existing drug development programs for those diseases have been based on the “proteinopathy” concept, whereby proteins in a misfolded aggregated state cause the disease. As a consequence, it is understood that removing them from the brain should cure these diseases.

The cumulative lessons of more than 40 anti-Aβ Alzheimer’s trials should have taught us otherwise: 15 monoclonal anti-amyloid antibodies significantly reduced amyloid and, surprisingly, significantly worsened patients’ outcomes compared to placebo. Yet none of these trials was interpreted as a rejection of the hypothesis. Instead, the anti-amyloid antibodies, lecanemab and donanemab , which met the statistical threshold in the opposite direction, have been taken as a confirmation of the hypothesis, although they never translated into clinically relevant benefits. Instead, reduction in soluble Aβ levels, as measured in cerebrospinal fluid, is harmful to humans, and removal of insoluble Aβ may lead to microhemorrhages, brain atrophy, and death. The toxic Aβ hypothesis has become virtually unfalsifiable. Moreso, scientists now propose to define and diagnose these diseases by molecular biomarkers. This means that any drug that can reduce those diagnostic biomarkers (and many can) must be authorized by the FDA!

Collective evidence should have sufficed to consider amyloid rather as a downstream consequence in cellular pathophysiology, a sign of a range of biological stressors, not their cause.

The scientists call for a move from the current medical methods towards a divergent, organ-agnostic, and mechanism-based disease nosology (the branch of medical science that deals with the classification of diseases).

They complain that the focus has always been on the brain. This brain-centric approach has been maintained by the majority of clinicians and researchers to date. Yet a single pathology in the brain is the exception rather than the rule. In clinical practice very rarely do doctors find patients with only dementia or only metabolic, sensorial, or motor symptoms.

Real-world aging individuals, with or without neurodegenerative disease, have mixed manifestations of biomarkers in their brains, with almost 80% of these individuals presenting with at least two of such neuropathologies.

In contrast with the model of brain-centricity, these “dementia specific” markers can be often found in organs outside the brain, for example, Aβ aggregates documented in the skin, intestines heart, and pancreas. This should not surprise us, all cells in our body share the same DNA, and most cellular receptors are not specific to a single organ.

Semantic wandering

The authors are in favor of "network medicine". Network medicine is the application of bioinformatics concepts towards identifying, preventing, and treating diseases. It focuses on using network topology and network dynamics to identify diseases and develop medical drugs. Disease networks, which map relationships between diseases and biological factors, also play an important role in the field.

Sadly but in line with this network medicine approach the authors propose a new way to characterize diseases that is the current proposed way with just another name. The authors propose to use endotypes, but endotypes are synonymous with biomarkers! They curiously use an example of the failure of their own "modern" approach to promote it: They recall the recent accelerated approval of the anti-amyloid monoclonal antibodies aducanumab and lecanemab by the US Food and Drug Administration became the culmination of this paradigm, despite the failure of their clinical trials.

Revising disease and drug concepts

They also propose to use the concept of disease module instead of phenotype (observable characteristic or trait of a disease) to classify and name diseases. For the authors, disease modules are rather small localized multi-protein signaling networks, typically distinct from curated canonical signaling pathways. As not two scientists can agree on subtle pathways or bioinformatics networks, good luck to those tasked to define disease modules.

The authors do not stop there, they also want to change the meaning of the word "drug". For them, as the current drugs are inefficacious, we must accept no drugs approach such as lifestyle interventions. In another publication, the authors attack the clinical trial's current way of interpreting results and propose a minimal set of rules that facilitate the interpretation of negative clinical trials as falsifying the driving hypotheses, in particular, if the desirable change in surrogate endpoints has been achieved.

Conclusion

It's not clear why the authors wrote this article, it does not create new knowledge, instead, it's a semantic play on existing concepts. As for “network medicine”, it remains to be seen whether it will provide a solid framework and pragmatic results in the future, or whether it only constitutes a high-tech version of another alternative medicine.

Il y a peu de publications ces jours-ci sur les sujets qui nous intéressent, aussi voici un commentaire sur une publication un peu particulière: Une nouvelle théorie à propos des maladies d'Alzheimer, de Parkinson, de la SLA et d'autres.

Normalement il faut fuir les publications ayant un seul auteur comme c'est le cas içi, d'autant qu'il s'agit d'un pré-print. De plus cet auteur ne fait que réinterpréter des données existantes, il n'a pas mené d'expériences nouvelles. Il travaille à la CDC, pas dans un centre de recherche ni un hôpital, mais après tout combien de scientifiques ont parlé avec des malades ou même ont une notion qui ne soit pas vague de l'anatomie et de la physiologie? Bien peu. Combien de médecins spécialistes ont du temps pour élaborer des théories? Peu également.

L'idée de départ de Claudiu I. Bandea, c'est que de nombreuses protéines impliquées dans des maladies neurodégénératives ont (entre autres) un rôle dans la lutte anti-microbienne (bêta amyloïdes), contre le HIV (TDP-43), ou encore contre le virus Epstein-Barr (alpha synucléine).

Il propose que comme ces protéines ont ce rôle protecteur contre des pathogènes microbiaux ou viraux, il peut arriver que cette activité devienne pathologique: En effet les mécanismes par lequels un hôte est protégé contre les infections, sont souvent relativement brutaux au niveau cellulaire: Quand une cellule est infestée et reconnue comme telle, elle est détruite par une composante du système immunitaire. Si au niveau d'un tissu, suffisamment de cellules sont infestées, ce tissu sera dans l'incapacité d'assurer ses fonctions physiologiques ce qui a des conséquences catastrophiques pour la santé de l'hôte. En quelque sorte Claudiu I. Bandea voit les maladies neurodégénératives comme des maladies auto-immunes.

Mais on ne voit pas très bien pourquoi ces dérèglements immunitaires devraient se limiter aux maladies neurodégénératives, si ce n'est que le système nerveux possède ses propre systèmes immunitaires. Par exemple les bêta amyloïdes se retrouvent dans de multiples organes, il en est de même pour TDP-43.

Comment tester cette théorie? Claudiu I. Bandea ne fournit aucune suggestion spécifique. On sait déjà qu'au-delà d'une certaine dose ces molécules sont généralement toxiques. De plus en biologie, particulièrement des cellules complexes comme celles des mammifères, les protéines ont de multiples rôles, donc il est difficile de tester l'un de ces rôles isolément.

Il y a-t-il des éléments concrets comme par exemple des résultats d'essais cliniques. L'auteur n'en fournit pas, mais c'est facile à vérifier. S'il n'y a eu aucun essai clinique de phase III pour des médicaments affectant le système immunitaire pour la maladie de Parkinson ou la SLA, au contraire il y en a eu de nombreux pour la maladie d'Alzheimer, dont certains semblent prometteurs. Ces résultats ne ferme donc pas la porte à cette théorie.

Cette théorie permet-elle de prédire de nouvelles thérapies? Claudiu I. Bandea n'en suggère aucune. On pourrait imaginer que cela pourrait inclure des médicaments qui suppriment une réponse immunitaire hyperactive ou des médicaments anti-inflammatoires.

Ce papier semble finalement assez décevant, on aurait aimé plus de résultats statistiques, des prédictions nouvelles et des suggestions de thérapies.

Le déficit cognitif léger est un syndrome hétérogène caractérisé par un déclin cognitif et des activités instrumentales relativement préservées de la vie quotidienne. Un déficit cognitif léger augmente statistiquement le risque de démence plus de 5 fois en 3 à 6 ans.

Il y a des études de phases III en cours concernant l'intérêt de traiter des patients victimes d'Alzheimer avec du SaiLuoTong. Ces études de phases III font suite à de nombreuses études précliniques. Cependant il est douteux que ces études aboutissent à des résultats spectaculaires pour la simple raison que la maladie d'Alzeimer détruit une partie du cerveau et qu'une restoration à l'état inital semble pour l'instant impossible. Ca ferait donc sens d'étudier si le SaiLuoTong aurait un effet s'il était appliqué beaucoup plus tôt, quand les symptomes ne sont que ceux d'une dégradation légère des fonctions cognitives.

Le Sailuotong a démontré divers mécanismes d'action pertinents pour la physiopathologie du MCI, notamment les anti-inflammatoires, les antioxydants, les anti-apoptotiques, les antiagrégants plaquettaires, les antidépresseurs, les anxiolytiques, ainsi que l'amélioration de la fonction cholinergique, la réduction de la bêta-amyloïde (Aβ) et l'augmentation du flux sanguin cérébral.

Des scientifiques Australiens ont émis l'hypothèse qu'un traitement de 12 semaines améliorerait la fonction cognitive chez les personnes âgées par rapport au placebo et ils ont réalisé une étude clinique de phase II.

Du 3 avril 2017 au 27 février 2020, 720 participants potentiels ont contacté l'équipe de recherche, dont 408 ont été sélectionnés par téléphone, 158 ont été sélectionnés en face à face, avant que 78 ne soient recrutés et randomisés pour recevoir soit ( n = 39) ou placebo (n = 39). Il y a eu 13 participants perdus de vue au cours de l'étude dont une partie s'est déroulée lors de l'épidémie de COVID. Au total, 65 personnes ont terminé l'étude (n = 33 ; placebo n = 32).

Les participants ont été répartis au hasard pour recevoir une capsule de 180 mg/jour de Sailuotong ou un placebo.

SaiLuoTong est une préparation de phytothérapie chinoise moderne sous forme de capsule contenant des extraits standardisés de Panax ginseng, de Ginkgo biloba et de Crocus sativus L dans un rapport de 5:5:1. Les capsules ont été fabriquées par Shineway Pharmaceutical Group et certifié par l'Australian Therapeutic Goods Administration.

Leur essai clinique semble démontrer qu'une période de 12 semaines peut améliorer la récupération tardive de la mémoire épisodique et le changement de concept cognitif en tant que mesure de la fonction exécutive chez les personnes atteintes de déficit cognitif léger, tout en étant sûr et bien toléré.

Des améliorations significatives après 12 semaines de traitement par rapport au placebo ont été observées dans les scores des principaux critères de jugement. Cependant la différence avec le groupe placebo est souvent minime. La faible taille de l'échantillon et le haut degré de sélection semble plaider pour un effet statistique.

D'autres essais cliniques seront cependant nécessaires pour déterminer quelle dose est sûre et apporte des améliorations significatives à l'état des malades. Ces essais cliniques devront porter sur un échantillon plus grand, et une durée de traitement plus longue.

With aging, T cells of the adaptive immune system are often exhausted and/or become senescent. People with dysfunctional T cells are at high risk of infections, cancer, chronic diseases, and possibly death.

A recently published text studies the relationship between inflammation, alterations in the immune system, and Alzheimer's disease (AD). While the common mindset is to wonder what causes diseases (beta-amyloids in the case of Alzheimer's disease), this text takes a more complex view. There are many studies showing a link between the immune system and Alzheimer's disease.

Inflammation has been observed in postmortem brain scans of Alzheimer's disease patients, as well as the presence of amyloid plaques and neurofibrillary tangles.

The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) has been shown to have a lower risk of dementia or Alzheimer's disease in adults who use them periodically, although results from clinical trials with NSAIDs have been mixed.

There is also a link between cognitive changes and acute infections. Likewise, there is a link between chronic infections and long-term cognitive decline.

Human herpesviruses, particularly herpes simplex virus-1 (HSV-1) and human herpesvirus 6 (HHV6), are considered potential contributors to infection-related inflammation causing Alzheimer's disease.

Other pathogens such as Porphyromonas gingivalis, Chlamydia pneumoniae, and Toxoplasma gondii have been associated with the development of Alzheimer's disease due to their chronic nature.

Vaccinations against diseases such as influenza, shingles, and BCG have shown associations with decreased risk of Alzheimer's disease in various populations.

To understand how the peripheral immune system is altered, it is interesting to study an aging cohort at different stages of Alzheimer's disease development.

Jason M Grayson, Suzanne Craft, and their colleagues at the Winston-Salem School of Medicine therefore studied an aging cohort that had been evaluated for Alzheimer's disease pathology.

The authors observed major alterations in the peripheral innate immune system in the blood of members of the aging cohort. High-dimensional flow cytometry, amyloid PET imaging, and cognitive testing were used to identify changes in the innate and adaptive immune systems as amyloid pathology and cognitive symptoms developed.

Specific findings include differences in dendritic cell populations, T cell differentiation, and cytokine production in amyloid-positive participants, particularly those with mild cognitive impairment.

Mature T cells are considered immunologically naive until they encounter the specific peptide in the context of a human leukocyte antigen (HLA) molecule that their receptor recognizes. Once antigen recognition occurs, cells receive a proliferative signal that leads to a marked expansion of antigen-specific T cells and an inflammatory response.

Although many of these T cells undergo apoptosis after the initial response, others are rescued from immune retraction and persist as memory T cells. Memory T cells can respond rapidly to a novel antigen-specific challenge and persist in blood circulation for a long time.

When the scientists examined the adaptive immune system, amyloid-positive participants, regardless of cognitive status, had an increase in their CD3 T cells. Further analyses of CD4 and CD8 T cells revealed that members of the aging cohort had increased numbers of T cells with a more differentiated phenotype, compared to those with normal cognition. That is to say that there was either or both a lower production of naive T cells and a strong presence of T cells having been in contact with pathogens.

When T cell function was measured, the authors observed that T cells from members of the aging cohort had increased IFN-γ production compared to other participants.

IFN-γ, or type II interferon, is a cytokine essential for innate and adaptive immunity against viral, bacterial, and protozoal infections. This is consistent with anti-microbial activity, which is one of the many roles of β-amyloids.

IFN-γ is an important activator of macrophages and an inducer of the expression of major histocompatibility complex class II molecules (HLA in humans). Aberrant IFN-γ expression is associated with several autoinflammatory and autoimmune diseases.

Several studies have observed an increase in IFNγ associated with slower symptomatic progression in Alzheimer's disease.

The authors explain that members of the aging cohort had a major increase in the number of T cells lacking cytokine production after restimulation and expressed increased levels of PD-1 and Tox, suggesting that these are exhausted cells.

Programmed cell death protein 1 (PD-1) is a protein found on the surface of T and B lymphocytes that plays a role in the immune system's response to cells in the human body by downregulating the immune system and promoting self-tolerance by suppressing the inflammatory activity of T cells.

PD-1 protein prevents autoimmune diseases, but unfortunately it also sometimes prevents the immune system from killing cancer cells. Given the many links between infection, inflammation, and Alzheimer's disease, these results suggest two models in which T cells could be a driving force in Alzheimer's disease.

• In the first model, amyloid production is a response to latent infections in the periphery and brain by the multiple chronic pathogens that all humans carry. Individuals who have strong T cell functions control the replication of these pathogens and remain cognitively normal. This would explain why members of the aging cohort, who have the most functional T cells, still have high cognitive levels.

However in individuals who lose T cell function, chronic pathogens reactivate and overstimulate innate responses, particularly type I interferon production, potentially leading to cognitive impairment. The authors suggest that T cell rejuvenation by immune checkpoint inhibitors and other therapies could be a plausible ex vivo therapy for Alzheimer's disease. Indeed, testing of immune checkpoint inhibitors in the 5X FAD mouse model of Alzheimer's disease has yielded promising results.

• An alternative model posits that the production of cytokines by T cells while participants are cognitively normal leads to the development of cognitive impairment. This idea is supported by a recent study by Jorfi and colleagues.

The study suggests that rejuvenating T cell function could be a potential treatment for Alzheimer's disease, particularly cancer therapies may suggest a possibility. For example, the patient's rare and/or dysfunctional T cells could be rejuvenated ex vivo once by pre-selected neurotransmitters and/or neuropeptides, tested, and reinoculated into the patient's body as it is currently administrated to some cancer patients.

Those of you who have bought an infrared helmet to attenuate your Alzheimer's disease might be interested in using it at night.

Photobiomodulation is a non-pharmacological approach based on the use of red or near-infrared light that has shown very promising results in the therapy of Alzheimer's disease in pilot clinical and animal studies. The Food and Drug Administration (FDA) recognizes photobiomodulation as safe.

It was recently discovered that photobiomodulation effectively stimulates lymphatic removal of wastes and toxins, including amyloid-β, from the brain.

A lymphatic network of transparent vessels

The Italian anatomist Mascagni discovered the lymphatic network of transparent vessels in the brain meninges of humans in the eighteenth century. The meninges are the three membranes that envelop the brain and spinal cord. However, for two centuries the dogma was that the cerebrovascular basement membrane which envelops blood vessels in the brain, was a key pathway for protein clearance from the central nervous system.

After 2014, when meningeal lymphatic vessels were re-discovered in the meninges of rodents and humans along the main cerebral veins and the middle meningeal artery, a growing number of results clearly showed that meningeal lymphatic vessels are tunnels for clearance of β amyloid protein from the brain.

Photobiomodulation during deep sleep

Photobiomodulation during deep sleep may provide a better therapy for Alzheimer's disease than photobiomodulation during wakefulness. In a new publication, scientists studied why photobiomodulation during sleep would be more effective in Alzheimer's disease during sleep. Since the brain lymphatics vessels play an important role in the removal of β amyloid protein from the brain and this system is activated during sleep, the scientists tested their hypothesis that photobiomodulation can stimulate clearance of β amyloid protein from the brain via the lymphatics stronger during sleep vs. wakefulness. The authors found the presence of β amyloid protein in meningeal lymphatic vessels after its injection into the hippocampus. As the hippocampus is at the center of the brain, it means the β amyloid protein was moved from the center of the brain to its periphery. These results confirm other data suggesting that meningeal lymphatic vessels are the tunnels for lymphatic transport of β amyloid protein.

To further prove that the injury of lymphatic vessels significantly alters β amyloid protein evacuation from the hippocampus in mice, the scientists photo-ablated meningeal mice's lymphatic vessels with 5-ALA. 5-ALA is usually used to selectively destroy tissues. After this operation, photobiomodulation was used to verify if it could heal mice's lymphatic vessels

The evacuation of β amyloid protein from the hippocampus and its subsequent distribution in the meninges after photo-ablation of meningeal lymphatic vessels was higher in mice that received photobiomodulation during deep sleep than mice treated by photobiomodulation during wakefulness. These data clearly demonstrate that photobiomodulation-mediated restoration of brain lymphatic function contributing to the removal of β amyloid protein from the brain is more effective during deep sleep than in the waking state.

The photobiomodulation was performed with 3835 SMD LED (central wavelength 1050 nm and spectrum width of 50 nm). The LED was operated in continuous wave mode with an output power of 50 mW that was distributed over a 3.6 mm spot at the skull surface. The irradiance at the skull surface does not exceed 0.5 W/cm2. The dose for a single 17-minute procedure each day was 500 J/cm2.

Conclusion

Photobiomodulation as a non-invasive and safe approach has high prospects for implementation in clinical practice for the treatment of brain diseases associated with lymphatic disorders, such as Alzheimer's disease or Parkinson’s disease.

Affiliate link

La question de savoir si les essais de médicaments anti-amyloïdes réussissent ou non fait l’objet de nombreux débats depuis quelques années. L'aducanumab est un anticorps monoclonal dirigé contre un épitope conformationnel présent sur les peptides Aβ. Le 7 juin 2021, la FDA a approuvé l'aducanumab (de marque Aduhelm par Biogen) pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Christopher Van Dyck, l'investigateur principal de l'essai clinique, avait déclaré à l'époque que le Lecanemab réduisait le déclin clinique de 27 %. Vous serez probablement très sensible à ce chiffre si c'est votre parent qui souffre de la maladie d'Alzheimer, mais en fait il n'y avait qu’une infime différence entre la progression de la maladie dans les deux groupes de l'essai. Initialement le comité consultatif de la FDA avait recommandé de refuser d'approuver l’aducanumab, mais la FDA a ensuite approuvé ce médicament sous condition. Cela a donné lieu à une enquête du Congrès concernant des contacts inappropriés entre la FDA et Biogen pendant le processus d'approbation. À ce jour, Aduhelm n’a été approuvé nulle part ailleurs dans le monde, à l’exception des Émirats arabes unis.

Le problème pour la FDA est qu’il existe des organisations de patients très puissantes qui demandent avec une insistance extrême la mise sur le marché de nouveaux médicaments, et ce quelle que soit leur efficacité. Ce phénomène social se voit dans plusieurs maladies neurodégénératives (cf SLA) et parfois les organisations de patients ont un intérêt financier dans la commercialisation de ces médicaments, d'où l'appel permanent à toujours plus d'argent "pour la recherche".

Des scientifiques poussent même actuellement à changer la manière dont la maladie d'Alzheimer est diagnostiquée, en privilégiant des biomarqueurs de la maladie, la protéine Tau et la bêta-amyloïde, pltôt qu'une mesure du déficit cognitif. S’ils réussissent, les sociétés pharmaceutiques auront beaucoup moins de fardeau à prouver l’efficacité de leurs médicaments.

Dans les essais sur la maladie d'Alzheimer, plusieurs anticorps monoclonaux contre les peptides Aβ, les oligomères, les fibrilles et les amyloïdes ont réduit les dépôts amyloïdes cérébraux détectés par imagerie TEP, mais ils n'ont pas ralenti le déclin cognitif. Au contraire, leur utilisation a toujours entraîné des problèmes de santé importants causés par des événements indésirables dus à des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA), comme le montrent les images d’imagerie par résonance magnétique (IRM). Ils ont été associés à des œdèmes cérébraux et à des hémorragies cérébrales pouvant être mortelles.

L'idée d'utiliser des anticorps anti-Aβ dans l'immunothérapie de la maladie d'Alzheimer est basée sur l'hypothèse amyloïde, qui propose que les formations amyloïdes du peptide Aβ dans le cerveau soient à l'origine de la maladie d'Alzheimer. Cette hypothèse a elle même beaucoup varié au fil du temps et des déconvenues. Ainsi, l'hypothèse prédit que l'élimination de l'amyloïde cérébral fournit un traitement pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et que la prévention de la formation d'amyloïde cérébral inhibe le développement de la maladie d'Alzheimer. Depuis sa formulation en 1991-1992, l’hypothèse amyloïde a été testée dans des centaines d’essais cliniques et s’est youjours révélée inopérante.

Un scientifique, Markku Kurkinen, qui travaille avec la société NeuroActiva qui développe des médicaments contre la maladie d'Alzheimer et qui est professeur à la Wayne State University School of Medicine, revient en détail sur l'essai clinique de van Dyck et al. (2023) (le professeur Christopher Van Dyck enseigne à puissante université de Yale) intitulé « Lecanemab in early Alzheimer's Disease », publié dans The New England Journal of Medicine le 5 janvier 2023.

Markku Kurkinen observe que dans cet essai de 18 mois, le lécanemab n'a pas ralenti le déclin cognitif chez les femmes. Ceci est particulièrement important car les femmes courent un risque deux fois plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer que les hommes, c'est-à-dire qu'il y a 2 fois plus de femmes que d'hommes vivant avec la maladie d'Alzheimer. Autre point le lécanemab n'a pas ralenti le déclin cognitif chez les porteurs d'APOE4 ; cela a plutôt accentué le déclin du nombre de participants à l’étude possédant 2 gènes APOE4. C'est une mauvaise nouvelle pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, dont 60 à 75 % sont porteurs d'au moins 1 gène APOE4.

Pour Markku Kurkinen, l’article de Van Dyck et al. présente aussi des problèmes importants dans la manière dont les résultats sont présentés, interprétés et discutés. La caractéristique la plus frappante est l’absence de rapport textuel sur les résultats négatifs chez les femmes et les porteurs d’APOE4, soit la majorité des participants à l’étude. Ces résultats sont seulement montrés dans des graphiques Ces données ne peuvent être trouvées que dans la figure S1B de l'annexe supplémentaire. Les mots « homme » et « femme » ou « mâle » et « femelle » n’ont jamais été utilisés dans le texte.

Markku Kurkinen demande pourquoi ces résultats n'ont pas été divulgués dans le résumé, les résultats ou la discussion de l'article, mais ont été cachés dans la figure S1B et passés sous silence ?

Cette étrange pratique consistant à rapporter sélectivement les données et frisant l’obstruction de la science a donné lieu à des informations et des commentaires qui n’ont fait que désinformer le public sur l’étude sur le lécanemab et sur les bénéfices cliniques du lécanemab, sans aucune allusion à l’absence de bénéfices.

Ce n'est que récemment que ces problèmes, ainsi que d'autres, signalés dans l'article de van Dyck et al. ont été soulevés dans les 4 lettres « Lettre à l'éditeur » publiées dans le New England Journal of Medicine le 27 avril 2023. L'une des lettres provenait de Valenzuela. et Pascual-Leone, qui a écrit : « Nous sommes préoccupés par le manque possible d’efficacité thérapeutique chez les femmes participant à l’essai mené par van Dyck et ses collègues. »

Markku Kurkinen interroge également la spécificité et la sensibilité de la procédure de mesure de l’amyloïde Aβ dans le cerveau (PET).