Le lecteur assidu se rappellera que nous avons avons publié une première version d'un "plaidoyer pour une thérapie génique de la SLA" le 1/2/2019.

L'institut de Myologie vient de publier une revue du domaine. L'article rappelle que différentes approches de thérapie génique développées pour le traitement de la SLA sont activement poursuivies.
Il insiste particulièrement sur les supports viraux de type AAV, ce que nous préconisions en février.

Actuellement, des essais cliniques portant sur des ASO pour deux formes génétiques sont en cours et l'utilisation de la thérapie génique à médiation virale pour la SLA est particulièrement prometteuse pour une expression spécifique et stable de l'agent thérapeutique dans le SNC. Bien que les vecteurs LV aient été utilisés dans des modèles animaux pour des études de validation du concept, les approches médiées par AAV offrent des perspectives de traduction concrètes, en particulier pour les cas FALS. Plusieurs stratégies de traitement de la FALS sont en cours d’élaboration et certaines, après le succès de la stratégie de thérapie génique du SMA, pourraient faire l’objet d’essais cliniques dans un proche avenir. Des efforts de recherche continus sont nécessaires pour identifier les mécanismes pathologiques du SALS et pour développer des approches thérapeutiques appropriées. Avec les vecteurs AAV, il sera possible de cibler des types de cellules spécifiques impliqués dans la maladie et de délivrer différents types de transgènes — pour réduire au silence, pour ajouter des facteurs thérapeutiques ou pour corriger génétiquement. Des efforts de recherche persistants dans cette direction pourraient conduire à des interventions sur des voies communes dans le SALS et le FALS, mais aussi, espérons-le, pour d'autres MND.

But de cette étude

L'Edaravone a été approuvé en tant que médicament thérapeutique contre la SLA en juin 2015 au Japon et par le ministère coréen de la Sécurité des aliments et des médicaments en décembre 2015.

Dans cette étude observationnelle, sur les patients SLA dans la population coréenne, les patients traités par l'édaravone ont présenté des résultats modestes aux tests ALSFRS-R et de la fonction pulmonaire. Plusieurs études antérieures sur l'édaravone avaient aussi rapporté des résultats assez faibles quantitativement dans le traitement de la SLA.

Résultats de cette nouvelle étude sur l'Edaravone

L’essai clinique de phase 3 sur l’édaravone a montré une diminution de ALSFRS-R moyenne de 5,01 points en 6 mois dans le groupe traité, et une diminution moyenne de 7,50 points en 6 mois dans le groupe témoin.

Les patients impliqués dans cette étude ont montré une diminution moyenne de 5,75 point.

Les caractéristiques initiales des patients SLA inclus dans cette étude avaient une ALSFRS-R moyenne de 34,25 et une CVF moyenne de 75%, reflétant un stade plus avancé des patients SLA chez les patients de cette nouvelle étude par rapport aux patients du récent essai clinique de phase 3.

Il convient de noter qu’une étude récente portant sur des patients SLA avancés ayant une CVF de moins de 60% ne montrait aucun avantage de l’édaravone, ce qui reflétait l’importance d’une intervention précoce dans le traitement des patients SLA. L'étude sur des patients Coréens a également montré une certaine efficacité chez les patients SLA présentant un score moyen CVF de 75%.

Dans l'étude présente, les résultats indiquent également que la réduction ne se limite pas à un domaine spécifique, mais concerne également différents domaines de ALSFRS-R.

Castillo-Viguera et al. ont suggéré qu'une suppression de plus de 20% de ALSFRS-R est cliniquement significative; L'essai clinique de phase 3 sur l'édaravone avait montré une diminution de la progression de 33%, mais l'étude présente, n'a montré qu'un ralentissement de la progression de 23% au bout de 6 mois.

Effets indésirables de l'Edaravone

Edaravone est connu pour provoquer des effets indésirables fréquents, chez jusqu'à 84% des patients. Les effets indésirables les plus courants sont les suivants: contusion, constipation, dermatite de contact, dysphagie, eczéma et inflammation des voies respiratoires supérieures (par ordre de fréquence décroissante); 16% des patients ont présenté des événements indésirables graves. Dans l'étude présente, deux patients ont présenté un eczéma et un prurit, qui ont été bien tolérés avec un traitement antihistaminique et stéroïdien oral. Il convient également de signaler une leucopénie transitoire chez un patient qui a guéri après quelques jours de traitement initial. Aucun décès n'a été rencontré pendant la période de suivi.

Les limites de l'étude présente sont les suivantes. L'étude était observationnelle, sans groupe témoin pour comparaison. Le nombre modeste de patients recrutés doit être pris en compte dans l’évaluation des résultats.

Conclusions

Il s'agit d'une étude réalisée auprès de patients coréens et portant sur l'étude présente ouverte de l'édaravone sur des patients atteints de SLA. Le traitement a été bien toléré sans événement indésirable significatif. Conformément à des études antérieures menées au Japon, aux États-Unis et en Europe, l'étude présente montre que le traitement a été bien toléré et a montré seulement une légère amélioration à un stade plus avancé de la SLA.

L'étude est consultable ici: https://doi.org/10.1007/s10072-019-04055-3

Un inhibiteur de RPK1 a été testé pour son innocuité chez des personnes saines

Pourquoi s’intéresser à RPK1?

La sérine/thréonine protéine kinase 1 (RIPK1) interagissant avec les récepteurs est une protéine intracellulaire impliquée dans la régulation de l’inflammation et de la mort cellulaire. RIPK1 est activé en réponse à plusieurs stimuli inflammatoires, notamment la signalisation du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) par le récepteur du TNF 1. Lorsqu’il est activé, RIPK1 déclenche de multiples réponses cellulaires, notamment la libération de cytokines, l’activation microgliale et la nécroptose, forme régulée de la mort cellulaire.

Le rôle précoce de RIPK1 dans cette cascade de signalisation a conduit à l’hypothèse que l’inhibition de la signalisation de RIPK1 pourrait être bénéfique dans les maladies caractérisées par un excès de mort cellulaire et une inflammation comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

En effet, il a été démontré que l’inhibition de l’activité de RIPK1 protège contre la mort cellulaire nécroptotique in vitro sur une gamme de modèles de mort cellulaire (voir plus loin).

Dans les modèles animaux de maladies allant de la colite ulcéreuse à la sclérose en plaques, l’inhibition de cette voie protège de la pathologie et de la mort cellulaire. Ces découvertes non cliniques, associées aux observations de l’activité accrue de RIPK1 dans des maladies humaines telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie d’Alzheimer (AD) et la sclérose en plaques, suggèrent que l’inhibition de RIPK1 pourrait être bénéfique dans de nombreuses maladies chroniques différentes.

Quels traitements problèmes il y a-t-il avec les inhibiteurs de RPK1?

Les inhibiteurs de RIPK1 sont actuellement en cours d’évaluation en tant que traitements des maladies inflammatoires systémiques, y compris les maladies inflammatoires de l’intestin et le psoriasis, mais rien n’indique que les inhibiteurs précédemment étudiés chez l’homme pénètrent dans le système nerveux central (SNC). Pour évaluer le potentiel de l’inhibition de RIPK1 en tant que thérapeutique pour les maladies neurodégénératives chroniques, il est nécessaire d’étudier la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et le profil de sécurité d’une molécule capable d’entrer dans le SNC à des concentrations efficaces.

DNL104 est un inhibiteur sélectif de l’activité de RIPK1 pénétrable dans le SNC, développé par Denali Therapeutics en tant que traitement potentiel de la maladie neurodégénérative. Denali, une société de biotechnologie spécialisée dans le SNC, est composée de vétérans de Genentech, et a adhéré au programme RIK1 en 2016 grâce à l’acquisition d’Incro Pharmaceuticals. Sanofi a déboursé 125 millions de dollars (110 millions d’euros) en fin 2018 pour une participation dans deux inhibiteurs de RIPK1 en développement à Denali. L’accord couvre de petites molécules conçues pour traiter plusieurs maladies inflammatoires neurodégénératives et systémiques.

Quelles sont les connaissances actuelles sur le sujet?

L’inhibition de la phosphorylation de RIP K 1 montre une protection contre la pathologie et l’inflammation in vitro et chez l’animal, induite par divers défis, y compris dans les modèles animaux atteints de maladie du SNC (AD et ALS).

Quelle question cette étude a-t-elle abordée?

Les effets sur l’innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’inhibiteur D NL104 du RIP1 kinase pénétrant dans le SNC ont été testés dans le cadre d’essais randomisés contrôlés par placebo à doses croissantes et croissantes.

Qu’est-ce que cette étude ajoute à nos connaissances?

Les résultats montrent que DNL104 inhibe la phosphorylation de RIPK1 chez des volontaires sains en bonne santé sans effet sur la sécurité du système nerveux central, mais des problèmes de toxicité hépatique ont été soulevés dans l’étude à doses croissantes multiples, dans laquelle 37,5% des sujets (6 sujets) ont développé des tests de la fonction hépatique élevés. liés au médicament, dont 50% (3 sujets) ont été classés dans la catégorie induisant une lésion du foie induite par le médicament (DILI).

Pourquoi s’intéresser à la nécroptose?

En 2014, on savait déjà depuis longtemps que l’origine de la SLA n’était pas dans les neurones moteurs, mais dans d’autres cellules. Mais 8 ans après la découverte de TDP-43 et 3 ans après la découverte de C9orf72, la plupart des connaissances sur les mécanismes de la dégénérescence de motoneurone dans la SLA provenaient toujours d’études sur les modèles de souris de type SOD1. Une conclusion claire de ces études est que les cellules non neuronales jouent un rôle critique dans la neurodégénérescence liée aux mutations de SOD1. En effet, la présence de cellules gliales saines retardait considérablement l’apparition de la dégénérescence des motoneurones, augmentant de 50 % la durée de vie sans maladie.

Depuis les travaux du groupe Jean-Pierre Julien en 2005, il a été suggéré à plusieurs reprises que les interneurones, les cellules de Schwann myélinisantes du système nerveux périphérique et les cellules endothéliales du système vasculaire pouvaient être à l’origine de la SLA. Mais d’autres études ont suggéré au contraire que les astrocytes pouvaient provoquer une dégénérescence spontanée des motoneurones. Par exemple en 2003, des chercheurs dirigés par Don Cleveland de l’Université de Californie à San Diego ont impliqué les astrocytes dans la mort des motoneurones, en montrant qu’administrer SOD1 à ces cellules non neuronales entraînait toujours une maladie du motoneurone.

Une recherche agnostique sur la cause de la SLA

D’habitude quand un scientifique décide de monter une expérience, c’est qu’il veut tester une hypothèse. L’hypothèse, elle-même repose sur un modèle de la maladie. Une nouvelle tendance en biologie est de faire de la recherche, sans avoir une idée préconçue (le modèle de la maladie). On estime que c’est une façon, certes difficile, d’obtenir des résultats que l’on n’aurait pas pu obtenir en procédant classiquement.

Afin de déterminer si les astrocytes de patients atteints de sALS peuvent tuer les motoneurones indépendamment sans être exposés à SOD1, le groupe de Przedborski décide d’étudier la mixité de différents types de cellules après qu’elles eurent été exposées à la SLA, sans préjuger de ce qui cause la SLA. Pour cela ils décident de concevoir « leur » modèle in-vitro de la SLA. Cet article qui est bien cité (100 fois) contredit cependant nombre d’autres études.

Diane Re et Virginia Le Verche isolent des astrocytes issus de cortex moteur post mortem et de tissu de la moelle épinière de six patients sALS et de 15 témoins. Elles se rendent compte qu’après un mois de culture, que les astrocytes ont dominé les autres cultures. Les chercheurs ont ensuite mélangé ces astrocytes à des motoneurones dérivés de cellules souches embryonnaires humaines. Alors que les neurones prospéraient lorsqu’ils cohabitaient avec des astrocytes de témoins non-sALS, leur nombre a commencé à chuter après seulement quatre jours de culture avec des astrocytes sALS. Tout cela montre clairement que les astrocytes de patients atteints de SALS tuent spécifiquement les motoneurones, contrairement aux astrocytes de contrôle.

D’autres types de neurones que les motoneurones étaient cependant résistants aux signaux délétères délivrés par les astrocytes sALS, et par ailleurs les fibroblastes de patients atteints de sALS ne détruisaient pas non plus les motoneurones, ce qui indiquait que la relation toxique était spécifique aux astrocytes et aux motoneurones sALS. Pour déterminer le rôle de SOD1 les chercheurs ont inhibé l’expression de cette protéine dans les astrocytes en utilisant quatre petits ARN en épingle à cheveux. Le traitement n’a pas réussi à protéger les motoneurones. La diminution de l’expression de TDP-43 dans les astrocytes, ne les a pas sauvés non plus.

Une recherche controversée

Ces résultats contredisent une étude menée par une équipe de Brian Kaspar, qui a révélé que les astrocytes dérivés de cellules progénitrices neurales prélevées chez des patients atteints de sALS avaient besoin de SOD1 pour détruire les motoneurones, même si les patients atteints de sALS ne présentaient aucune mutation de ce gène (Haidet-Phillips et al. , 2011). Mais en 2014, dans le même numéro que la publication du groupe de Przedborski, le groupe de Haidet-Phillips publie un article1 qui est très similaire à celui du groupe de Przedborski, sauf qu’il incrimine NF-κB et donc un mécanisme d’apoptose plutôt que de nécroptose, mais en tout cas SOD1 n’est plus supposé être la cause première de la SLA.

Pour cette équipe-ci l’inactivation de SOD1 dans les astrocytes humains de patients atteints de SALS ne permet pas de préserver les motoneurones. Comment les astrocytes de SLA deviennent-ils toxiques reste complètement obscur. Aucune mutation connue liée à la SLA n’a été identifiée dans leurs échantillons et pourtant le phénotype toxique a persisté même après plusieurs passages des astrocytes adultes en culture. Les auteurs suggèrent que la nécroptose est le mode dominant de la mort cellulaire dans leur modèle in vitro de sALS.

En 2019 il est difficile de dire qui a raison entre toutes ces études contradictoires. L’apoptose et la nécroptose sont des mécanismes majeurs de la mort cellulaire qui entraînent généralement des réponses immunitaires opposées. La mort par apoptose conduit habituellement à des réponses immunologiquement silencieuses, tandis que la mort par nécroptose libère des molécules qui favorisent l’inflammation, un processus appelé nécro-inflammation.

Première publication sur un lien entre SOD1 et SLA

biologie moléculaire

Cette découverte se produit à un moment où la biologie moléculaire occupe une place de plus en plus importante dans les publications, les créations de laboratoire et les offres de postes. Le consensus est alors que la biologie moléculaire a un pouvoir d'explication incroyable et une facilité à créer des traitements ad hoc au moyen de thérapies génétiques relativement simple. C’est donc un outil pour permettre la création rapide de brevets et de richesses. Cet engouement était similaire à celui que l’on a vu récemment pour Crispr-cas9.

Réception de l'article

Au début des années 80, il y a des recherches pour essayer de mettre en évidence si SOD1 est impliqué dans le syndrome de Down. SOD1 est en effet sur le chromosome 21, tout comme le gène APP, dont on dit qu’il participe à l’apparition des plaques amyloïdes de la maladie d’Alzheimer et DSCR1 qui est le gène maintenant impliqué dans la maladie de Down.

Dès la publication en 1993 du premier article par Daniel Rosen et Teepu Siddique, à propos de la découverte du lien entre des mutations de SOD1 et la SLA, la revue Nature a publié un commentaire enthousiaste sous le titre « Did radicals strike Lou Gehrig ? ». On reliait ainsi bizarrement ce que la publicité des cosmétiques matraquait sur les écrans, à une des maladies qui fait le plus peur avec le cancer. Le même commentaire introduit aussi le terme « exitotoxicity ».

Quel est le rôle de SOD1?

SOD1 est l’un des trois superoxydes dismutases responsables de la destruction des radicaux superoxydes libres dans le corps. SOD1, compte tenu de son rôle d’antioxydant, a contribué à promouvoir l’idée que les espèces réactives de l’oxygène, sont à l’origine de la SLA. Une mutation de SOD1 ferait perdre cette fonction antioxydante et ainsi petit à petit, les neurones moteurs mourraient. Les espèces réactives de l'oxygène (ROS), telles que les peroxydes et les radicaux libres, sont les produits hautement réactifs de nombreux processus cellulaires normaux, notamment les réactions mitochondriales qui produisent le métabolisme de l'ATP et de l'oxygène. Des exemples de ROS comprennent le radical hydroxyle OH, H2O2 et le superoxyde (O2). Certains ROS sont importants pour certaines fonctions cellulaires, telles que les processus de signalisation cellulaire et les réponses immunitaires contre les substances étrangères. Les radicaux libres sont réactifs, car ils contiennent des électrons libres non appariés; ils peuvent facilement oxyder d'autres molécules dans la cellule, causant des dommages cellulaires et même la mort cellulaire. On pense que les radicaux libres jouent un rôle dans de nombreux processus destructeurs du corps, du cancer à la maladie coronarienne.

Des auteurs qui expriment les limites de leur découverte

Dans ce premier article Rosen et Siddique expliquent qu’il n’est pas clair pourquoi un dysfonctionnement de SOD1 affecterait seulement les neurones moteurs. Rosen et Siddique indiquent également qu’il est curieux que les mutations trouvées puissent expliquer l’héritabilité de la SLA familiale, car les pertes de fonctions sont récessives plutôt que dominantes. Les mutations de SOD1 n’expliquent pas non plus la propagation de la maladie, mais Rosen et Siddique n’abordent pas ce point. Ils signalent une voie thérapeutique qui n’a jamais été essayée car assez farfelue sur le plan physiologique : Introduire du SOD1 non muté dans le système nerveux central des malades ayant une mutation de SOD1.

Quelle conséquence cet article a-t-il eu sur le cours de la recherche?

Cet article et la publicité qui lui a été donné par la presse scientifique, a détourné, durant presque 20 ans, la recherche sur la SLA, des granules de protéines mal repliées, qui date des années 80 et qui est aujourd'hui l'explication consensuelle. Cette explication a malheureusement été étendue aux cas sporadiques de SLA, même si, dès 1998, il avait été découvert que la protéine SOD1 créait des protéines mal repliées et mal localisées. Cette explication a été érodée à partir de 2006 où la découverte de l'implication de TDP-43 dans 95% des cas de SLA et 2011 avec la découverte de C9orf72 comme cause principale de la SLA familiale.

Il n’est pas sûr que cet article recevrait aujourd’hui le même accueil enthousiaste, d’abord le fond de l’article repose juste sur une corrélation entre 13 familles qui avaient un génome différent de celui d’individus sains. Il n’est jamais mentionné combien d’individus cela concerne. Non seulement cela représente un petit groupe non significatif sur le plan statistique, non seulement arguer d’une corrélation n’a rien de scientifique, mais il n’y a pas de contre expérience pour essayer de rejeter l’hypothèse.

Mais si on demande aujourd'hui à un professionnel quel est le principal gène impliqué dans la SLA, il y a hélas de fortes chances qu'il réponde "SOD1".

Qu'est-ce que le syndrome de la main divisée?

De nombreux scientifiques souscrivent à l'hypothèse du «dépérissement périphérique», selon laquelle la dégénérescence lors de la SLA, commence à la jonction neuromusculaire lorsque les neurones moteurs se retirent de la synapse.D'autres préfèrent l'hypothèse du «dépérissement central». Ils croient que la SLA commence dans le cerveau avant de se propager aux neurones moteurs inférieurs.

En médecine, le syndrome de la main divisée est un syndrome neurologique au cours duquel les muscles de la main, du côté du pouce subissent une perte de masse, alors que les muscles du côté du petit doigt sont épargnés. Cela rend difficile de saisir des petits objets entre le pouce et l'index. S'i n'y a pas de lésions affectant les branches du nerf ulnaire qui se dirigent vers les muscles inutilisés, il est presque certain que la lésion se situe dans la corne antérieure de la moelle épinière au niveau de C8-T1. Cette région du système nerveux, est souvent associée à la SLA. Cette zone est souvent associée à la SLA et est le lieu où les neurones moteurs supérieurs rejoignent les neurones moteurs inférieurs.

Ce syndrome a été proposé comme signe relativement spécifique de la sclérose latérale amyotrophique, mais il peut également survenir dans d'autres affections de la corne antérieure, telles que l'atrophie musculaire spinale, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, la poliomyélite et l'atrophie musculaire progressive. Le phénomène est observé chez plus de la moitié des patients SLA, et le mécanisme sous-jacent n'est pas complètement compris. Dans une certaine mesure, ces caractéristiques peuvent également être observées lors du vieillissement normal. Le terme syndrome de la main divisée a été inventé pour la première fois en 1994 par un chercheur de la Cleveland Clinic appelé Asa J. Wilbourn.

Quel lien entre ce syndrome et la SLA?

Le potentiel d’action motrice composée (CMAP) est une étude électromyographique (étude électrique de la fonction musculaire). Plusieurs études ont montré une réduction significative de l'amplitude des potentiels d'action motrice lors de la stimulation nerveuse répétitive à basse fréquence (RNS) des muscles impliqués dans la SLA.

La plaque motrice est un type de synapse qui permet la transmission d'un message nerveux d'une fibre nerveuse a une fibre musculaire sous forme d'un message chimique par des neurotransmetteur qui vont se fixer sur les recepteurs specifique qui se trouvant a la surface des fibres musculaire. On ignore si le dysfonctionnement de la plaque motrice est impliqué dans la formation de la main divisée.

Une étude démontrant que la dégradation de la plaque motrice est liée à ce syndrome

Dong Zhang, Yuying Zhao, Chuanzhu Yan, Lili Cao et Wei Li ont étudié les dysfonctionnements de la plaque motrice dans différents muscles de la main chez des patients atteints de SLA, pour déterminer si ces dysfonctionnements sont liés au phénomène de la main divisée. Cette étude clinique à l'hôpital Qilu de l'Université du Shandong a recruté 51 patients atteints de SLA, vingt-quatre patients atteints de myasthénie grave présentaient une diminution du RNS et vingt patients atteints du syndrome de myasthénie de Lambert Eaton (LEMS).

Qui étaient les patients?

L’âge moyen au début de la maladie des 51 patients atteints de SLA était de 58 ans. Ce groupe comprenait 23 femmes et 28 hommes. L’évolution de leur maladie a varié de 5 à 24 mois. Parmi eux, 36 patients étaient atteints des membres supérieurs, 10 des membres inférieurs et 5 patients avaient une forme bulbaire. Les patients atteints de myasthénie grave comprenaient 9 hommes et 15 femmes, et l'âge moyen était de 44 ans. Les patients LEMS comprenaient 16 hommes et 4 femmes, et l'âge moyen était de 59 ans.

Qu'est ce que cette étude a trouvé?

Parmi les cinquante et un patients SLA, trente et un patients avaient une scission de la main, soit 24 patients avec la forme SLA des membres supérieurs et 6 patients avec la forme SLA des membres inférieurs. Il n'y avait pas de différence statistique dans la fréquence de fractionnement des mains entre le groupe avec la forme SLA des membre supérieur et le groupe avec la forme SLA des membres inférieurs. Il n'y avait pas de fracture de la main chez les 5 patients présentant un SLA de type bulbaire. Cette étude a montré que plus de 60% des muscles de la main des patients atteints de SLA présentaient un △ D négatif similaire à celui des patients atteints de myasthénie grave, mais significativement différent de celui des patients atteints de LEMS, ce qui suggère que les anomalies postsynaptiques pourraient jouer un rôle majeur.

Conclusion

Un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire a été constaté dans les muscles de la main de patients atteints de SLA, il est confirmé que l'abducteur pollicis brevis (muscle court abducteur du pouce) est impliqué dans ce syndrome. Le dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire de ce muscle pourrait être impliqué dans la formation du phénomène de la main divisée. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une percée, cette étude met en évidence une maladie qui débute à la jonction neuromusculaire et non à l’interface entre les neurones supérieurs et les neurones inférieurs de la colonne vertébrale.

La FDA a désigné APB-102, une thérapie génique pour la SLA SOD1, en tant que médicament orphelin

La SLA familiale, qui représente environ 10% de tous les cas de SLA, est héritée en tant que trait dominant. Environ 20% de ces cas résultent de mutations du gène codant pour la superoxyde dismutase 1 Cu / Zn cytosolique (SOD1). On estime que 12 à 23% des patients atteints de SLA familiale et 1 à 3% des patients atteints de SLA sporadique sont porteurs d'une mutation de ce gène; 185 mutations dans SOD1 ont été identifiées. Si la SLA est une maladie rare, chaque mutation de SOD1 est un cas extrêmement improbable, environ une sur 100 000 000!

Une maladie insaisissable

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer pourquoi les protéines SOD1 mutantes sont neurotoxiques, notamment l'observation que la SOD1 mutante acquiert une toxicité par le biais d'une instabilité conformationnelle, d'un repliement erroné et d'un certain degré d'agrégation. À son tour, cela active de multiples événements indésirables, notamment la réponse protéique non repliée, le stress du réticulum endoplasmique (RE), les dommages mitochondriaux, l’excitabilité cellulaire accrue, le transport axonal altéré et certains éléments de mort cellulaire apoptotique et nécrotique. Certaines données suggèrent que la protéine SOD1 mutée mal repliée peut se propager d'une cellule à l'autre, à la manière d'un prion. De plus, il est proposé que le SOD1 mutant puisse causer un mauvais repliement toxique du SOD1 sauvage.

Vers un traitement de la SLA

Les mécanismes pour rendre inopérant SOD1 ont été poursuivi par de nombreux groupes, qui ont utilisé différentes modalités: oligonucléotides antisens (ASO), interférences d'ARN (ARNi), ARNi délivrés par un vecteur viral et CRISPR-Cas9. D'un point de vue clinique, l'un des principaux inconvénients des oligonucléotides antisens et des petits ARN interférents est l'administration répétée de la thérapie, alors que la thérapie génique médiée par le rAAV (incluant le transfert de gènes et le silençage génique basé sur l'ARNi) repose sur un paradigme posologique unique.

Effets secondaires

Les améliorations technologiques permettent aux doses d'oligonucléotides antisens d'être administrées moins fréquemment que par le passé, par exemple chez nusinersen (Spinraza), un oligonucléotides antisens récemment approuvé qui est développé par Biogen et Ionis Pharmaceuticals comme traitement de l'atrophie musculaire spinale. Avec ce médicament, un patient typique recevrait trois doses intrathécales chaque année une fois les doses de charge terminées. Au contraire, AVXS-101, un traitement de thérapie génique développé par AveXis (groupe Novartis) en tant que traitement de la SMA de type 1, a un effet thérapeutique jusqu'à 24 mois après une injection intraveineuse unique d'un vecteur rAAV9. Cependant, AVXS-101 a des effets secondaires tels que des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques. Ces types d’effets indésirables ont été observés lors d’autres essais de thérapie génique.

Qu'a fait Apic Bio?

Une thérapie potentielle pour SOD1 consiste à supprimer l'expression du gène mutant, quelle que soit sa mutation. Cependant, SOD1 a un rôle à jouer et la suppression de son expression, même celle du mutant, créera des effets secondaires. Apic Bio a étudié l'inactivation de SOD1 au moyen d'un virus adéno-associé (AAV) codant pour un microARN artificiel (miARN) qui ciblait SOD1.

Au cours des dernières années, Apic Bio et d’autres ont étudié cette stratégie en profondeur selon diverses modalités. Apic Bio a déjà démontré la caractérisation préclinique de cette approche chez le macaque cynomolgus (Macaca fascicularis) en utilisant un sérotype AAV pour la délivrance qui s'est avéré sûr lors des essais cliniques. Ils ont optimisé l'administration d'AAV dans la moelle épinière par préimplantation d'un cathéter et mise en place du sujet avec la tête baissée à 30 ° pendant la perfusion intrathécale. Les résultats ont démontré une délivrance efficace et une inhibition efficace du gène SOD1 dans les motoneurones. Ces résultats confirment l’idée que la thérapie génique avec un miARN artificiel ciblant SOD1 est sans danger et mérite d’être encore développée pour le traitement de la SLA liée à la SOD1 mutante.

Ils ont sélectionné un vecteur viral adéno-associé recombinant, le sérotype rh.10 (rAAVrh.10), en raison de son excellente transduction du système nerveux central (SNC) et de son profil de sécurité chez les primates non humains. La présence de GFP dans leurs vecteurs a provoqué une toxicité hépatique légère, telle que décrite précédemment, et une réponse immunitaire cellulaire chez deux des huit animaux. Le fait que la réponse immunitaire ne soit pas détectée chez tous les animaux injectés peut s'expliquer par le point de sacrifice précoce (22 jours).

Désignation de médicament orphelin

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a attribué à APB-102 la désignation de médicament orphelin. Le programme de médicaments orphelins de la FDA des États-Unis attribue la désignation orpheline à de nouveaux médicaments destinés au traitement de maladies rares (affectant moins de 200 000 personnes aux États-Unis). La désignation offre aux promoteurs des incitations commerciales et de développement, notamment sept années d’exclusivité commerciale aux États-Unis, des consultations de la FDA sur la conception d’études cliniques, le potentiel de développement accéléré de médicaments et certaines exemptions et réductions de frais.

Quelle est la suite?

Avoir une désignation de médicament orphelin dans la SLA ne signifie pas une autorisation de mise sur le marché, plusieurs dizaines de médicaments l’ont obtenu pour la SLA de part le passé. Jusqu'à présent cela a toujours été retiré quelques années plus tard par la FDA, alors qu'il était évident que ces médicaments n'étaient pas du tout efficaces. L'important est maintenant d'attendre les essais cliniques. Pour faire ceux-ci, Apic Bio a besoin de beaucoup de fonds, ils solliciteront probablement des investisseurs. Et dans cette perspective, une désignation de médicament orphelin les aidera beaucoup.

Est-il possible qu'un médicament traitant l'insuffisance cardiaque congestive puisse améliorer la respiration des personnes atteintes de SLA? Ou qu'un médicament utilisé pour traiter le cancer pourrait réduire l'inflammation des motoneurones et éventuellement ralentir la progression de la maladie?

La réutilisation de médicaments n'est pas une idée nouvelle. De nombreux médicaments ont trouvé une nouvelle fonction - par exemple le tamoxifène, développé à l'origine pour traiter le cancer du sein, est maintenant utilisé dans le traitement du trouble bipolaire.

Alors, comment un médicament qui traite une maladie peut-il agir pour une autre maladie?

De toute évidence, une fois qu'un médicament pénètre dans l'organisme, nous avons peu de contrôle sur son acheminement. Bien qu'il puisse être conçu pour traiter, par exemple, les cellules du rein, il se rend et interagit également dans d'autres endroits. Ce sont ces effets "non ciblés" qui sont à l’origine des effets secondaires des médicaments. Parfois, cependant, cette perturbation peut avoir des effets positifs et ce sont ces résultats bénéfiques que la réutilisation de médicaments tente d’exploiter.

Cependant, nous ne pouvons pas prendre un médicament approuvé et le donner à des personnes atteintes d’une autre maladie simplement parce que nous pensons que cela pourrait fonctionner pour elles. Des tests pré-cliniques et des essais cliniques sont toujours nécessaires. Une dose sûre doit être établie pour la nouvelle cible thérapeutique, un certain degré d'efficacité doit être constaté et nous devons bien comprendre les avantages et les risques avant que le médicament puisse être rendu disponible en tant que nouveau traitement.

MIROCALS - IL-2: du traitement du cancer à la protection des motoneurones

Cet essai teste l'interleukine-2 (IL-2), un médicament déjà utilisé pour traiter certaines formes de cancer. L'IL-2 est produite naturellement par le corps. Son rôle principal est de promouvoir la production de cellules T régulatrices (ou Tregs) - une partie du système immunitaire censée jouer un rôle dans la protection des cellules nerveuses contre les dommages. Le médicament IL-2 peut augmenter les niveaux de Treg dans le sang et pourrait donc protéger les motoneurones dans la SLA, ralentissant ainsi la progression de la maladie.

Des études ont déjà identifié la dose la plus faible d’IL-2 qui déclenche toujours une augmentation des Treg sans effets secondaires graves.

Le but de cet essai de phase 2 est d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’IL-2 et de confirmer que la modification de la réponse immunitaire par l’augmentation du taux de Treg ralentira la progression de la SLA. L’étude recrutera 216 participants et les résultats sont attendus à l’automne 2021.

TUDCA - un traitement pour une maladie du foie qui pourrait protéger les motoneurones de la mort cellulaire programmée

L'acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) est un acide biliaire. Les ours contiennent de grandes quantités de TUDCA dans leur bile.

TUDCA prévient l'apoptose des cellules grâce à son rôle inhibiteur dans le transport de BAX vers les mitochondries.

TUDCA est un sel biliaire hydrosoluble utilisé dans le traitement de la cholestase, une maladie du foie dans laquelle l'acide biliaire s'accumule dans un foie malsain, endommageant les cellules en détruisant les membranes et en signalant la mort cellulaire. TUDCA semble également réduire le stress du réticulum endoplasmique (ER), un organite de la cellule qui facilite le repliement des protéines. En réduisant le stress du réticulum endoplasmique, TUDCA peut protéger contre les dommages neurologiques.

Le but de cet essai de phase 3 est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de TUDCA en tant que traitement complémentaire au riluzole, mesuré par l'amélioration des scores ALSFRS-R, chez 440 personnes atteintes de SLA et devrait s'achever à l'été 2022. L'ALSFRS -R est utilisé pour évaluer et surveiller les changements fonctionnels chez une personne atteinte de SLA au fil du temps. Il consiste en 12 questions qui traitent d’aspects de la vie quotidienne de la personne, chacune d’elles étant notée par la personne de 4 à 0, 4 étant «normales».

Vous pouvez en savoir plus sur l’essai clinique TUDCA sur le site Web de TUDCA et sur clinicaltrials.gov.

Perampanel - un antiépileptique qui pourrait prévenir l’accumulation toxique de TDP-43

Il s'agissait du premier médicament antiépileptique de la classe des antagonistes sélectifs non compétitifs des récepteurs AMPA. Ce médicament peut entraîner de sérieux changements psychiatriques et comportementaux; il peut provoquer des pensées homicidaires ou suicidaires. Dans un modèle murin de SLA, il a été prouvé que Perampanel empêchait la mort des motoneurones en stoppant l'accumulation toxique de la protéine TDP-43. Un traitement au Perampanel à long terme a également entraîné une amélioration visible de la fonction motrice chez les souris traitées.

Le but de cet essai de phase 2 est d'évaluer l'effet du Perampanel sur la progression de la maladie (mesuré par ALSFRS-R) chez 60 personnes atteintes de SLA sporadique. Les résultats sont attendus pour l'hiver 2022. Pour en savoir plus sur cet essai, allez sur clinicaltrials.gov.

Ranolazine - le médicament contre l'angine de poitrine qui peut être neuroprotecteur

Utilisée pour traiter l'angine de poitrine (douleur thoracique), la ranolazine agit en inhibant l'accumulation d'ions sodium et de calcium dans les cellules, bien que la manière dont cela traite l'angine ne soit pas entièrement comprise. Les ions calcium jouent un rôle important dans l'hyperexcitabilité lorsque les neurones «se déclenchent» plus qu'ils ne le feraient normalement, provoquant des fasciculations (contractions musculaires), l'un des premiers symptômes de la SLA. La ranolazine peut avoir un effet neuroprotecteur en réduisant l'hyperexcitabilité neuronale, ralentissant ainsi la progression de la maladie et en réduisant la fréquence des crampes.

L'essai de phase 2 évaluera l'innocuité et l'efficacité de la ranolazine chez 20 personnes atteintes de SLA et devrait s'achever à l'été 2019. Pour en savoir plus, consultez clinicaltrials.gov.

Pimozide - un antipsychotique qui pourrait améliorer la fonction musculaire

Le pimozide est utilisé dans le traitement de la schizophrénie et dans la réduction des tics musculaires incontrôlés associés au syndrome de Tourette. Il agit en diminuant l’activité de la dopamine, un neurotransmetteur qui permet d’envoyer des messages entre les cellules du cerveau. Chez les personnes atteintes de SLA, les dommages aux motoneurones entraînent une rupture de la communication entre les neurones et les muscles situés à la jonction neuromusculaire (NMJ). Il a été démontré que le pimozide améliore la communication au NMJ chez la souris et le poisson dans le but d'améliorer la fonction musculaire.

Cette étude de phase 2 examinera si le pimozide peut aider à ralentir la progression de la SLA chez 100 personnes atteintes de la maladie. L'essai devrait s'achever à la fin de 2019 et vous pouvez en savoir plus sur clinicaltrials.gov.

Rapamycine - le médicament anti-rejet qui peut prévenir la neurodégénérescence

Utilisée pour prévenir le rejet d’organes greffés, la rapamycine agit en affaiblissant le système immunitaire du corps pour l’accepter plus facilement. L’incapacité du neurone à éliminer l’accumulation de protéines dans le cytoplasme et une fonction déséquilibrée du système immunitaire qui endommage les neurones moteurs (neurotoxicité) plutôt qu'assurer leur protection sont deux influences potentielles dans le développement de la SLA. Ces deux mécanismes représentent des cibles thérapeutiques importantes. Dans des modèles de neurodégénérescence, il a été démontré que la rapamycine peut supprimer les réponses neurotoxiques inflammatoires provoquées par les cellules T (les cellules T font partie du système immunitaire et protègent généralement les cellules nerveuses contre les dommages) et aident à la dégradation des protéines accumulées dans le cytoplasme.

L'objectif de cet essai de phase 2, qui impliquera 63 personnes atteintes de SLA, est d'obtenir des informations prédictives pour une étude de plus grande envergure. Son achèvement est prévu pour l'automne 2019. Pour en savoir plus, consultez la page clinicaltrials.gov.

Dans la sclérose en plaques et plusieurs autres troubles cérébraux, la gaine protectrice entourant les neurones, appelée myéline, se décompose, ce qui perturbe à son tour la transmission des signaux nerveux. Des chercheurs du système de santé VA Maryland et de la faculté de médecine de l’Université du Maryland ont trouvé un nouveau moyen de reconstruire la myéline avec un type de cellule souche qui vit dans les follicules pileux.

Les chercheurs se sont concentrés sur les cellules souches qui créent les mélanocytes, cellules qui produisent les pigments dans les follicules pileux matures. Ils ont découvert que les cellules souches avec une protéine de surface appelée CD34 peuvent se développer dans les cellules gliales qui forment la myéline. Ils décrivent dans la revue PLOS Genetics, comment ils ont implanté des cellules souches CD34 positives chez des souris conçues pour être dépourvues de gaine de myéline, les revêtements protecteurs formés autour de leurs neurones.

Pourquoi les cheveux? Les mélanocytes que l’on trouve dans les cheveux proviennent en réalité de cellules de la crête neurale, qui peuvent également générer des neurones et des cellules gliales, ont expliqué les chercheurs. La même équipe avait précédemment découvert deux populations de cellules souches produisant des mélanocytes dans des follicules pileux matures. Après des recherches plus poussées, ils ont découvert que seules les cellules CD34-positives se sont transformées en cellules gliales.

Les chercheurs pensent que si des cellules souches CD34-positives peuvent être trouvées dans les cheveux, elles pourraient être examinées en tant que source potentielle de nouveaux traitements pour la SEP et d’autres maladies démyélinisantes, ainsi que pour les lésions nerveuses.

Trouver de nouvelles façons de reconstruire la myéline est une priorité pour les chercheurs en neurologie, qui ont étudié diverses idées pour réaliser cet exploit. Des scientifiques de l’Université de Chicago s’emploient à fabriquer un dérivé sans danger d’un ancien médicament contre l’hypertension, le Wytensin (guanabenz), depuis qu’ils ont découvert qu’il protégeait la myéline. D’autres approches se concentrent sur l’utilisation de micro-ARN pour régénérer la myéline et la reprogrammation des cellules de la peau des patients en cellules réparant la myéline.

L’évaluation du potentiel des cellules cutanées dans la réparation de la myéline est également une priorité de l’équipe du Maryland. Ils prévoient de poursuivre des études visant à élucider les sources potentielles, ainsi que les fonctions, de différentes cellules qui contribuent à la protection et à la réparation des neurones.

"A l’avenir, nous prévoyons de poursuivre nos recherches dans ce domaine en déterminant si ces cellules peuvent améliorer la récupération fonctionnelle après une lésion neuronale", a déclaré le co-auteur Thomas Hornyak, MD, Ph.D., professeur agrégé de dermatologie à l’Université de Toronto. Maryland, dans la déclaration. Il a ajouté qu’ils espéraient exploiter l’information contenue dans l’ensemble du génome recueillie dans le cadre de cette étude pour déterminer si des cellules similaires pourraient être générées à partir de cellules cutanées.



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