尚不清楚为什么在神经退行性疾病期间错误折叠的聚集体会出现在细胞质中。 如果阐明形成机制，它将能够设计新的有效疗法。 这些蛋白质聚集体之一由错误折叠的 TDP-43 组成。 在额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化以及某些阿尔茨海默病和帕金森病中发现了过度磷酸化、泛素化和裂解形式的 TDP-43 的聚集体。
我的感觉是，印度科学与创新研究院 (AcSIR) 的科学家取得了自 2006 年以来最重要的里程碑之一，当时弗吉尼亚·李提供了 TDP-43 参与 ALS 的证据。
为了细胞的正常运作，需要中性 pH 值。 然而，在正常的新陈代谢过程中，所有食物都会产生酸性废物。 累积的废物和毒素会使细胞老化，有时会导致它变成病态或异常细胞。 例如，酵母细胞的细胞质在老化过程中会酸化。
细胞经历各种类似压力的条件，特别是营养饥饿压力使细胞质酸化，并由于 ATP 质子泵的效率降低而增加细胞质质子离子浓度。
在化学中，质子化描述了向分子添加质子，形成酸。 细胞内的一些蛋白质或蛋白质结构域可以用作生物传感器。 已经提出细胞通过质子化生物传感器蛋白质分子的侧链在分子水平上感知饥饿压力。
科学家 Divya Patni 和 Santosh Kumar Jha 在之前的研究中观察到 TDP-43 (tRRM) 的两个域可以作为生物传感器并感知 pH 压力。 他们表明，在模拟饥饿压力的低 pH 条件下，TDP-43tRRM 会发生名为“L 结构”的构象变化。
L 型结构由弱相互作用保持，最终完全错误折叠和寡聚化，形成富含 β-折叠的“β 型”。 L ⇌ β 转换期间蛋白质获得结构的非结构化区域。
TDP-43 包含 4 个域：
- N端域
- 两个 RNA 识别基序 RRM1 和 RRM2 串联工作 (tRMM)
- 非结构化的 C 端域。
在这篇论文中，Patni 和 Jha 表明，TDP-43tRRM 的单体 N 形式以 pH 依赖性方式形成错误折叠的淀粉样蛋白组装体，β 形式。
隐藏在蛋白质结构内的可电离氨基酸残基的侧链只有在部分或完全展开时才能质子化或去质子化。
它们是蛋白质聚集的看门人残基的有希望的候选者，因为它通常始于蛋白质的部分解折叠。
印度加济阿巴德科学与创新研究院的科学家们假设，隐藏在蛋白质结构中的蛋白质侧链的电离可能与错误折叠的 β 形式的形成有关。
对蛋白质结构的检查表明，在所有侧链可以在酸性 pH 范围内滴定的氨基酸残基中，只有 D105、H166 和 H256 几乎完全埋没在蛋白质结构中。他们系统地将这些残基突变为中性氨基酸，其侧链不能进行质子化-去质子化反应（D105A、H166Q 和 H256Q）。
Patni 和 Jha 观察到 D105A 和 H256Q 在其 pH 依赖性错误折叠行为中表现得类似于 TDP-43tRRM。然而，H166Q 在低 pH 条件下保留了 N 样二级结构，并且没有显示出 β 形式的 pH 依赖性错误折叠。
这些结果表明 H166 是关键的侧链残基，其质子化触发了 TDP-43tRRM 的错误折叠。
这些结果表明 H166 的质子化作为一个关键的触发开关，在 pH 应力感应时控制 TDP-43tRRM 的淀粉样蛋白样错误折叠。似乎 H166 的质子化导致近端或远端构象变化，从而引发蛋白质的错误折叠。
长期以来，人们怀疑 TDP-43 的 RNA 识别基序可能在蛋白质的异常自组装中起作用。现在已经描述了一个明确的作用机制，虽然它可能不是唯一的，但希望它能够使新疗法的设计成为可能。