Un lien entre les granules de stress et les inclusions pathologiques de TDP-43.

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La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (FTD) sont des maladies neurodégénératives fatales caractérisées par la présence d'agrégats neuropathologiques de TDP-43 phosphorylé. La protéine TDP-43 est également un composant des granules de stress. Les granules de stress sont des vésicules cytoplasmiques se formant quand une cellule éprouve des conditions de stress intenses. Dans ces conditions la cellule réduit considérablement sa production de protéines.

Aussi presque toutes les études visant à reproduire les inclusions de TDP-43, ont été menées dans des conditions de stress intense et de courte durée, qui diffèrent sensiblement des conditions de stress chroniques survenant en neurodégénérescence.

De plus, la plupart des études ont été réalisées en utilisant des lignées cellulaires immortalisées, qui sont très différentes des cellules naturelles.

Dans l’article qui fait l’objet de ce post et qui a été posté sur le serveur de pre-print BioRxiv, les auteurs montrent qu'un état de stress oxydatif léger mais prolongé, conduit à la formation de granules de stress dans les fibroblastes primaires et les neurones dérivés d'iPSC à la fois chez les témoins et les patients SLA.

Dans leur expérience, des fibroblastes primaires et des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites issus de patients SLA porteurs de mutations dans les gènes TARDBP (n = 3) et C9ORF72 (n = 3) et de témoins sains (n ​​= 3) ont été exposés à un stress oxydatif par l'arsénite de sodium.

La formation de granules de stress et la réponse cellulaire au stress ont été évaluées et quantifiées par des analyses d'immunofluorescence et de microscopie électronique. Les chercheurs ont constaté que, non seulement une insulte oxydative aiguë, mais aussi insulte oxydative chronique, est capable d'induire la formation de granules de stress dans les fibroblastes primaires et les neurones dérivés d'iPSC.

Les scientifiques supposent que, lorsque le stress est chronique comme dans la neurodégénérescence, les cellules porteuses d’une mutation de TARDBP, montrent moins de capacité à induire un mécanisme de protection à long terme, contrairement aux cellules mutantes C9ORF72.

Surtout, les auteurs de l'article ont observé le recrutement de TDP-43 dans des granules de stress et la formation d’agrégats phosphorylée TDP-43, très similaires aux inclusions anormales observées dans les cerveaux autoptiques ALS / FTD, ceci uniquement en cas de stress chronique. De plus, dans les fibroblastes, la réponse cellulaire au stress était différente en contrôle par rapport aux cellules ALS mutantes, probablement en raison de leur vulnérabilité différente.

Une analyse quantitative a également révélé des différences en termes de nombre de cellules formant des granules de stress et de taille des granules de stress, suggérant une composition différente des vésicules dans le stress aigu et chronique.

En cas de stress prolongé, les granules de stress et la formation d'agrégats phosphorylés de TDP-43 étaient concomitants avec une augmentation de p62 et une dérégulation de l’autophagie dans les fibroblastes SLA et les neurones dérivés de l'iPSC. Cette altération de l'autophagie suggère que le stress prolongé, altère le mécanisme cellulaire de dégradation des protéines et réduit la capacité des granules de stress à se désassembler correctement.

Les auteurs de l'article supposent qu'en neurodégénérescence, il existe un seuil de stress critique au-dessus duquel le désassemblage des granules de stress devient impossible et provoque un engloutissement du contrôle de la qualité des protéines système, y compris les chaperons, et les systèmes autophagique et ubiquitine / protéasome.

Les cellules dérivées de patients SLA, exposées à un stress oxydatif persistant, représentent un essai biologique approprié pour étudier non seulement la pathologie du TDP-43, mais aussi pour tester des médicaments potentiels capables de prévenir ou de désagréger les inclusions phosphorylées de TDP-43.

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