Réponses distinctes des neurones et des astrocytes à la protéinopathie TDP-43 dans la sclérose latérale amyotrophique

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Des scientifiques du Royaume-Uni et de Taiwan ont développé une plate-forme de modélisation au niveau cellulaire, qui récapitule les aspects clés de la SLA sporadique et démontre à la fois un rôle neuroprotecteur initial pour les astrocytes et l'effet toxique spécifique au type cellulaire des oligomères TDP-43.

Une caractéristique pathologique clé de la SLA est la protéine TDP-43 cytoplasmiquement mal localisée et agrégée dans au moins 95% des cas. La recherche sur la SLA s’est pendant plus de 20 ans, principalement concentrées sur les aspects génétiques de la SLA, qui ne représentent pourtant qu’approximativement 10% des cas. Ce qui a les 90% restants des cas de SLA sporadique relativement peu étudiés. De plus et en dépit des investissements considérables en matière de recherche génétique, le gène le plus courant en matière de SLA (C9orf72), n’a été découvert qu’en 2011.

Le rôle des cellules non neuronales (cellules gliales) a aussi très longtemps été négligé. D’abord parce que l’on pensait que leur rôle était limité au métabolisme et à la maintenance des synapses, ensuite parce qu’il est beaucoup plus facile de comprendre à quoi peu servir un neurone qui relie souvent deux points éloignés du système nerveux, que des cellules qui ne semblent qu’avoir un rôle local. Aujourd’hui on sait que ces cellules sont aussi importantes que les neurones pour ce qui est des processus mentaux, et que la microglie assure le rôle de système immunitaire dans le système nerveux. Parmi ces cellules on trouve les astrocytes et leur relation avec la pathologie TDP-43 n'est pas encore bien compris actuellement.

Les auteurs de l’étude qui fait l’objet de ce billet, ont donc utilisé des motoneurones et des astrocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l'homme (iPSC) pour modéliser les caractéristiques spécifiques des motoneurones lors de la SLA sporadique.

Les auteurs ont exposé ses motoneurones dérivés d'iPSC humains à des extraits de tissus de malades de la SLA sporadique et ils ont alors observé que la protéine TDP-43 s’agrégeait dans le cytoplasme de ces motoneurones. Contrairement à ce qui avait été réalisé lors d’études précédentes, l’agrégation a été obtenue avec des concentrations très faibles de TDP-43. On peut donc parler d’ensemencement, une caractéristique des maladies à prions.

Ensuite, les auteurs ont montré que les motoneurones dérivés d'iPSC humains sont plus vulnérables à l'agrégation et à la toxicité du TDP-43 que leurs homologues astrocytes. Ces agrégats de TDP-43 peuvent se propager des motoneurones aux astrocytes. Les auteurs ont cependant découvert que les astrocytes sont capable de réduire le TDP-43 cytoplasmique mal localisés et la toxicité cellulaire.

En résumé ces scientifiques ont détecté des oligomères TDP-43 dans ces extraits de moelle épinière spALS, et ont démontré que des oligomères TDP-43 recombinants hautement purifiés peuvent reproduire cette toxicité spécifique de type cellulaire, fournissant un soutien supplémentaire à une hypothèse de toxicité médiée par des oligomères protéiques dans la SLA, c’est-à-dire un comportement de type prion.

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