Le corpus scientifique de la médecine a été progressivement élaboré en classifiant les maladies d'après des signes cliniques, de façon à différencier les traitements. L'interprétation des signes cliniques étant elle-même relativement subjective. Cette façon de procéder, différentier les traitements en fonctions des signes cliniques a été particulièrement fructueuse depuis la découverte du concept d'agent pathogène. L'agent causal de la maladie étant susceptible d'être détecté par un procédé technologique, d'une plus grande fiabilité que l'interprétation des signes cliniques. Cependant à la fin des années 70 on a constaté que les progrès sur les maladies non contagieuses étant plus lents. Comme les progrès passés étaient liés à l'introduction de la technologie dans le processus de diagnostic, il y a eu de grands espoirs à la fin du XX siècle que les technologies génétiques pourraient prendre le relais. Hélas force est de constater en ce début de XX siècle que la révolution annoncée n'a pas eu lieu.
Un exemple frappant concerne la SLA (maladie de Charcot ou de Lou Gehrig). Le diagnostic de la SLA est très lent et l'étiologie reste absolument inconnue.
La SLA n'est pas une maladie homogène malgré un phénotype très caractéristique. D'abord de nombreuses autres maladies présentes un phénotype similaire, certaines étant contagieuses. Certaines de celles qui sont non-contagieuses pourraient ressembler à des formes moins aigues de la SLA, par exemple SCA36.
Parmi les formes non contagieuses, il y a celles que l'on peut obtenir par empoisonnement comme l'empoisonnement au BMAA.
Par ailleurs on a aussi caractérisé des formes de la SLA liées à la génétique du patient (C9orf72, SOD1). Ces formes ont des points communs avec d'autres maladies comme la FTD. On parle de spectre plutôt que de maladies différentes. Mais même des maladies différentes ont des points communs avec la SLA, par exemple un tiers des formes d'Alzheimer montrent des agrégats de la protéine TDP-43, comme 95% des cas de SLA.
On a donc un tableau très trouble des signes cliniques de la SLA, mais aussi de leur étiologie. Pour certains malades la maladie pourrait être d'origine virale ou microbienne, pour d'autres cela pourrait procéder d'un empoisonnement pour d'autres encore il pourrait y avoir une origine génétique. Enfin le vieillissement semble avoir une part importante dans l'étiologie.
Cependant les chercheurs ont rarement travaillé sur le métabolisme dans le cas de la SLA. Pourtant on sait qu'une moitié des cas de SLA ont un métabolisme qui est accrue et qu'également une moitié des cas de SLA ont développé une insensibilité à l'insuline. On estime que le déficit journalier en énergie des malades de la SLA est de l'ordre de 400 à 500 kcal.
De nombreuses études ont révélé une diminution du stockage des graisses et une accélération de la lipolyse dans la SLA. Au stade asymptomatique, l'effet de la graisse corporelle sur le retard de la neurodégénérescence pourrait être interprété comme un effet protecteur sur le risque de SLA dans la population. Des études observationnelles convaincantes ont fourni des preuves de la relation temporelle entre l'indice de masse corporelle (IMC) au cours de la vie et la SLA et ont suggéré qu'un IMC plus élevé est associé à un risque plus faible de SLA. Des études longitudinales de cohorte et des études cas-témoins ont toujours indiqué qu'un IMC plus élevé prémorbide contribue à une diminution du risque de SLA plusieurs décennies plus tard, suggérant que l'adiposité précoce, comme le poids à la naissance (IM) et l'IMC infantile, peut être un facteur retardant à long terme l'apparition de la SLA.
Comme il n'est pas possible de prévenir les maladies rares telles que la SLA, il pourrait sembler qu'une stratégie réaliste serait d'identifier les traitements et les interventions nutritionnelles qui améliorent la survie des patients SLA. Mais hélas une consommation plus élevée de graisse prémorbide contribue à un risque accru de SLA. Cela s'expliquerait ainsi: Un apport élevé en graisses entraîne une dyslipidémie, augmentant par la suite le risque de SLA. Des études ont montré qu'une lipoprotéine de basse densité plus élevée augmente le risque de SLA.
Néanmoins, ces études observationnelles sont influencées par la possibilité de facteurs de confusion attribuant à tort à l'adiposité un rôle causal.
Une nouvelle étude a confirmé le caractère protecteur de l'adiposité précoce. Life Course Adiposity and Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Mendelian Randomization Study. Zhang, Tang, Huang et Fan de Peking University,
Une méthode épidémiologique génétique largement utilisée, appelée randomisation mendélienne, a été proposée par les auteurs pour évaluer la relation causale entre les expositions et les résultats, en particulier en exploitant des variantes génétiques significatives associées à une forte exposition comme variables instrumentales. Cette approche est moins susceptible de conduire à des résultats biaisés résultant de la confusion ou de la causalité inverse qui existent dans les études observationnelles. De plus la disponibilité de gigantesques bases de données rend ce type d’étude très facile à réaliser.
Les polymorphismes mononucléotidiques associés de manière significative à l'adiposité au cours de la vie ont été utilisés comme variables instrumentales pour estimer les effets causals sur la SLA. Les scientifiques ont utilisé des données de synthèse d'une cohorte de 20 806 cas et 59 804 témoins pour cette étude de randomisation mendélienne .
L'augmentation génétiquement prévue du pourcentage de graisse corporelle était associée à un risque plus faible de SLA. Un IMC génétiquement plus élevé chez l'enfant était génétiquement associé à un risque plus faible de SLA. La méthode médiane pondérée a indiqué une association suggestive entre l'IMC et la SLA. Ni une augmentation génétiquement prédite du poids à la naissance, ni l'IMC et le rapport taille / hanche ajustés pour l'IMC n'étaient associés à la SLA.
Il y a plusieurs points forts dans la présente étude, y compris l'évaluation de l'adiposité au cours de la vie par rapport à la SLA, l'utilisation de données provenant de grands GWAS d'adiposité et la conception MR. Cette technique de conception minimise la confusion des facteurs connus et inconnus et évite la causalité inverse.
