Depuis les années 90' et avec la publicité énorme accordée aux travaux de séquençage du génome humain, l'idée que les thérapies géniques seraient une sorte de méthode universelle et extrêmement efficace pour guérir les maladies non-communicables, c'est à dire les maladies sur lesquelles on a peu de moyen d'action.

Kymriah (Chimeric antigen receptor T cell Therapy) de Novartis a été la première thérapie génique approuvée par la FDA à entrer sur le marché. Depuis lors, des médicaments tels que le Zolgensma de Novartis ont également reçu l'approbation de la FDA, mais dans l'ensemble peu de thérapies géniques ont reçues une autorisation de mise sur le marché. La complexité de telles thérapies est sans doute un facteur explicatif dans cette pénurie. How ASOs work in the human body. Image by Larissa Nitschke

Depuis de nouvelles formes de thérapies géniques sont apparues. Par exemple la thérapie antisens est une forme de traitement qui utilise des oligonucléotides antisens (ASO) pour cibler l'ARN messager (ARNm). Généralement fabriqué en laboratoire par synthèse chimique en phase solide, ils peuvent être produits par des chaînes de production pharmaceutique traditionnelles.

L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative génétique, causée par une délétion ou une mutation homozygote du gène du motoneurone de survie1 (SMN1), affectant les motoneurones inférieurs (LMN). Les nombreux types de SMA, et donc la gravité de la maladie, s'expliquent en grande partie par le nombre de copies du gène SMN2, qui est également capable de produire une petite quantité de protéine SMN.

Il en résulte une paralysie progressive, affectant d'abord les membres inférieurs puis les membres supérieurs, suivie d'une insuffisance respiratoire, d'une dysarthrie et d'une dysphagie.

Les enfants atteints de SMA sont généralement classés suivant l'âge d'apparition des symptômes et le jalon moteur acquis le plus élevé, alors que les patients adultes atteints de SMA sont classés fonctionnellement en "non-sitters", "sitters" et "walkers". C'est à dire alité, capable de s'assoir, et capable de mobilité (réduite).

Nusinersen, un oligonucléotide antisens, a été approuvé pour le traitement de la SMA après avoir démontré qu'il a été démontré dans deux essais cliniques randomisés contrôlés par placebo, qu'il améliore la survie et la fonction motrice chez les nourrissons et les enfants.

L'amyotrophie spinale est causée par des mutations de perte de fonction dans le gène SMN1 qui code pour la protéine du motoneurone de survie (SMN). Les patients survivent grâce à de faibles quantités de protéine SMN produite à partir du gène SMN2. Nusinersen module l'épissage alternatif du gène SMN2, le convertissant fonctionnellement en gène SMN1, augmentant ainsi le niveau de protéine SMN dans le SNC.

Nusinersen a aussi été associé à de nombreux effets secondaires, dont certains inquétants.

Depuis l'approbation du Nusinersen pour le traitement des patients atteints d'amyotrophie spinale, il a été largement utilisé dans la population adulte, malgré l'absence d'essais cliniques évaluant son efficacité et sa sécurité dans ce sous-groupe de patients.

Les patients adultes atteints de SMA sont caractérisés par une énorme hétérogénéité clinique et une histoire médicale mal connue. Aussi l'efficacité du Nusinersen n'est basées que sur de petites séries de cas, avec des résultats controversés. Il a, par exemple, été affirmé que les légères améliorations observées dans la population adulte atteints de SMA après le traitement au Nusinersen pourraient être uniquement dues à l'effet placebo.

Des études antérieures ont montré que des améliorations individuelles spontanées de certaines échelles motrices sur une période inférieure à deux ans ne sont pas rares dans la population adulte atteinte de SMA, ce qui fausse les conclusions des études cliniques.

De plus, ces dernières années, des traitements tels que le salbutamol ou la pyridostigmine sont fréquemment utilisés pour le traitement des patients atteints de SMA et ces traitements pourraient avoir un effet positif sur les échelles motrices, qui serait alors attribué à tort à l'utilisation du Nusinersen.

Compte tenu de la fréquence élevée des événements indésirables associés aux ponctions lombaires répétées et aussi des coûts élevés du traitement, l'objectif d'une nouvelle étude était d'étudier l'intérêt de Nusinersen dans une cohorte espagnole multicentrique de patients adultes atteints de SMA traités et non traités. Il faut cependant noter que les auteurs de cette sont liés à Biogen. Nusinersen est un concurrent de la thérapie génique Zolgensma, développé par la société AveXis (dirigée à l'époque par Brian Kaspar) qui a été racheté par la société Novartis. Zolgensma est communément vu comme une excellente thérapie.

Cette étude multicentrique a utilisé un groupe témoin avec des données d'histoire médicale pour disposer d'une comparaison directe et, un pourcentage similaire de patients ont été traités avec du salbutamol à la fois dans le groupe témoin et le groupe Nusinersen.

Globalement, l'effet du traitement sur les échelles motrices, semble cependant modeste, et en ligne avec les études précédentes. Après 6 mois de traitement, les patients traités ont montré une amélioration de 2 points du Revised Upper Limb Module (RULM) par rapport aux patients non traités. Les mesures de résultats applicables à tous les sous-groupes fonctionnels (RULM, ALSFRS-R et %FVC) n'ont pas montré d'améliorations statistiquement significatives.

Un âge de traitement plus jeune (qui chez les enfants est étroitement lié à une durée de maladie plus courte), une meilleure fonctionnalité de base et plus de copies SMN2 ont été associés à une meilleure réponse au traitement dans ces essais.

Les non-sitters sont évidemment moins susceptibles de répondre au traitement, tandis que l'âge, la durée de la maladie et le nombre de copies SMN2 ne semblaient pas influencer la réponse au traitement. Il semble étonnant que le nombre de copies SMN2 n'influence pas la réponse au traitement, car c'est sensé être le mécanisme par lequel Nusinersen opère.

Bien que l'effet placebo puisse en effet expliquer certaines améliorations, des éléments soutiennent également un effet physiologique du Nusinersen. Premièrement, contrairement à ce que l'on pourrait attendre d'un effet placebo, l'amélioration des patients augmentait avec le temps de traitement. Deuxièmement, quelques patients ont connu d'énormes améliorations.

Néanmoins, au moment de décider de commencer un traitement, les auteurs rapportent que le bénéfice potentiel doit être mis en balance avec les risques et les coûts du traitement qui est de nature invasive.

Le traitement au Nusinersen chez les patients adultes atteints de SMA est en effet associé à une fréquence élevée (30 à 80 %) d'événements indésirables.

Si la plupart de ces événements indésirables sont bénins et transitoires, certains d'entre eux sont permanents et peuvent mettre la vie en danger (méningite, hémorragie sous-arachnoïdienne).

La plupart des événements indésirables sont liés à la procédure d'administration et pourraient être plus fréquents et plus graves chez les patients présentant des épines dorsales complexes. L'utilisation d'aiguilles non traumatiques et d'approches guidées par échographie pourrait aider à réduire la fréquence et la gravité des événements indésirables.

Les études effectuées jusqu'ici suggèrent qu'une thérapie Nusinersen est peu susceptible d'améliorer l'état de la plupart des patients alités (non-sitters). Par conséquent, l'utilisation de Nusinersen chez ces patients doit être évaluée avec soin, en particulier compte tenu de la disponibilité d'alternatives orales.

En conclusion, cette étude multicentrique montre d'après ses auteurs, que le traitement au Nusinersen est associé à de légères améliorations motrices et fonctionnelles chez plus de la moitié des patients adultes atteints de SMA, mais qu'il provoque également des événements indésirables fréquents. Il convient cependant que les auteurs de cette étude ont été largement impliqués dans la commercialisation de Nursinersen.

In March 2021 the European drug agency granted Orphan status to Ganglioside GM1 for treatment of ALS. It was presented by 3R Pharma Consulting GmbH, a consultancy organization acting as proxy for another organization. Why the European drug agency granted Orphan status is still unknown, but it seems that this agency is much more permissive than it's US counterpart, the FDA.

By coincidence, a new article on June 12, was about how ganglioside GM1 may be the cause of Guillain–Barré Syndrome after infection.

The quality of life after an attack of Guillain–Barré syndrome can be significantly impaired. About a fifth of patients are unable to walk unaided after six months, and many experience chronic pain, fatigue and difficulty with work, education, hobbies and social activities. But usually quality of life improves significantly in the first year. Yet in 5% of cases Guillain–Barré syndrome (GBS) can lead to death as a result of many complications.

While GBS is a disease of the peripheral nervous system, ALS is a disease of the motor tracks in the central nervous system. Yet, many patients with ALS also recount that their disease started with an infection.

Some investigators have suggested that mechanisms resulting from molecular mimicry between viral proteins and human proteins participate in the pathogenesis of GBS.

Ganglioside GM1 has important physiological properties and impacts neuronal plasticity and repair mechanisms, and the release of neurotrophins in the brain. Because of GM1's close role in neuron repair mechanisms, it has been investigated as a possible drug to slow or even reverse the progression of a wide range of neurodegenerative conditions. Controlled phase II studies have indicated that GM1 can ease the symptoms of Parkinson's disease

Weirdly for the complement immune system GM1 is sometimes identified as a virus fragment.

Alas Ganglioside GM1 is not the sole case of autoimmunity. Many autoimmune diseases, some of them ALS mimics, are caused by autoantibodies. An autoantibody is an antibody produced by the immune system that is directed against one or more of the individual's own proteins.

To complicate the matter, some autoantibodies are needed to maintain tissue and protein homeostasis through adaptive debris clearance. For example autoantibodies against TDP-43 are found lacking in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis.

Autoantibody tests may be ordered as part of an investigation. ANA is a marker of the autoimmune process – it is positive with a variety of different autoimmune diseases but not specific. Consequently, if an ANA test is positive, it is followed up with other tests.

Plasmapheresis and intravenous immunoglobulins (IVIG) are the two main immunotherapy treatments for GBS. Plasmapheresis attempts to reduce the body's attack on the nervous system by filtering antibodies out of the bloodstream. Similarly, administration of IVIG neutralizes harmful antibodies and inflammation.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Several articles have recently appeared that should make the pharmaceutical industry reflect on the value of therapies that suppress human proteins or decrease the expression of human genes.

This is the case, for ASOs, this is also the case for the many proposals for immunotherapies against human proteins. We obviously remember the hundreds of unsuccessful clinical trials against ALS or Parkinson's, and the 2,500 unsuccessful trials against Alzheimer's disease.

How did we get there?

In the past 30 years many neurodegenerative diseases, including Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), have been correlated with DNA damage, resulting in incorrect RNA sequences and therefore poorly translated proteins.

Although initially scientists postulated a mechanism of loss of function (the mutated protein having lost its function). At the turn of the century they realized that this was not a plausible explanation, so they expressed the hypothesis of a gain of function. Which is much more difficult to refute. But this hypothesis is attractive because a gain of function mechanism can be easily suppressed with ASO or immunotherapy.

Case of a vaccine against the Tau protein

For example, the results of a phase II trial of AADvac - a vaccine against pathologic forms of the tau protein - were published on June 14 in Nature Aging by Petr Novak and colleagues.

This vaccine met its primary endpoint in this Phase II study, so it appears reasonably appears safe. It also elicited antibody responses in almost all of the participants, who were diagnosed with mild Alzheimer's disease, and attenuated a gradual increase in plasma NfL over the two-year trial.

By analyzing cerebrospinal fluid samples taken from a small subset of volunteers, the scientists were able to confirm that the vaccine reduced the concentration of Tau protein in the cerebrospinal fluid.

Unfortunately, as usual, the vaccine did not slow the cognitive decline of the patients.

Case of an ASO against C9orf72

Antisense oligonucleotide therapy are strands of RNA that prevent protein translation of certain strands of messenger RNA by binding to them, in a process called hybridization.

Researchers led by Rita Sattler of the Barrow Neurological Institute in Phoenix and Robert Baloh of Cedars-Sinai Medical Center in Los Angeles carried out experiments to suppress the C9orf72 gene on a laboratory mouse model that reproduces the disease Alzheimer's disease, or at least the appearance of amyloid plaques.

Baloh and his colleagues previously reported in 2016 that in myeloid cells from C9orf72 knockout mice and C9 carriers with ALS / FTD, reporting of lysosomal function leads to escalation of interferon and increased inflammation.

To determine how C9orf72 deficiency affects the way microglia processes plaques and synapses, the researchers made an Alzheimer mice model deficient in C9orf72 expression.

In 3-month-old mice, which begin to develop amyloid plaques, scientists did not detected any obvious effect of C9orf72 deficiency on plaque deposition.

However, at 6 months, the mice lacking C9orf72 had fewer plaques, and those that remained were smaller and more compact than the aggregates of the control mice. Approximately twice as many microglia gathered around each plaque as in the control mice.

At the end of the experiment, the C9orf72 knockout mice had fewer plaques, these were smaller, but neurons had fewer synapses due to overzealous pruning performed by the microglia.

Conclusion

One can only wonder at the interest in therapies that suppress human proteins or decrease the expression of human genes. By what conceptual leap, or by what blindness are we led to think that a potentially deleterious mechanism can become a successful therapy?

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Plusieurs articles sont parus récemment qui devraient faire réfléchir l’industrie pharmaceutique quant à l’intérêt de thérapies supprimant ou diminuant l’expression de gènes.

C’est le cas par exemple de Biogen qui a quatre thérapies de ce type contre la SLA. C'est aussi le cas des nombreuses proposition d'immunothérapies, contre des protéines humaines. On a évidemment en mémoire les centaines d'essais cliniques infructueux contre la SLA ou Parkinson, et les 2500 essais infructueux contre la maladie d'Alzheimer.

Comment en est-on arrivé là?

Dans les 30 dernières années de nombreuses maladies génétiques, notamment la maladie de Huntington, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), ont été corrélées à des altérations de l'ADN, ce qui entraîne des séquences d'ARN incorrectes et donc des protéines mal traduites.

Bien qu'initialement les scientifiques aient postulés un mécanisme de perte de fonction (la protéine mutée ayant perdue sa fonction). Au tournant du siècle ils se sont rendu compte que ce n'était pas une explication plausible, aussi ils ont exprimés l'hypothèse d'un gain de fonction. Ce qui est nettement plus difficile à réfuter. Mais cette hypothèse est séduisante car un mécanisme de gain de fonction peut être aisément supprimé avec un ASO ou une immunothérapie.

Cas d'un vaccin contre la protéine Tau

Par exemple, les résultats d'un essai de phase II d'AADvac - un vaccin contre les formes pathologiques de la protéine tau - ont été publiés le 14 juin dans Nature Aging par Petr Novak et ses collègues.

Ce vaccin a atteint son critère d'évaluation principal dans cette étude de phase II, il semble donc raisonnablement semble sûr. Il a également suscité des réponses en anticorps chez presque tous les participants, qui avaient reçu un diagnostic de maladie d'Alzheimer légère, et a atténué une augmentation progressive du NfL plasmatique au cours de l'essai de deux ans.

En analysant les prélèvements de liquide céphalo-rachidien effectués parmi un petit sous-ensemble de volontaires, les scientifiques ont pu confirmer que le vaccin avait réduit la concentration de protéine Tau dans le liquide céphalo-rachidien.

Hélas, comme d'habitude, le vaccin n'a pas ralenti le déclin cognitif des patients.

Cas d'un ASO contre C9orf72

Les thérapie oligonucléotides antisens sont des brins d'ARN qui empêchent la traduction protéique de certains brins d'ARN messager en se liant à eux, dans un processus appelé hybridation.

Des chercheurs dirigés par Rita Sattler du Barrow Neurological Institute à Phoenix et Robert Baloh du Cedars-Sinai Medical Center à Los Angeles ont ainsi réalisé des expériences de suppression du gène C9orf72 sur un modèle de souris de laboratoire qui reproduit la maladie d’Alzheimer, ou tout au moins l’apparition de plaques d’amyloides.

Baloh et ses collègues avaient déjà rapporté en 2016 que dans les cellules myéloïdes de souris knock-out C9orf72 et chez des porteurs de mutations de C9orf72 atteints de SLA/FTD, le signalement de la fonction lysosomale entraîne une escalade de l'interféron et une inflammation accrue.

Pour déterminer comment la carence en C9orf72 affecte la façon dont la microglie traite les plaques et les synapses, les chercheurs ont créé un modèle de souris Alzheimer déficient en expression C9orf72.

Chez des souris de 3 mois, qui commencent à développer des plaques amyloïdes, les scientifiques n'ont détecté aucun effet évident de la carence en C9orf72 sur le dépôt de plaque.

Cependant, à 6 mois, les souris dépourvues de C9orf72 avaient moins de plaques, et celles qui restaient étaient plus petites et plus compactes que les agrégats des souris témoins. Environ deux fois plus de microglies se sont rassemblées autour de chaque plaque que chez les souris témoins.

À la fin de l'expérience, les souris knock-out C9orf72 avaient moins de plaques, celles-ci étaient plus petites, mais les neurones avaient moins de synapses en raison de l'élagage trop zélé effectué par la microglie.

Conclusion

On ne peut que s’étonner de l’intérêt pour les thérapies supprimant les protéines d'origine ou diminuant l’expression protéique de gènes humains. Par quel saut conceptuel, ou par quel aveuglement est-on amené à penser qu’un mécanisme potentiellement délétère puisse devenir une thérapie à succès?

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Metabolic disorders are associated with the progression of amyotrophic lateral sclerosis. This new study by Tanya S McDonald and colleagues from the University of Queensland is very interesting because it focuses on physiology and not on molecular phenomenas.

Throughout the progression of ALS disease in laboratory mice, researchers have identified increased glucose uptake, possibly due to insulin-independent mechanisms. This glucose was then stored as glycogen in tissues such as the liver, rather than being used as an energy source. This might explain ALS' hypermetabolism.

Normally, in a healthy human, the postprandial state (after-meal) elevates glucose levels and triggers the release of insulin from the pancreas. As insulin levels rise, there is an increase in glucose uptake and then storage of excess glucose in peripheral tissues.

Glycogen is one of two forms of energy storage, with glycogen being short-term storage and the other being triglyceride stores in adipose tissue (i.e. body fat) for long term storage.

Patients with ALS cannot maintain their weight, and experience rapid muscle loss. Curiously, this muscle loss is not the subject of much attention from scientists who are interested only in motor neurons. They often deplore a lack of biomarkers, while the loss of muscle mass is an obvious biomarker. This article suggests that ALS is a form of diabetes, although this is not formally expressed in the article.

Rapid weight loss in patients with ALS is associated with rapid disease progression, while conversely, a higher body mass index (~ 27) tends to increase the survival rate. Studies also suggest that insulin resistance plays a role in disease progression in patients and animal models of ALS.

Glucose homeostasis is fundamental for the human body and is mainly regulated by the levels of 4 major hormones: 1. Insulin 2. Glucagon 3. Cortisol 4. Epinephrine The ratios of these circulating hormones will dictate the activity of specific metabolic pathways that control glucose homeostasis. There are many other hormones (thyroid hormone, growth hormone, etc.) and adipokines (adiponectin, leptin, etc.) that can influence glucose homeostasis, as well as neural mechanisms that control higher level functions such as hunger and satiety.

Insulin secretion depends on oxidative metabolism. In humans, glycogen is made and stored primarily in liver cells and skeletal muscle cells.

SOD1G93A mice exhibit loss of body weight and lean body mass with reduced activity and increased oxygen uptake in the mid-symptomatic stage of disease.

McDonald and his colleagues first investigated whether the weight loss frequently observed in SOD1G93A mice was due to reduced food intake or increased energy expenditure.

At the onset of the disease, the mice showed no difference in body weight, but still had a 10% loss of their lean body mass (body mass other than fat, including bones, muscles, blood, skin, etc.). That is, fat was substituted for muscle mass.

At the mid-symptomatic stage, the SOD1G93A mice weighed significantly less than their normal counterparts, with a loss of 8 and 10% of total body weight and lean body mass, respectively.

However, the total food intake was similar between normal mice and SOD1G93A mice at these two stages of the disease.

While at the initial stage there was no difference in oxygen uptake between mutated and normal mice, at the mid symptomatic stage the mean oxygen uptake in SOD1G93A mice was significantly higher than in normal mice.

This increase in oxygen uptake in the mid-symptomatic stage was not, however, due to an increase in average locomotor activity, as the reduction in locomotor activity was only measured during the dark cycle in the dying stages. onset and semi-symptomatic. Indeed, during the light phase, the mid-symptom SOD1G93A mice were 126% more active than their normal counterparts.

No correlation was found between the decrease in lean body mass and the average oxygen uptake over a 24-hour period.This increase in oxygen uptake at the mid-symptomatic stage is therefore unexplained.

Exogenous glucose uptake is increased in SOD1G93A mice at the mid-symptomatic stage of the disease

The scientists then set out to determine whether glucose management was impaired in SOD1G93A mice. At the onset of symptoms, SOD1G93A mice and their normal counterparts responded similarly to glucose. However, in the mid-symptomatic stage of the disease, SOD1G93A mice showed a faster rate of blood glucose clearance.

The authors then confirmed that the loss of body weight in SOD1G93A mice was not responsible for the decrease in blood glucose concentration. Although the baseline insulin concentration remained unchanged, the response of plasma insulin to exogenous glucose was significantly lower in SOD1G93A mice, with a 44% reduction in insulin concentrations.

At the onset of the disease and at its mid-symptomatic stage there was no difference in the immunoreactive zone of the glucagon-positive cells. But at the mid-symptomatic stage McDonald and his colleagues found in the pancreas of SOD1G93A mice, a 22% reduction in insulin-positive β cells compared to the pancreas of normal mice.

Despite this difference in baseline blood glucose concentrations, normal and SOD1G93A mice responded similarly to insulin. This is a major difference between diabetes and ALS.

Although the SOD1G93A mice weighed less at onset and during the middle of symptoms, the amount of insulin did not correlate with the inverse of blood sugar levels. This indicates that the detection of oxidative metabolism was inoperative, which is one of the characteristics of diabetes.

In addition to insulin and glucagon levels, the authors also demonstrated that glycogen concentrations were 210 and 480% higher in the liver of SOD1G93A mice at onset and mid-symptom stages, respectively.

Insulin tolerance is not affected in SOD1G93A mice, despite decreased fasting blood sugar

After an overnight fast, the accumulation of glycogen in the liver was still 400-500% higher in SOD1G93A mice amid symptoms compared to their normal counterparts. These changes are insulin independent because there was no difference in the elimination of glucose in response to exogenous insulin. In addition, SOD1G93A mice exhibit reduced insulin-expressing cell surface area and impaired insulin release in response to exogenous glucose. SOD1G93A mice also showed an accumulation of glycogen in the liver, despite increased circulating glucagon concentrations and gene expression data, suggesting a decrease in both glycogen synthesis and degradation.

This indicates that glucagon signaling may be altered in the liver of SOD1G93A mice. Finally, the gene expression profile of several metabolic enzymes suggested that the liver switches from using glucose to fatty acids as an energy source, which has already been found in skeletal muscle and CNS tissues in the body. SLA.

This confirms the results in other affected tissues which show a shift from the use of glucose to lipids as the primary fuel source for the TCA cycle. Although the exact trigger that leads to this change is unknown, it has been proposed that an increase in fatty acid metabolism occurs to compensate for the inability of tissues to use glucose and glycogen as energy substrates. Although this is a beneficial short-term compensatory mechanism, chronic dependence on fatty acid metabolism via β-oxidation can lead to the accumulation of toxic byproducts, especially reactive oxygen species. (ROS).

Conclusion What is described in this article is a reminder of the evolution of diabetes. When diabetes begins, the pancreas normally produces insulin. Muscle cells preferably use fatty acids as an energy source. Gradually the cells of the body responsible for collecting and using glucose become insensitive to insulin. Since glucose cannot enter the cells, the beta cells of the islets of Langerhans in the pancreas will produce more insulin to force the cells to take up glucose. In this article the mechanism is a little different, instead of making more insulin, the body stores glucose in the form of glycogen. The more diabetes progresses, the more beta cells are depleted, until they disappear. This disappearance was also noted in the article.

However, this does not explain the local appearance of the onset of ALS and the geographical progression of the disease, and it is a work on model mice for ALS. It is known that work on mice is rarely transferable to humans, particularly for neurodegenerative diseases.

Yet, this article is unique. This is an article that talks about physiology, it does not appeal to obscure molecules that are arbitrarily assigned biological roles, it suggests a mechanism for ALS that is down to earth.

Of course there are still many unknowns as to why ALS often starts with a specific muscle and then progresses. We don't know how to treat diabetes any more than we do with ALS, but I believe that an important step has been accomplished.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Des troubles métaboliques sont associés à la progression de la sclérose latérale amyotrophique. Cette nouvelle étude de Tanya S McDonald et de ses collègues de l'Université du Queensland est très intéressante, car elle est centrée sur la physiologie et non des phénomènes moléculaires. Tout au long de la progression de la maladie de la SLA chez des souris de laboratoire, les chercheurs ont identifié une augmentation de l'absorption du glucose, probablement due à des mécanismes indépendants de l'insuline. Ce glucose était alors stocké sous forme de glycogène dans des tissus tels que le foie, plutôt que d'être utilisée comme source d'énergie.

Normalement, chez un humain en bonne santé, l'état après repas, ou postprandial, élève les niveaux de glucose et déclenche la libération d'insuline par le pancréas. À mesure que les niveaux d'insuline augmentent, il y a une augmentation de l'absorption du glucose, de l'oxydation et du stockage dans les tissus périphériques ainsi que des augmentations dans d'autres voies anaboliques.

Le glycogène fonctionne comme l'une des deux formes de stockage d'énergie, le glycogène étant un stockage à court terme et l'autre forme étant des réserves de triglycérides dans le tissu adipeux (c'est-à-dire la graisse corporelle) pour un stockage à long terme.

Les patients atteints de SLA ne peuvent maintenir leur poids, et éprouvent une perte musculaire rapide. Curieusement cette perte musculaire ne fait pas l’objet de beaucoup d’attention de la part des scientifiques qui ne s’intéressant qu’aux neurones moteurs, déplorent un manque de biomarqueurs, alors que la perte de masse musculaire est un biomarqueur évident. Cet article tend à dire que la SLA est une forme de diabète, même si cela n’est pas exprimé formellement dans l’article.

Une perte de poids rapide chez les patients atteints de la SLA est associée à une rapide progression de la maladie, tandis qu'à l'inverse, un indice de masse corporelle plus élevé (~27) a tendance à augmenter le taux de survie. Les études suggèrent également que la résistance à l'insuline joue un rôle dans la progression de la maladie chez les patients et les modèles animaux de la SLA.

L'homéostasie du glucose est fondamentale pour le corps humain et régulée principalement par les niveaux de 4 hormones majeures : 1. L'insuline 2. Glucagon 3. Cortisol 4. Épinéphrine Les rapports de ces hormones en circulation dicteront l'activité de voies métaboliques spécifiques qui contrôlent l'homéostasie du glucose. Il existe de nombreuses autres hormones (hormone thyroïdienne, hormone de croissance, etc.) et adipokines (adiponectine, leptine, etc.) qui peuvent influencer l'homéostasie du glucose, ainsi que des mécanismes neuronaux qui contrôlent les fonctions de niveau supérieur telles que la faim et la satiété.

La sécrétion d'insuline dépend du métabolisme oxydatif. Chez l'homme, le glycogène est fabriqué et stocké principalement dans les cellules du foie et des muscles squelettiques.

Les souris SOD1G93A présentent une perte de poids corporel et de masse corporelle maigre avec une activité réduite et augmentation de la consommation d'oxygène au stade mi-symptomatique de la maladie.

McDonald et ses collègues ont d'abord cherché à déterminer si la perte de poids fréquemment observée chez les souris SOD1G93A était plutôt due à une réduction de la prise alimentaire ou encore à une augmentation de la dépense énergétique.

Au début de la maladie, les souris n'ont montré aucune différence de poids corporel, mais avaient cependant une perte de 10 % de leur masse corporelle maigre (masse corporelle autre que la graisse, y compris les os, les muscles, le sang, la peau, etc.). C’est-à-dire que de la graisse c’était substituée à la masse musculaire. Au stade mi-symptomatique, les souris SOD1G93A pesaient significativement moins que leurs congénères normales, avec respectivement une perte de 8 et 10 % du poids corporel total et de la masse corporelle maigre.

Cependant l'apport alimentaire total était similaire entre les souris normales et les souris SOD1G93A à ces deux stades de la maladie.

Alors qu’au stade initial, il n'y avait aucune différence dans la consommation d'oxygène entre les souris mutées et normales, au stade symptomatique moyen, la consommation moyenne d'oxygène chez les souris SOD1G93A était nettement supérieure à celle des souris normales.

Cette augmentation de la consommation d'oxygène au stade mi-symptomatique n'était pourtant pas due à une augmentation de l'activité locomotrice moyenne, car la réduction de l'activité locomotrice a été mesurée que pendant le cycle d'obscurité aux stades d'apparition et mi-symptomatique. En effet, pendant la phase lumineuse, les souris SOD1G93A à mi-symptômes étaient 126 % plus actives que leurs congénères normales.

Aucune corrélation n'a été trouvée entre la diminution de la masse corporelle maigre et la consommation moyenne d'oxygène sur une période de 24 heures.

L'absorption exogène de glucose est augmentée chez les souris SOD1G93A au stade mi-symptomatique de la maladie

Les scientifiques ont ensuite cherché à déterminer si la gestion du glucose était altérée chez les souris SOD1G93A. Au début des symptômes, les souris SOD1G93A et leurs congénères normales ont répondu de manière similaire au glucose. Cependant, au stade mi-symptomatique de la maladie, les souris SOD1G93A ont montré un taux plus rapide de clairance de la glycémie.

Les auteurs ont ensuite confirmé que la perte de poids corporel chez les souris SOD1G93A n'était pas responsable de la baisse de concentration du glucose dans le sang. Bien que la concentration d'insuline de base soit restée inchangée, la réponse de l'insuline plasmatique au glucose exogène était significativement plus faible chez les souris SOD1G93A, avec une réduction de 44 % des concentrations d'insuline.

Au début de la maladie et à son stade symptomatique moyen il n'y avait aucune différence dans la zone immunoréactive du glucagon- cellules positives. Mais au stade mi-symptomatique McDonald et ses collègues ont trouvé dans le pancréas des souris SOD1G93A, une réduction de 22% des cellules β positives à l'insuline par rapport au pancréas de souris normales.

Malgré cette différence dans les concentrations de glycémie de base, les souris normales et SOD1G93A ont répondu de manière similaire à l'insuline.

Bien que les souris SOD1G93A pesaient moins au début et au milieu des symptômes, la quantité d'insuline n'avait aucune corrélation avec l'inverse des taux de glycémie. Cela indique que la détection du métabolisme oxydatif était inopérante ce qui est une des caractéristiques du diabète.

En plus des taux d'insuline et de glucagon, les auteurs ont également démontré que les concentrations de glycogène étaient 210 et 480 % plus élevées dans le foie des souris SOD1G93A respectivement aux stades d'apparition et au milieu des symptômes de la maladie.

La tolérance à l'insuline n'est pas affectée chez les souris SOD1G93A, malgré une baisse de la glycémie à jeun

Après un jeûne d'une nuit, l'accumulation de glycogène dans le foie était encore de 400 à 500 % plus élevée chez les souris SOD1G93A au milieu des symptômes par rapport à leurs congénères normales. Ces changements sont indépendants de l'insuline car il n'y avait pas de différence dans l'élimination du glucose en réponse à l'insuline exogène. De plus, les souris SOD1G93A présentent une réduction de la surface cellulaire exprimant de l'insuline et une altération de la libération d'insuline en réponse au glucose exogène. Les souris SOD1G93A ont également montré une accumulation de glycogène dans le foie, malgré une augmentation des concentrations de glucagon circulant et des données d'expression génique, suggérant une diminution à la fois de la synthèse et de la dégradation du glycogène. Cela indique que la signalisation du glucagon peut être altérée dans le foie des souris SOD1G93A. Enfin, le profil d'expression génique de plusieurs enzymes métaboliques a suggéré que le foie passe de l'utilisation du glucose aux acides gras comme source d'énergie, ce qui a déjà été trouvé dans le muscle squelettique et les tissus du SNC dans la SLA.

Cela confirme les résultats dans d'autres tissus affectés qui montrent un passage de l'utilisation du glucose aux lipides comme principale source de carburant pour le cycle du TCA. Bien que le déclencheur exact qui conduit à ce changement soit inconnu, il a été proposé qu'une augmentation du métabolisme des acides gras se produise pour compenser l'incapacité des tissus à utiliser le glucose et le glycogène comme substrats énergétiques. Bien qu'il s'agisse d'un mécanisme compensatoire bénéfique à court terme, la dépendance chronique au métabolisme des acides gras via la β-oxydation peut entraîner l'accumulation de sous-produits toxiques, en particulier des espèces réactives de l'oxygène (ROS).

Conclusion Ce qui est décrit dans cet article rappelle l’évolution du diabète. Au début du diabète, le pancréas produit normalement l'insuline. Les cellules des muscles utilisent de préférence les acides gras comme source d'énergie. Progressivement les cellules de l'organisme chargées de capter et d'utiliser le glucose deviennent insensibles à l'insuline. Le glucose ne pouvant entrer dans les cellules, les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas vont produire plus d'insuline pour forcer la prise de glucose par les cellules. Dans cet article le mécanisme est un peu différent, au lieu de produire davantage d’insuline, le corps stocke le glucose sous forme de glycogène. Plus le diabète avance, plus les cellules bêta s'épuisent, jusqu'à disparaître. Cette disparition a aussi été constatée dans l’article. Par contre cela n’explique pas l’aspect local du début de la SLA et la progression géographique de la maladie, et c’est un travail sur des souris modèles de la SLA. On sait que les travaux sur des souris sont rarement transposable aux humains, particulièrement pour les maladies neurodégénératives. Cependant cet article est singulier. C’est un article qui parle de physiologie, il ne fait pas appel à d’obscures molécules auxquelles on affecte arbitrairement des rôles biologiques, il suggère pour la SLA un mécanisme qui n’a rien d’excentrique. Naturellement il reste encore de nombreuses inconnues, pourquoi la SLA démarre souvent par un muscle spécifique, puis progresse. De toute façon on ne sait pas plus soigner le diabète que la SLA, mais je crois qu’un pas important a été franchi.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Researchers of University of California at San Francisco, led by Karen Krukowski and Susanna Rosi have provided evidence for a direct involvement of the integrated stress response (ISR) in age-related cognitive decline. Cellular stress response is an umbrella concept for molecular changes that cells undergo in response to exposure to extreme temperature, viral infection, toxins, stroke or injury.  

In response to cellular stress, mammalian cells induce coordinated cytoprotective programs that are critical for survival: the unfolded protein response and integrated stress response. On contrary the mammalian target of rapamycin (mTOR), is the other important pathway associated with growth, that cells employ to respond to insulin, growth factors, cellular nutrient and oxygen.

Those cytoprotective programs most of the time are slowing the cell activity to minimize damages while the stress condition happens. If the stress condition persists, the cell undergoes one or another form of apoptosis. Those manifest themselves in the form of denatured proteins and it is the detection of those denatured proteins that triggers the cellular stress response.

While aging, a decline in adaptive homeostasis affects the central nervous system (CNS), which results also in the appearance of non-native protein aggregates.

Nearly stopping cellular activity has indeed frightened consequences, for example many chronic illnesses such as Alzheimer, Parkinson or ALS are characterized by the apparition of unfolded protein aggregates. For example it is known since a long time that blocking protein synthesis prevents long-term memory storage (Flexner et al., 1962).

One signaling pathway that allows cell adaptation is the integrated stress response (ISR). The integrated stress response can be triggered by hypoxia, amino acid deprivation, glucose deprivation, viral infection and presence of oxidants. The main intrinsic factor is endoplasmic reticulum stress due to the accumulation of unfolded proteins.

As protein synthesis is critical for memory consolidation and the ISR pathway is one of the major nodes for protein synthesis control, so the scientists investigated how interference with the ISR impacted healthy age-related cognitive decline. To interfere with ISR, they used an ISR inhibitor on old mices. Stress signals can cause protein kinases, known as EIF-2 kinases, to phosphorylate the α subunit of a protein complex called translation initiation factor 2 (eIF2).

There are few ISR inhibitors, for example, Salubrinal is a drug which acts as a specific inhibitor of eIF2α  and is primarily used experimentally, to study stress responses in eukaryotic cells. Proper functioning of eIF2α appears essential for preventing diet-induced type II diabetes.

The researchers used ISRIB (integrated stress response inhibitor) is an experimental drug which reverses the effects of eIF2α phosphorylation. It was discovered by the Walter lab at University of California, San Francisco (UCSF).

They trained aged those mice to escape from a watery maze by finding a hidden platform, a task that is typically hard for older animals to learn. But animals who received small daily doses of ISRIB during the three-day training process were able to accomplish the task as well as youthful mice.

Several weeks after the initial ISRIB treatment, they trained the same mice to find their way out of a maze whose exit changed daily. The mice who had received brief ISRIB treatment three weeks before, still performed at youthful levels, while untreated mice continued to struggle.

ISRIB treatment impacted T cell levels both in the brain and periphery. The changes in T cells and IFN responses directly correlated with cognitive performance and, again, were restored by ISRIB to the levels observed in young animals.  One might think that interfering with the ISR, a critical cellular safety mechanism, would be sure to have serious side effects.

Some involved researchers say there is no side effects and that this is likely due to two factors. First, the scientists used too small doses for them to be toxic. Second, they say ISRIB is ineffective when there is a real threat to the cell.

One can ask how it would be possible that a powerful biological pathway used to mitigate cellular stress could be ineffective when there is a real threat to the cell?

Some information could be found in termination of the integrated stress response. The protein phosphatase 1 complex (PP1) aids in the dephosphorylation of eIF2α. However, dephosphorylation of eIF2α can also facilitate the production of death-inducing proteins in cases where the cell is so severely damaged that normal functioning cannot be restored.

As usual, while the scientific title is quite sober, the university PR publication is as usual enthusiastic "Drug Reverses Age-Related Mental Decline Within Days" even if this research has little chance to be translated in humans.

There are powerful commercial interests around ISRIB, as it has been licensed by Calico, a company exploring the biology of aging, and the idea of targeting the ISR to treat disease has been picked up by many other pharmaceutical companies.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Vascular cognitive disorders represent an interesting intersection between cardiovascular disease and neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease. A slice of brain of a person who had a stroke By Marvin 101 - via Wikipedia

Scientists have previously reported the formation of ubiquitinated TDP-43 cytoplasmic inclusions after stroke. As TDP-43 inclusions have been mainly associated with several chronic neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and more particularly amyotrophic lateral sclerosis, it is important to know if these diseases can occur as a result of cerebral lesions.

Scientists in Jean-Pierre Julien's group are studying age-related expression patterns of TDP-43 in neurons and glia and its role as a modulator of inflammation after ischemic injury.

In this new publication, the authors report that chronic cerebral hypoperfusion in mice (chronic cerebral hypoperfusion) produced by unilateral occlusion of the common carotid artery, induces poor cytoplasmic localization of TDP-43 and the formation of aggregates. insoluble phosho-TDP-43 reminiscent of pathological changes detected in the cortical. neurons from human brain samples from patients with vascular dementia.

Their results suggest that the level of cytoplasmic TDP-43 increases with aging and may act as an age-related mediator of inflammation and neuronal damage after stroke. Thus, targeting cytoplasmic TDP-43, for example with IMS-088 which is developed by Imstar, may have therapeutic potential after a stroke.

In a previous experiment conducted by the authors, wild-type and TDP-43 transgenic mice of different age groups were subjected to transient occlusion of the middle cerebral artery. The role of TDP-43 in the modulation of inflammation was then evaluated using immunofluorescence, Western blot analysis and in vivo bioluminescence imaging. Finally, post-mortem human brain sections were analyzed to detect the TDP-43 protein by immunohistochemistry.

The deregulation observed in TDP-43 expression profiles was associated with increased microglial activation and innate immune signaling. The presence of ubiquitinated TDP-43 aggregates and its cleaved TDP-35 and TDP-25 fragments was markedly increased in 12 month old mice, resulting in larger infarcts and a significant increase in neuronal death.

It is important to note that, unlike the characteristic neuropathological features associated with chronic neurodegenerative disorders, the TDP-43 positive cytoplasmic inclusions detected after stroke were not phosphorylated.

Next, the authors had shown that an increase and / or overexpression of cytoplasmic TDP-43 elicits the pathogenic NF-κB response and further increases the levels of pro-inflammatory markers and ischemic damage after stroke in a age. The NF-κB pathway is one of the main pathways that regulate neuroinflammation and can be activated by various inflammatory attacks, in particular bacterial lipopolysaccharide or TNF-α. Finally, post-mortem stroke brain tissue analyzes revealed the presence of TDP-43 cytoplasmic immunoreactive structures after human stroke.

In addition, chronic cerebral hypoperfusion in mice had caused chronic activation of microglia and the innate immune response, the development of cognitive deficits and motor disturbances.

Oral administration of a novel analogue (IMS-088) of withaferin A, an antagonist of the essential nuclear factor-κB modulator (NEMO), led to the alleviation of the TDP-43 pathology, the improvement of autophagy and improvement of cognitive / motor deficits in chronic diseases. cerebral hypoperfusion mouse.

Side and unwanted effects are suspected for Whitania extracts. Withaferin-A is a withanolide, mainly present in Ashwagandha (Withania somnifera). Withaferin-A has been shown to have anticancer activity through various mechanisms including activation of caspase-3 and pERK, inhibition of pro-survival JNK, Akt and IL6 signaling, l 'oxidative stress inducement and DNA damage response (DDR).

Withaferin-A is sometimes obtained by bioconversion of Withania somnifera extract by subjecting it to fermentation with the fungus Beauveria bassiana.

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