Le déficit cognitif léger est un syndrome hétérogène caractérisé par un déclin cognitif et des activités instrumentales relativement préservées de la vie quotidienne. Un déficit cognitif léger augmente statistiquement le risque de démence plus de 5 fois en 3 à 6 ans.

Il y a des études de phases III en cours concernant l'intérêt de traiter des patients victimes d'Alzheimer avec du SaiLuoTong. Ces études de phases III font suite à de nombreuses études précliniques. Cependant il est douteux que ces études aboutissent à des résultats spectaculaires pour la simple raison que la maladie d'Alzeimer détruit une partie du cerveau et qu'une restoration à l'état inital semble pour l'instant impossible. Ca ferait donc sens d'étudier si le SaiLuoTong aurait un effet s'il était appliqué beaucoup plus tôt, quand les symptomes ne sont que ceux d'une dégradation légère des fonctions cognitives.

Le Sailuotong a démontré divers mécanismes d'action pertinents pour la physiopathologie du MCI, notamment les anti-inflammatoires, les antioxydants, les anti-apoptotiques, les antiagrégants plaquettaires, les antidépresseurs, les anxiolytiques, ainsi que l'amélioration de la fonction cholinergique, la réduction de la bêta-amyloïde (Aβ) et l'augmentation du flux sanguin cérébral.

Des scientifiques Australiens ont émis l'hypothèse qu'un traitement de 12 semaines améliorerait la fonction cognitive chez les personnes âgées par rapport au placebo et ils ont réalisé une étude clinique de phase II.

Du 3 avril 2017 au 27 février 2020, 720 participants potentiels ont contacté l'équipe de recherche, dont 408 ont été sélectionnés par téléphone, 158 ont été sélectionnés en face à face, avant que 78 ne soient recrutés et randomisés pour recevoir soit ( n = 39) ou placebo (n = 39). Il y a eu 13 participants perdus de vue au cours de l'étude dont une partie s'est déroulée lors de l'épidémie de COVID. Au total, 65 personnes ont terminé l'étude (n = 33 ; placebo n = 32).

Les participants ont été répartis au hasard pour recevoir une capsule de 180 mg/jour de Sailuotong ou un placebo.

SaiLuoTong est une préparation de phytothérapie chinoise moderne sous forme de capsule contenant des extraits standardisés de Panax ginseng, de Ginkgo biloba et de Crocus sativus L dans un rapport de 5:5:1. Les capsules ont été fabriquées par Shineway Pharmaceutical Group et certifié par l'Australian Therapeutic Goods Administration.

Leur essai clinique semble démontrer qu'une période de 12 semaines peut améliorer la récupération tardive de la mémoire épisodique et le changement de concept cognitif en tant que mesure de la fonction exécutive chez les personnes atteintes de déficit cognitif léger, tout en étant sûr et bien toléré.

Des améliorations significatives après 12 semaines de traitement par rapport au placebo ont été observées dans les scores des principaux critères de jugement. Cependant la différence avec le groupe placebo est souvent minime. La faible taille de l'échantillon et le haut degré de sélection semble plaider pour un effet statistique.

D'autres essais cliniques seront cependant nécessaires pour déterminer quelle dose est sûre et apporte des améliorations significatives à l'état des malades. Ces essais cliniques devront porter sur un échantillon plus grand, et une durée de traitement plus longue.

With aging, T cells of the adaptive immune system are often exhausted and/or become senescent. People with dysfunctional T cells are at high risk of infections, cancer, chronic diseases, and possibly death.

A recently published text studies the relationship between inflammation, alterations in the immune system, and Alzheimer's disease (AD). While the common mindset is to wonder what causes diseases (beta-amyloids in the case of Alzheimer's disease), this text takes a more complex view. There are many studies showing a link between the immune system and Alzheimer's disease.

Inflammation has been observed in postmortem brain scans of Alzheimer's disease patients, as well as the presence of amyloid plaques and neurofibrillary tangles.

The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) has been shown to have a lower risk of dementia or Alzheimer's disease in adults who use them periodically, although results from clinical trials with NSAIDs have been mixed.

There is also a link between cognitive changes and acute infections. Likewise, there is a link between chronic infections and long-term cognitive decline.

Human herpesviruses, particularly herpes simplex virus-1 (HSV-1) and human herpesvirus 6 (HHV6), are considered potential contributors to infection-related inflammation causing Alzheimer's disease.

Other pathogens such as Porphyromonas gingivalis, Chlamydia pneumoniae, and Toxoplasma gondii have been associated with the development of Alzheimer's disease due to their chronic nature.

Vaccinations against diseases such as influenza, shingles, and BCG have shown associations with decreased risk of Alzheimer's disease in various populations.

To understand how the peripheral immune system is altered, it is interesting to study an aging cohort at different stages of Alzheimer's disease development.

Jason M Grayson, Suzanne Craft, and their colleagues at the Winston-Salem School of Medicine therefore studied an aging cohort that had been evaluated for Alzheimer's disease pathology.

The authors observed major alterations in the peripheral innate immune system in the blood of members of the aging cohort. High-dimensional flow cytometry, amyloid PET imaging, and cognitive testing were used to identify changes in the innate and adaptive immune systems as amyloid pathology and cognitive symptoms developed.

Specific findings include differences in dendritic cell populations, T cell differentiation, and cytokine production in amyloid-positive participants, particularly those with mild cognitive impairment.

Mature T cells are considered immunologically naive until they encounter the specific peptide in the context of a human leukocyte antigen (HLA) molecule that their receptor recognizes. Once antigen recognition occurs, cells receive a proliferative signal that leads to a marked expansion of antigen-specific T cells and an inflammatory response.

Although many of these T cells undergo apoptosis after the initial response, others are rescued from immune retraction and persist as memory T cells. Memory T cells can respond rapidly to a novel antigen-specific challenge and persist in blood circulation for a long time.

When the scientists examined the adaptive immune system, amyloid-positive participants, regardless of cognitive status, had an increase in their CD3 T cells. Further analyses of CD4 and CD8 T cells revealed that members of the aging cohort had increased numbers of T cells with a more differentiated phenotype, compared to those with normal cognition. That is to say that there was either or both a lower production of naive T cells and a strong presence of T cells having been in contact with pathogens.

When T cell function was measured, the authors observed that T cells from members of the aging cohort had increased IFN-γ production compared to other participants.

IFN-γ, or type II interferon, is a cytokine essential for innate and adaptive immunity against viral, bacterial, and protozoal infections. This is consistent with anti-microbial activity, which is one of the many roles of β-amyloids.

IFN-γ is an important activator of macrophages and an inducer of the expression of major histocompatibility complex class II molecules (HLA in humans). Aberrant IFN-γ expression is associated with several autoinflammatory and autoimmune diseases.

Several studies have observed an increase in IFNγ associated with slower symptomatic progression in Alzheimer's disease.

The authors explain that members of the aging cohort had a major increase in the number of T cells lacking cytokine production after restimulation and expressed increased levels of PD-1 and Tox, suggesting that these are exhausted cells.

Programmed cell death protein 1 (PD-1) is a protein found on the surface of T and B lymphocytes that plays a role in the immune system's response to cells in the human body by downregulating the immune system and promoting self-tolerance by suppressing the inflammatory activity of T cells.

PD-1 protein prevents autoimmune diseases, but unfortunately it also sometimes prevents the immune system from killing cancer cells. Given the many links between infection, inflammation, and Alzheimer's disease, these results suggest two models in which T cells could be a driving force in Alzheimer's disease.

• In the first model, amyloid production is a response to latent infections in the periphery and brain by the multiple chronic pathogens that all humans carry. Individuals who have strong T cell functions control the replication of these pathogens and remain cognitively normal. This would explain why members of the aging cohort, who have the most functional T cells, still have high cognitive levels.

However in individuals who lose T cell function, chronic pathogens reactivate and overstimulate innate responses, particularly type I interferon production, potentially leading to cognitive impairment. The authors suggest that T cell rejuvenation by immune checkpoint inhibitors and other therapies could be a plausible ex vivo therapy for Alzheimer's disease. Indeed, testing of immune checkpoint inhibitors in the 5X FAD mouse model of Alzheimer's disease has yielded promising results.

• An alternative model posits that the production of cytokines by T cells while participants are cognitively normal leads to the development of cognitive impairment. This idea is supported by a recent study by Jorfi and colleagues.

The study suggests that rejuvenating T cell function could be a potential treatment for Alzheimer's disease, particularly cancer therapies may suggest a possibility. For example, the patient's rare and/or dysfunctional T cells could be rejuvenated ex vivo once by pre-selected neurotransmitters and/or neuropeptides, tested, and reinoculated into the patient's body as it is currently administrated to some cancer patients.

Those of you who have bought an infrared helmet to attenuate your Alzheimer's disease might be interested in using it at night.

Photobiomodulation is a non-pharmacological approach based on the use of red or near-infrared light that has shown very promising results in the therapy of Alzheimer's disease in pilot clinical and animal studies. The Food and Drug Administration (FDA) recognizes photobiomodulation as safe.

It was recently discovered that photobiomodulation effectively stimulates lymphatic removal of wastes and toxins, including amyloid-β, from the brain.

A lymphatic network of transparent vessels

The Italian anatomist Mascagni discovered the lymphatic network of transparent vessels in the brain meninges of humans in the eighteenth century. The meninges are the three membranes that envelop the brain and spinal cord. However, for two centuries the dogma was that the cerebrovascular basement membrane which envelops blood vessels in the brain, was a key pathway for protein clearance from the central nervous system.

After 2014, when meningeal lymphatic vessels were re-discovered in the meninges of rodents and humans along the main cerebral veins and the middle meningeal artery, a growing number of results clearly showed that meningeal lymphatic vessels are tunnels for clearance of β amyloid protein from the brain.

Photobiomodulation during deep sleep

Photobiomodulation during deep sleep may provide a better therapy for Alzheimer's disease than photobiomodulation during wakefulness. In a new publication, scientists studied why photobiomodulation during sleep would be more effective in Alzheimer's disease during sleep. Since the brain lymphatics vessels play an important role in the removal of β amyloid protein from the brain and this system is activated during sleep, the scientists tested their hypothesis that photobiomodulation can stimulate clearance of β amyloid protein from the brain via the lymphatics stronger during sleep vs. wakefulness. The authors found the presence of β amyloid protein in meningeal lymphatic vessels after its injection into the hippocampus. As the hippocampus is at the center of the brain, it means the β amyloid protein was moved from the center of the brain to its periphery. These results confirm other data suggesting that meningeal lymphatic vessels are the tunnels for lymphatic transport of β amyloid protein.

To further prove that the injury of lymphatic vessels significantly alters β amyloid protein evacuation from the hippocampus in mice, the scientists photo-ablated meningeal mice's lymphatic vessels with 5-ALA. 5-ALA is usually used to selectively destroy tissues. After this operation, photobiomodulation was used to verify if it could heal mice's lymphatic vessels

The evacuation of β amyloid protein from the hippocampus and its subsequent distribution in the meninges after photo-ablation of meningeal lymphatic vessels was higher in mice that received photobiomodulation during deep sleep than mice treated by photobiomodulation during wakefulness. These data clearly demonstrate that photobiomodulation-mediated restoration of brain lymphatic function contributing to the removal of β amyloid protein from the brain is more effective during deep sleep than in the waking state.

The photobiomodulation was performed with 3835 SMD LED (central wavelength 1050 nm and spectrum width of 50 nm). The LED was operated in continuous wave mode with an output power of 50 mW that was distributed over a 3.6 mm spot at the skull surface. The irradiance at the skull surface does not exceed 0.5 W/cm2. The dose for a single 17-minute procedure each day was 500 J/cm2.

Conclusion

Photobiomodulation as a non-invasive and safe approach has high prospects for implementation in clinical practice for the treatment of brain diseases associated with lymphatic disorders, such as Alzheimer's disease or Parkinson’s disease.

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La question de savoir si les essais de médicaments anti-amyloïdes réussissent ou non fait l’objet de nombreux débats depuis quelques années. L'aducanumab est un anticorps monoclonal dirigé contre un épitope conformationnel présent sur les peptides Aβ. Le 7 juin 2021, la FDA a approuvé l'aducanumab (de marque Aduhelm par Biogen) pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Christopher Van Dyck, l'investigateur principal de l'essai clinique, avait déclaré à l'époque que le Lecanemab réduisait le déclin clinique de 27 %. Vous serez probablement très sensible à ce chiffre si c'est votre parent qui souffre de la maladie d'Alzheimer, mais en fait il n'y avait qu’une infime différence entre la progression de la maladie dans les deux groupes de l'essai. Initialement le comité consultatif de la FDA avait recommandé de refuser d'approuver l’aducanumab, mais la FDA a ensuite approuvé ce médicament sous condition. Cela a donné lieu à une enquête du Congrès concernant des contacts inappropriés entre la FDA et Biogen pendant le processus d'approbation. À ce jour, Aduhelm n’a été approuvé nulle part ailleurs dans le monde, à l’exception des Émirats arabes unis.

Le problème pour la FDA est qu’il existe des organisations de patients très puissantes qui demandent avec une insistance extrême la mise sur le marché de nouveaux médicaments, et ce quelle que soit leur efficacité. Ce phénomène social se voit dans plusieurs maladies neurodégénératives (cf SLA) et parfois les organisations de patients ont un intérêt financier dans la commercialisation de ces médicaments, d'où l'appel permanent à toujours plus d'argent "pour la recherche".

Des scientifiques poussent même actuellement à changer la manière dont la maladie d'Alzheimer est diagnostiquée, en privilégiant des biomarqueurs de la maladie, la protéine Tau et la bêta-amyloïde, pltôt qu'une mesure du déficit cognitif. S’ils réussissent, les sociétés pharmaceutiques auront beaucoup moins de fardeau à prouver l’efficacité de leurs médicaments.

Dans les essais sur la maladie d'Alzheimer, plusieurs anticorps monoclonaux contre les peptides Aβ, les oligomères, les fibrilles et les amyloïdes ont réduit les dépôts amyloïdes cérébraux détectés par imagerie TEP, mais ils n'ont pas ralenti le déclin cognitif. Au contraire, leur utilisation a toujours entraîné des problèmes de santé importants causés par des événements indésirables dus à des anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA), comme le montrent les images d’imagerie par résonance magnétique (IRM). Ils ont été associés à des œdèmes cérébraux et à des hémorragies cérébrales pouvant être mortelles.

L'idée d'utiliser des anticorps anti-Aβ dans l'immunothérapie de la maladie d'Alzheimer est basée sur l'hypothèse amyloïde, qui propose que les formations amyloïdes du peptide Aβ dans le cerveau soient à l'origine de la maladie d'Alzheimer. Cette hypothèse a elle même beaucoup varié au fil du temps et des déconvenues. Ainsi, l'hypothèse prédit que l'élimination de l'amyloïde cérébral fournit un traitement pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et que la prévention de la formation d'amyloïde cérébral inhibe le développement de la maladie d'Alzheimer. Depuis sa formulation en 1991-1992, l’hypothèse amyloïde a été testée dans des centaines d’essais cliniques et s’est youjours révélée inopérante.

Un scientifique, Markku Kurkinen, qui travaille avec la société NeuroActiva qui développe des médicaments contre la maladie d'Alzheimer et qui est professeur à la Wayne State University School of Medicine, revient en détail sur l'essai clinique de van Dyck et al. (2023) (le professeur Christopher Van Dyck enseigne à puissante université de Yale) intitulé « Lecanemab in early Alzheimer's Disease », publié dans The New England Journal of Medicine le 5 janvier 2023.

Markku Kurkinen observe que dans cet essai de 18 mois, le lécanemab n'a pas ralenti le déclin cognitif chez les femmes. Ceci est particulièrement important car les femmes courent un risque deux fois plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer que les hommes, c'est-à-dire qu'il y a 2 fois plus de femmes que d'hommes vivant avec la maladie d'Alzheimer. Autre point le lécanemab n'a pas ralenti le déclin cognitif chez les porteurs d'APOE4 ; cela a plutôt accentué le déclin du nombre de participants à l’étude possédant 2 gènes APOE4. C'est une mauvaise nouvelle pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, dont 60 à 75 % sont porteurs d'au moins 1 gène APOE4.

Pour Markku Kurkinen, l’article de Van Dyck et al. présente aussi des problèmes importants dans la manière dont les résultats sont présentés, interprétés et discutés. La caractéristique la plus frappante est l’absence de rapport textuel sur les résultats négatifs chez les femmes et les porteurs d’APOE4, soit la majorité des participants à l’étude. Ces résultats sont seulement montrés dans des graphiques Ces données ne peuvent être trouvées que dans la figure S1B de l'annexe supplémentaire. Les mots « homme » et « femme » ou « mâle » et « femelle » n’ont jamais été utilisés dans le texte.

Markku Kurkinen demande pourquoi ces résultats n'ont pas été divulgués dans le résumé, les résultats ou la discussion de l'article, mais ont été cachés dans la figure S1B et passés sous silence ?

Cette étrange pratique consistant à rapporter sélectivement les données et frisant l’obstruction de la science a donné lieu à des informations et des commentaires qui n’ont fait que désinformer le public sur l’étude sur le lécanemab et sur les bénéfices cliniques du lécanemab, sans aucune allusion à l’absence de bénéfices.

Ce n'est que récemment que ces problèmes, ainsi que d'autres, signalés dans l'article de van Dyck et al. ont été soulevés dans les 4 lettres « Lettre à l'éditeur » publiées dans le New England Journal of Medicine le 27 avril 2023. L'une des lettres provenait de Valenzuela. et Pascual-Leone, qui a écrit : « Nous sommes préoccupés par le manque possible d’efficacité thérapeutique chez les femmes participant à l’essai mené par van Dyck et ses collègues. »

Markku Kurkinen interroge également la spécificité et la sensibilité de la procédure de mesure de l’amyloïde Aβ dans le cerveau (PET).

Often scientists claim to make breakthrough discoveries, while their "findings" are known for many years. This is unsettling for lay persons as most of us, as it questions the real value of scientific publications. Here is another example, it has been known at least for 15 years that microglia phagocytes synapses that this process is mediated with the protein MFG-E8 and that this process is dysregulated in Alzheimer's disease. Now scientists are claiming to just have discovered that and their publication was accepted in a prestigious journal.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative condition characterized by cognitive decline and the presence of abnormal protein aggregates in the brain, namely amyloid-β (Aβ) plaques and phosphorylated tau tangles. The accumulation of toxic forms of Aβ and tau contributes to synaptic loss, which is a major factor in AD-related cognitive decline. However, there are currently no effective treatments to prevent synapse degeneration in humans.

Recent research suggests that glial cells in the brain, specifically astrocytes and microglia, play a role in the removal of synapses, a process known as synaptic pruning.

Microglial cells are the main innate immune cells in the complex cellular structure of the brain. These cells respond rapidly to pathogens and injury and accumulate in regions of neurodegeneration, producing a wide variety of inflammatory mediators. Microglia respond to each disruption of homeostasis by rapidly changing form and function. The main physiological function of microglial cells is phagocytosis.

Microglia can adopt multiple phenotypes with unique characteristics depending on their environment. However, the M1 and M2 phenotypes are the most studied to date. The M1 phenotype is considered pro-inflammatory and represents the first line of defense of the innate immune system. Alternatively, M2 microglia are considered anti-inflammatory, with potential functions in tissue repair and remodeling. Microglial involvement has been implicated in many diseases like schizophrenia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, prion diseases and multiple sclerosis.

The study examined human brain tissue from individuals with AD and found that astrocytes and microglia contained more synaptic material in AD brains compared to healthy controls. This effect was more pronounced near Aβ plaques and in individuals with the APOE4 risk gene. In laboratory cultures, both mouse and human glial cells ingested synapses from AD patients more than those from healthy individuals. Inhibiting the interaction of a protein called MFG-E8 reduced this excessive synapse removal by glial cells, suggesting a potential target for therapy.

A milk membrane glycoprotein, MFG-E8 [milk fat globule-EGF (epidermal growth factor) factor 8], is expressed abundantly in lactating mammary glands. But as most of the time with proteins, it has multiple roles. In the peripheral immune system, macrophages secrete Milk Fat Globule Factor-E8 (MFG-E8) that recognizes phosphatidylserine "eat me" signals expressed on the surface of apoptotic cells. MFG-E8 then acts as a tether to attach the apoptotic cell to the macrophage and trigger a signaling cascade that stimulates the phagocyte development, allowing the macrophage to engulf the dying cell. When this process becomes disrupted, inflammation and autoimmunity can result. MFG-E8 resides in the brain as well as in the periphery, and microglia express MFG-E8.

The findings suggest that glial cells in AD patients may be responsible for the excessive removal of synapses, which is associated with cognitive decline. This insight could lead to the development of treatments aimed at preserving healthy synapses in AD patients, potentially improving cognitive function.

Hormesis is a characteristic of many biological processes, namely a biphasic or triphasic response to exposure to increasing amounts of a substance or condition. Within the hormetic zone, the biological response to low exposures to toxins and other stressors is generally favorable.

Hormesis has been observed in a number of cases in humans and animals exposed to chronic low doses of ionizing radiation. A new publication by Korean researchers discusses the current state of treatment for Alzheimer's disease, focusing on pharmacological and non-pharmacological approaches. It mentions that only four drugs (donepezil, rivastigmine, galantamine, and memantine) have been available to Alzheimer's patients. Yet, the improvement in neurological function is almost 0%, and it only slows the rate of cognitive deterioration. A new drug called aducanumab, targeting Aβ plaques, has been approved by the U.S. FDA, but its efficacy and accessibility are debated due to unclear clinical results and high costs.

An alternative approach, low-dose radiation therapy has gained attention after a case report described significant improvement in a patient with advanced Alzheimer's disease who underwent computed tomography (CT) scans of the brain five times. Recently, several preclinical studies based on mouse models revealed a significant reduction in Aβ plaques with low-dose radiation therapy, and low-dose radiation therapy induced the upregulation of pre-and post-synaptic molecules in the brains of Alzheimer's disease mouse models.

For example, a recent study showed that low-dose radiation therapy seems to reduce the levels of pro-inflammatory cytokines in animal models of Alzheimer's disease. Therefore, several pilot studies or clinical trials investigating the effect of low-dose radiation therapy on humans have been launched. Most recently, researchers at Virginia Commonwealth University (VCU) published positive pilot study results showing that four of five patients diagnosed with early Alzheimer's disease experienced improved or stable cognition after treatment with low-dose radiation therapy.

The Korean scientists describe an ongoing clinical trial aiming to explore low-dose radiation therapy as a treatment for Alzheimer's disease. The trial involves evaluating the safety and effectiveness of this therapy and determining appropriate dose schedules. The clinical trial is multicenter and randomized, with patients being divided into different treatment groups.

The study involves rigorous screening tests, including neurological examinations, cognitive function tests, and various imaging and laboratory tests. Eligible patients will receive low-dose radiation therapy in either 6 fractions of 4 cGy or 6 fractions of 50 cGy, while a control group will receive sham irradiation.

The clinical trial aims to evaluate cognitive improvement of at least 5% as an effective response. This would be a huge improvement over existing medications for Alzheimer's disease.

Une étude qui a suivi 10 981 adultes d'âge moyen, a identifié des protéines liées au développement de la démence deux douzaines d'années plus tard. Walker et ses collègues se sont demandé s'ils pouvaient trouver des prédicteurs de la démence des années avant son apparition en examinant les dérèglements d'expression du protéome d'une personne, c'est à dire l'ensemble (en fait 4877 protéines) de toutes les protéines exprimées dans tout le corps. Les échantillons ont été prélevés dans le cadre d'une étude en cours qui a débuté en 1987. Les participants sont revenus pour un examen six fois sur trois décennies, et pendant cette période, environ 1 sur 5 d'entre eux a développé une démence.

Les chercheurs ont découvert 32 protéines qui, si elles étaient dérégulées chez les personnes âgées de 45 à 60 ans, étaient fortement associées à un risque élevé de développer une démence plus tard dans la vie. On ne sait pas exactement comment ces protéines pourraient être impliquées dans la maladie, mais il est "très peu probable que le lien soit dû au seul hasard", déclare Walker.

Ces corrélations ont été validées par une analyse de randomisation mendélienne.

Ce qui est intéressant c'est que nombre de ces protéines ne sont pas spécifiques du système nerveux central. Voici la liste des protéines les plus corrélés à l'apparition d'une maladie d'Alzheimer une dizaine d'années avant l'apparition de la démence.

• GABARAPL1 => autophagy
• DNAJB9 => ER stress response
• HSPA1B => cellular stress response
• GDF15 => cellular stress response
• SERPINA3 => pathogen elimination
• CPLX1 => neurotransmitter regulation
• CPLX2 => neurotransmitter regulation
• CBLN4 => synaptic plasticity
• GRID2 => synaptic plasticity
• EGFR => growth factor associated with cancer and inflammation
• MMP12 => tissue remodeling
• MMP19 => tissue remodeling
• F8 => blood coagulation
• DNAJB12 => ER stress response
• FBLN5 => atherosclerotic lesions

Bien que certaines de ces associations étaient connues depuis longtemps, ce qui est intéressant içi c'est l'aspect prédictif ainsi que l'implication du système immunitaire. Ce dernier point renforcera encore la notion que la maladie d'Alzheimer est souvent liée à une ou plusieurs infections.

La maladie d'Alzheimer est la maladie neurodégénérative humaine la plus courante. Bien que l'étiologie de la maladie d'Alzheimer soit mal connue, elle Il est maintenant bien établi que la maladie d'Alzheimer est une maladie multifactorielle du cerveau. Comme pour toutes les maladies non-communicables, on peut considérer différents niveaux, l’un des plus souvent considéré est celui de le biologie moléculaire comme les plaques séniles d’amiloïdes ou les dégénérescences neurofibrillaires.

Cependant, la perte de synapse est considérée comme une neuropathologie profonde de la maladie d'Alzheimer et d'un point de vue clinique, elle est identifiée par une altération progressive de la mémoire, du jugement, de la prise de décision et de l'utilisation du langage. Fait intéressant, la perte synaptique ne présente aucune relation au stade Braak ou au génotype apoE.

Par conséquent, la promotion de la plasticité hippocampique est un domaine de recherche important, car elle peut contribuer à la préservation de la mémoire dans des cerveaux sains et à l'amélioration des fonctions cognitives chez les personnes atteintes de maladie d'Alzheimer et de déficience cognitive légère.

Les culturistes utilisent régulièrement le β-hydroxy β-méthylbutyrate (HMB) ou le produit voisin, l'acide β-hydroxy β-méthylbutyrique (HMB-FA) comme supplément de renforcement musculaire pour augmenter les gains de taille et de force musculaire induits par l'exercice et améliorer les performances physiques.

Le HMB est un complément très sûr, et même après une utilisation à long terme, il ne présente aucun effet secondaire. Certains produits de marque contenant du HMB (certaines formulations d'Ensure et de Juven) sont des aliments médicaux destinés à être utilisés pour fournir un soutien nutritionnel sous la surveillance d'un médecin chez les personnes souffrant d'atrophie musculaire due au VIH/SIDA ou au cancer, afin de favoriser la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale ou une blessure.

Le HMB semble être doté d'une propriété unique de stimulation de la plasticité hippocampique. Cela a déjà été étudié. Cependant bien que le HMB soit largement utilisé par les athlètes et les culturistes comme aide ergogénique, on ne savait rien de son récepteur.

Bien que le foie soit riche en récepteur α activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARα), un récepteur hormonal nucléaire connu pour participer au métabolisme des acides gras, des scientifiques ont observé la présence de PPARα dans l'hippocampe. L'hippocampe est impliqué dans l'apprentissage spatial et la mémoire via l'activation de la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc (CREB). Les scientifiques ont constaté que le HMB interagissait avec le domaine de liaison au ligand de PPARα pour activer PPARα et promouvoir les fonctions de l'hippocampe.

CREB est un facteur de transcription cellulaire. Il se lie à certaines séquences d'ADN appelées éléments de réponse à l'AMPc (CRE), augmentant ou diminuant ainsi la transcription des gènes. Les gènes dont la transcription est régulée par CREB comprennent : c-fos, BDNF, tyrosine hydroxylase, de nombreux neuropeptides (tels que la somatostatine, l'enképhaline, le VGF, l'hormone de libération de la corticotropine) et des gènes impliqués dans l'horloge circadienne des mammifères (PER1, PER2 ).

Le CREB a un rôle bien documenté dans la plasticité neuronale et la formation de la mémoire à long terme dans le cerveau et il a été démontré qu'il fait partie intégrante de la formation de la mémoire spatiale. La régulation négative de CREB est impliquée dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer et l'augmentation de l'expression de CREB est considérée comme une cible thérapeutique possible pour la maladie d'Alzheimer.

Le HMB, un complément de musculation couramment utilisé chez l'homme, se lie au LBD du PPARα pour stimuler le CREB et favoriser la plasticité hippocampique via le PPARα.

Cela pourrait expliquer pourquoi l'administration orale de HMB améliore la mémoire et l'apprentissage chez les souris maladie d'Alzheimer familiales 5X (5XFAD), mais pas chez les souris 5XFAD dépourvues de PPARα (5XFADΔPPARα).

De plus, le traitement au HMB a réduit la charge de plaque chez les souris 5XFAD, mais pas chez les souris 5XFADΔPPARα. Ces résultats suggèrent que le HMB pourrait être bénéfique pour les patients atteints de maladie d'Alzheimer via la neuroprotection médiée par PPARα.