L'article rapporté ici, discute d'une thérapie génique pour la SLA, au moyen d'une intervention dans le système nerveux périphérique. Bien que cela ait déjà été pratiqué avec de bons résultats, ce type d'intervention a très rarement expérimenté.

Dans la SLA sporadique comme dans la SLA familiale, la perte des motoneurones entraîne une atrophie et une faiblesse musculaire progressive rapide, accompagnées de fasciculations et de spasticité. Les mécanismes qui sous-tendent le développement de la SLA dans les motoneurones sont probablement multifactoriels et les cellules voisines, telles que les microglies, les astrocytes et les interneurones, peuvent contribuer à la maladie.

Il y a une controverse en cours depuis des décennies, sur le point de départ de la SLA. La plupart des scientifiques pensent que cela commence dans le cerveau, précisément dans le cortex moteur primaire, dans le corps des motoneurones supérieurs. Cette hypothèse est appelée «dying forward». Cependant d'autres scientifiques pensent que la SLA commence à l'autre extrémité de la voie motrice, probablement dans la jonction neuromusculaire, ou même dans les muscles. Cette hypothèse est appelée «dying backward».

Bien que ces deux hypothèses semblent contradictoires, chacune a un solide soutien expérimental et aucune n’a été réfutées de manière concluante. Peut-être que ces deux hypothèses représentent différents sous-types de la SLA. L'article discuté ici suppose que l'hypothèse de «mourir en arrière» est vraie aussi les auteurs y présentent une intervention dans le PNS.

Le modèle de SLA le plus largement utilisé est celui d’une souris transgénique exprimant la forme humaine mutée du gène SOD1 avec une conversion de glycine en alanine au 93e acide aminé : SOD1G93A. Cet animal modèle présente les caractéristiques cliniques et pathologiques les plus commune de la SLA ainsi qu’une progression rapide et sévère de la maladie.

Comme cela a été récemment signalé sur Padirac Innovation, les thérapies géniques sont devenue très importantes dans le cadre de la SLA.

Par ailleurs une thérapie prometteuse actuellement, consiste en la modification in vitro et réimplantation de cellules générant des facteurs de croissance (Nurown).

Les neurégulines ou neurorégulines sont une famille de quatre protéines structurellement apparentées qui font partie de la famille de protéines EGF. Ce sont des protéines facteurs de croissance. Elles diverses fonctions dans le développement du système nerveux et jouent de multiples rôles essentiels dans l'embryogenèse des vertébrés, notamment: le développement cardiaque, la différenciation des cellules de Schwann et des oligodendrocytes, certains aspects du développement neuronal, ainsi que la formation de synapses neuromusculaires.

Il a été démontré que les facteurs neurotrophiques dérivés des formes épissées de la neuréguline 1 (NRG1) sont essentiels à la survie des motoneurones, soutenant le développement et l'entretien axonaux et neuromusculaires.

Cependant, le rôle exact de NRG1-I n'est pas entièrement connu. Il a été rapporté (Mancuso et al., 2016) que l'expression de NRG1-I par les cellules de Schwann est essentielle pour favoriser la régénération axonale et la remyélinisation. En effet, la surexpression de NRG1-I au moyen d'un vecteur AAV, injecté localement dans le muscle gastrocnémien a produit une amélioration fonctionnelle en améliorant la germination collatérale des axones moteurs chez les souris SOD1G93A .

Compte tenu de ces découvertes récentes, les auteurs visent ici à surexprimer NRG1-I dans tous les muscles squelettiques en utilisant des vecteurs de thérapie génique pour maintenir l'innervation motrice chez la souris SOD1G93A. Pour cette raison, ils ont administré des vecteurs AAV par voie intraveineuse afin de restreindre l'expression de NRG1-I dans les muscles squelettiques et cardiaques.

Fait intéressant, ils ont constaté que la surexpression de NRG1-I dans les muscles activait les voies de survie cellulaire via PI3K / AKT non seulement dans ce tissu, mais aussi dans la moelle épinière, favorisant une meilleure survie des motoneurones et une atténuation de la réactivité des astrocytes et des microglies.

La surexpression de NRG1-I a augmenté les récepteurs ErbB dans les muscles squelettiques et leur signalisation pro-survie en aval. La signalisation de la famille des protéines ErbB est importante lors du développement. Par exemple le manque de maturation des cellules de Schwann entraîne une dégénérescence des neurones moteurs et sensoriels. Une signalisation ErbB excessive est cependant associée au développement d'une grande variété de types de tumeurs solides.

Par conséquent, alors que NRG1-I pourrait avoir un rôle délétère lors d'une régulation positive dans la moelle épinière des souris SOD1G93A (Song et al., 2012), la surexpression NRG1-I a amélioré le maintien de la fonction neuromusculaire et l'innervation chez les souris transgéniques SOD1G93A.

Étant donné que la pathogenèse de la SLA est considérée comme se développant dans un processus où les terminaisons nerveuses et la jonction neuromusculaire sont partiellement dégradées alors que les corps cellulaires de la moelle épinière sont encore intacts, la thérapie NRG1-I à médiation virale peut être une approche appropriée pour contrer ce processus dégénératif initial dans les maladies des motoneurones. Cependant, d'autres expériences doivent être effectuées pour élucider les voies modulées par la surexpression de NRG1-I dans le muscle squelettique.

Par ailleurs les souris ont été euthanasiées à 16 semaines, ce qui est beaucoup trop rapide pour tirer des conclusions sur l’évolution à long terme de la thérapie. Bien qu’il soit manifeste que les souris traitées ont vécu un développement beaucoup plus lent de leur maladie, il n’y a pas eu de rémission.

On peut aussi s’inquiéter des effets d’une signalisation ErbB excessive sur le risque d’apparition d’un cancer.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

L'accumulation de fer associée au déséquilibre du système d'homéostasie cérébral du fer est une caractéristique pathologique de diverses maladies neurodégénératives. La résonance magnétique a fourni un outil utile pour identifier les maladies neurodégénératives sous-jacente à une concentration anormale du fer dans l'organisme.

FairPark II est un important projet de recherche financé par l'UE qui a étudié principalement les effets d'une thérapie par chélation du fer sur la progression du handicap dans la maladie de Parkinson. Le projet s'est déroulé de 2015 à 2020 et a réuni 15 partenaires dans un essai clinique multicentrique de la thérapie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. FAIR-ALS-II est un projet français similaire à FairPark II, mais pour la sclérose latérale amyotrophique.

Dans les trois principaux maladies neurodégénératives, la dégénérescence se produit dans les régions du système nerveux central (SNC) associées à la mémoire (maladie d'Alzheimer), à l'automaticité (maladie de Parkinson) et à la fonction motrice (sclérose latérale amyotrophique, sclérose latérale amyotrophique), qui nécessitent toutes une demande en oxygène pour exploiter les besoins importants en énergie de ces neurones.

Dans la maladie de Parkinson, une dégénérescence progressive de la substantia nigra pars compacta (SNc) est associée à l'apparition de foyers sidérotiques [21], en grande partie causée par une augmentation instable des niveaux de fer résultant d'un déséquilibre entre l'importation, le stockage et l'exportation de fer cellulaire. Au niveau moléculaire, l'α-synucléine régule le transport de la dopamine et du fer avec des mutations associées à la maladie de Parkinson dans cette protéine, provoquant une perturbation fonctionnelle de ces processus.

De même, dans la sclérose latérale amyotrophique, une accumulation précoce de fer est présente dans les neurones de la voie motrice cortico-spinale avant l'apparition de la maladie et avant l'accumulation secondaire de fer dans la microglie. Un taux élevé de ferritine dans le sérum est un indicateur de mauvais pronostic pour les malades de la sclérose latérale amyotrophique et l'application de séquences sensibles au fer en imagerie par résonance magnétique est devenue un outil utile pour identifier cette maladie.

Les voies moléculaires qui découlent d'un tel déséquilibre du système d'homéostasie restent encore à élucider, mais des percées importantes ont été réalisées ces dernières années. Loin d'être une simple cause ou conséquence, il a été récemment découvert que ces altérations peuvent déclencher une sensibilité à une voie de mort cellulaire dépendante du fer qui est appelée ferroptose. À son tour, cela a entrainé un intérêt pour certains modulateurs clés de cette voie de mort cellulaire qui pourraient être des cibles thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.

Il est intéressant de remarquer que l'accumulation de fer et la ferroptose sont très sensibles à la chélation du fer. Cependant, bien que les chélateurs qui récupèrent le fer intracellulaire, protègent contre les dommages neuronaux oxydatifs dans les modèles mammifères et se sont révélés efficaces pour traiter la sidérose systémique, ces composés ne sont pas appropriés en raison du risque élevé de développer une déplétion en fer et une anémie. Au lieu de cela, une chélation modérée du fer offre une nouvelle stratégie thérapeutique pour la neuroprotection. Comme le démontre le défériprone, le fer peut être récupéré des complexes de fer instable dans le cerveau et transféré (de façon conservatrice) vers des accepteurs d'affinité plus élevée dans les cellules ou la transferrine extracellulaire. Des essais de preuve de concept précliniques et cliniques prometteurs ont conduit à plusieurs essais cliniques de grande envergure.

[21] "sidérotique" signifie: Lié au fer ou à l'acier, comme dans la sidérose (fibrose causée par des dépôts de fer)

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Les inhibiteurs de HDAC sont proposés depuis un certain temps pour la SLA. Ils ont une longue histoire d'utilisation en psychiatrie et en neurologie comme stabilisateurs de l'humeur et anti-épileptiques. Plus récemment, ils ont été étudiés comme traitements possibles pour les cancers, les maladies parasitaires et inflammatoires.

Le valproate de sodium, un inhibiteur de l'HDAC, avait été testé pour la SLA dans des essais cliniques, il était assez efficace mais il y avait des effets secondaires graves. Un autre essai le combinera bientôt avec du lithium.

Une équipe [0] a testé in vitro plusieurs autres inhibiteurs de l'HDAC et a constaté que deux d'entre eux, SAHA, RGFP109, lorsqu'ils étaient combinés avec de l'arimoclomol, réduisaient la perte de FUS nucléaire (dans ALS-FUS, FUS se localise dans le cytosol cellulaire au lieu du noyau, d'une manière similaire au comportement de TDP-43). Ils ont également constaté que l'inhibition de HDAC a sauvé la réponse de réparation de l'ADN dans les motoneurones dérivés d'iPSC portant la mutation FUS P525L.

Ils ont évalué la capacité de différentes classes d'inhibiteurs d'histone deacétylase à permettre la réponse au choc thermique dans les neurones moteurs, à la fois seuls et en combinaison avec des médicaments qui induisent l'expression de HSP de manière constitutive ou amplifient l'induction dans les cellules stressées (co-inducteurs).

On ne sait toujours pas si des composés ayant une activité inhibitrice de HDAC plus importante, amélioreront la réponse au choc thermique ou les mécanismes régulant l'expression de HSP.

[0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31900865

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La formation de granules de stress, qui sont de grands assemblages composés principalement de protéines et d'ARNm, ont été signalés dans diverses conditions de stress, telles que la famine, les stress osmotiques, thermiques et oxydatifs, et on pense qu’ils sont l’un des moyens que les cellules utilisent pour s’adapter au stress cellulaire.

Par ailleurs de nombreuses maladies neurodégénératives sont caractérisées par des agrégats de protéines ressemblant beaucoup aux granules de stress. C’est le cas par exemple pour la maladie d’Alzheimer mais aussi pour la maladie de Parkinson, la Sclérose Latérale Amyotrophique et d’autres.

Les granules de stress protègent la cellule du stress environnemental, mais sous un stress prolongé, ils se transforment en agrégats anormaux. Il est connu que des facteurs sporadiques, sont responsables de cette agrégation dans la majorité (90-95%) des cas de SLA, mais le mécanisme moléculaire sous-jacent du processus d'auto-assemblage est mal compris.

Le stress cellulaire de famine est courant dans les cas de SLA, on peut le trouver dans des situations comme les mutations (par exemple C9orf73) qui nécessitent des efforts particuliers du système de qualité de production de protéine ou face à une résistance à l’insuline qui réduit l’approvisionnement cellulaire en glucose. Le stress cellulaire chronique provoque également le cancer. L'acidification du milieu extracellulaire cellulaire (pH bas) et l'alcalinisation intracellulaire concomitante du cytoplasme (pH élevé) sont des caractéristiques du cancer.

Dans cette étude, les auteurs montrent que dans des conditions de faible pH, imitant le stress cellulaire de famine, la partie centrale de TDP-43 qui comprend les deux motifs RRM (TDP-43tRRM) subit une réaction d'ouverture conformationnelle liée à la protonation des résidus ionisables enfouis et se développe en un assemblage oligomère métastable appelé forme à faible pH '' ou le forme en L'. Les auteurs ont montré qu'en présence d’une acidification, même très faible, le TDP-43tRRM se replie complètement et s'oligomérise pour former une «forme β» riche en feuillets β. La forme β a une structure ordonnée et stable qui ressemble aux fibrilles amyloïdes que l'on trouve dans la maladie d'Alzheimer!

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La SLA a été liée par de nombreux scientifiques à un métabolisme lipidique anormal et, en particulier, aux gangliosides et leurs précurseurs de type céramide qui seraient des modulateurs de la progression de la maladie. Fait intéressant, les auto-anticorps contre des gangliosides spécifiques produisent une maladie inflammatoire des motoneurones spinaux qui est connue sous le nom de neuropathie motrice multifocale avec conduction (Harschnitz et al., 2014).

Dans l’ensemble, il existe des preuves substantielles de dysfonctionnement des gangliosides dans les maladies neurodégénératives, par exemple pour la SLA, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson. La nature exacte des problèmes apparaît cependant être variable dans ces différentes maladies; par exemple les concentrations de ganglioside sont réduites dans la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington, mais augmentées dans la maladie d’Alzheimer et y a des altérations dans les deux directions pour la SLA.

Glycane et polysaccharide sont synonymes, cependant, dans la pratique, le terme glycane peut également être utilisé pour désigner une glycoprotéine, un glycolipide ou un protéoglycane. Les glycolipides sont des lipides avec un glucide lié par une liaison glycosidique (covalente). Leur rôle est de maintenir la stabilité de la membrane cellulaire et de faciliter la reconnaissance cellulaire, qui est cruciale pour la réponse immunitaire et dans les connexions qui permettent aux cellules de se connecter les unes aux autres pour former des tissus.

Les sphingolipidoses sont une classe de troubles du stockage des lipides liés au métabolisme des sphingolipides (un glycolipide). Les sphingolipides ont été découverts dans des extraits de cerveau dans les années 1870 et ont ainsi été nommés d’après le sphinx mythologique à cause de leur nature énigmatique. Ces composés jouent un rôle important dans la transduction du signal et la reconnaissance cellulaire. Les sphingolipidoses, ou troubles du métabolisme des sphingolipides, ont un impact particulier sur le tissu neural. Les principales maladies de ces troubles sont la maladie de Niemann-Pick, la maladie de Fabry, la maladie de Krabbe, la maladie de Gaucher, la maladie de Tay-Sachs et la leucodystrophie métachromatique.

Il existe des sphingolipides simples, qui comprennent les bases sphingoïdes et les céramides ainsi que les sphingolipides complexes.

Le scéramides ont été impliqués dans divers états pathologiques, notamment le cancer, la neurodégénérescence, le diabète, la pathogenèse microbienne, l’obésité et l’inflammation. Les céramides induisent une résistance à l’insuline des muscles squelettiques, ainsi qu’une induction de la résistance à l’insuline dans de nombreux tissus. Dans les mitochondries, le céramide supprime la chaîne de transport d’électrons et induit la production d’espèces réactives de l’oxygène.

Les sphingolipides complexes incluent la Sphingomyéline qui se trouve dans les membranes des cellules animales, en particulier dans la gaine de myéline membraneuse qui entoure certains axones des cellules nerveuses. Ils comprennent également les glycosphingolipides qui peuvent eux-même être divisés en cérébrosides, gangliosides et globosides.

Les gangliosides se sont révélés être des molécules très importantes en immunologie. Les gangliosides naturels et semi-synthétiques sont considérés comme des thérapies possibles pour les troubles neurodégénératifs. Les gangliosides sont présents et concentrés sur les surfaces cellulaires, où ils présentent des points de reconnaissance pour les molécules extracellulaires ou les surfaces des cellules voisines. Ils se trouvent principalement dans le système nerveux.

 Un certain nombre d’études ont impliqué des glycosyltransférases dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives, mais il a été difficile de différencier la cause de l’effet. Des scientifiques ont récemment découvert [0] que des mutations à proximité du site de liaison du substrat du domaine de la glycosyltransférase 8 contenant 1 (GLT8D1) sont associées à la sclérose latérale amyotrophique familiale (SLA). Les auteurs de l’étude ont démontré que les mutations associées à la SLA réduisent l’activité de l’enzyme, suggérant un mécanisme de perte de fonction qui est une cible thérapeutique attrayante. Leur travail est montre qu’un dysfonctionnement isolé d’une glycosyltransférase est suffisant pour provoquer des maladies dégénératives.

Plusieurs thérapies à base de glycane ont été développées. En particulier, les modulateurs de glycosylation qui affectent la fixation des glycanes peuvent être de puissants outils pour développer des thérapies à base de glycane.

[0] Disrupted glycosylation of lipids and proteins isa cause of neurodegeneration. Tobias Moll, Pamela J. Shaw and Johnathan Cooper-Knock doi:10.1093/brain/awz358

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Amylyx Pharmaceuticals, Inc., une société pharmaceutique axée sur le développement de nouveaux traitements pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et d'autres maladies neurodégénératives, a annoncé aujourd'hui que l'AMX0035 avait démontré un avantage de traitement significatif pour personnes atteintes de SLA dans l'étude CENTAUR. Dans l'étude, les participants prenant AMX0035 ont eu un ralentissement statistiquement significatif de la progression de la maladie SLA, tel que mesuré par l'échelle de notation fonctionnelle révisée SLA (ALSFRS-R) par rapport au placebo.

AMX0035 est une thérapie candidate disponible par voie orale conçue pour minimiser les mécanismes liés à la mort des cellules nerveuses. Il se compose de deux petites molécules - l'acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) et le phénylbutyrate de sodium (PB) - qui ciblent les signaux dans les mitochondries et le réticulum endoplasmique d'une cellule, deux compartiments fortement impliqués dans le stress cellulaire et la mort des cellules nerveuses.

TUDCA et PB se sont avérés efficaces pour prévenir la mort cellulaire et endommager la neuroinflammation dans des modèles précliniques de SLA.

Selon Justin Klee, cofondateur et président d'Amylyx, la stratégie thérapeutique suivie est quelque peu unique en ce qu'elle n'essaie pas de prévenir la cause profonde de la SLA, dont le processus, dans la plupart des cas, se produit depuis longtemps avant qu'une personne ne soit diagnostiquée; il vise plutôt à préserver les motoneurones.

"Ce qui provoque finalement le déclin clinique de la SLA, c'est que les motoneurones du cerveau et de la colonne vertébrale dégénèrent et meurent", a déclaré Klee. "Ce que nous avons conçu c’est que si nous pouvions identifier ou développer une thérapie qui pourrait intervenir au niveau de la mort cellulaire et de la dégénérescence, alors peut-être pourrions-nous avoir une thérapie qui fonctionnerait pour la SLA, ainsi que la neurodégénérescence dans son ensemble."

Les participants à CENTAUR ont eu la possibilité, après l'essai, de s'inscrire à une étude d'extension en ouvert pour recevoir un traitement avec AMX0035. Près de 90 pour cent des participants qui ont terminé CENTAUR ont choisi de s'inscrire à l'étude d'extension. Les données intermédiaires de l'étude d'extension en cours seront présentées en 2020.

Sabrina Paganoni, MD, PhD, professeur à Harvard qui dirige l'essai, a expliqué que CENTAUR a été conçu pour maximiser les données qui pourraient être obtenues en utilisant le moins de participants et dans le moins de temps possible. Cela impliquait l'utilisation de critères d'inscription rigoureux - essentiellement, seules les personnes dont on prévoyait qu'elles souffraient de la SLA la plus sévère avec la progression de la maladie la plus rapide, étaient inscrites. «En d'autres termes, lorsque nous testons le médicament chez les patients les plus sévères - ceux qui en ont le plus besoin - si nous pouvons arrêter ou ralentir la maladie chez ces patients, nous nous attendons à faire de même chez tous les patients.»

Paganoni a ajouté que si l'AMX0035 atteint le point d'être approuvé par les organismes de réglementation pour le traitement de la SLA, il devrait être approuvé pour tous les patients atteints de SLA.

En outre, la société fournira une mise à jour sur les plans réglementaires et de plus amples détails sur les plans d'accès élargis au début de 2020.

Le Dr Rudolph Tanzi, Ph.D., professeur Kennedy de neurologie, Hôpital général du Massachusetts, président du groupe de leadership de recherche Cure Alzheimer's Fund et président de l'Amylyx SAB, a partagé: «Les résultats positifs de l'étude CENTAUR ALS démontrent que le mécanisme de l'AMX0035 pourrait représenter une nouvelle approche thérapeutique non seulement pour la SLA, mais pour la maladie d'Alzheimer. Je suis très enthousiasmé par les avantages démontrés de l’AMX0035 chez les personnes atteintes de SLA et j’attends avec impatience les résultats de l’essai PEGASUS en cours pour les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. »

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NeuroD1 sera testé pour restaurer les neurones perdus dans un modèle primitif non humain de la maladie d’Alzheimer.

Le différenciation neurogène 1 (NeuroD1) est un facteur de transcription du type NeuroD. Il est codé par le gène humain NEUROD1. Il régule l'expression du gène de l'insuline et des mutations dans ce gène entraînent un diabète de type II.

Qui travaille dessus

Plusieurs scientifiques appartenant aux laboratoires Chen ont découvert que NeuroD1 convertissait des cellules gliales réactives en neurones fonctionnels dans le cerveau de souris.

Il y avait notamment trois articles, un en 2014 par Guo et ses collègues. Ils avaient indiqué qu'un seul facteur de transcription, NeuroD1, pouvait reprogrammer les astrocytes en neurones, offrant ainsi un moyen potentiel de reconstituer les neurones aux derniers stades de la maladie. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24360883

Cette année, Chen a annoncé que NeuroD1 avait rétabli la fonction après un accident vasculaire cérébral chez des souris et des primates non humains après avoir été épissés dans un vecteur AAV9 et injectés dans le cerveau. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31551137 Et un autre article avait été soumis par Ge et ses collègues: https://www.alzforum.org/papers/vivo-neuroregeneration-treat-ischemic-stroke-adult-non-human-primate-brains-through-neurod1

Les chercheurs pensent maintenant utiliser cette stratégie (NeuroD1 pour restaurer les neurones et d'autres cellules) dans la maladie d'Alzheimer.

Comment fonctionne NeuroD1?

Gong Chen et ses collègues pensent que: «Une raison pour laquelle tant d'essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer ont échoué est peut-être que trop de neurones ont déjà été perdus».

NeuroD1 l'a fait en créant non seulement de nouveaux neurones, mais également des astrocytes, car il incite les astrocytes à se diviser et à se différencier. Les nouveaux astrocytes semblaient attirer de nouveaux vaisseaux sanguins. «Essentiellement, nous régénérons de nouveaux circuits neuronaux», a déclaré Chen.

AAV-NeuroD1 pourrait-il agir contre la maladie d'Alzheimer?

Chen et ses collègues l'ont essayé chez des souris 5xFAD (un modèle animal atteint de la maladie d'Alzheimer). «Nous avons régénéré des millions de nouveaux neurones dans tout le cerveau», a déclaré Chen. Les neurones ont survécu au moins huit mois, tandis que le nombre d'astrocytes réactifs a diminué. Les souris traitées avec le vecteur AAV se souviennent mieux et trouvent une plate-forme cachée dans un labyrinthe aquatique plus rapidement que les souris témoins non traités.

L'équipe de Chen teste actuellement le vecteur dans un modèle de maladie d'Alzheimer chez les primates non humains en Chine.

Et pour la SLA?

Chen espère que la stratégie utilisant NeuroD1 avec une administration par charge virale, fonctionnera également dans d'autres maladies. Son équipe a déjà expérimenté que les vecteurs AAV-NeuroD1 restaurent les motoneurones dans toute la moelle épinière et améliorent la motricité lorsqu'ils sont injectés dans la moelle épinière de souris porteuses de la mutation G93A SOD1.

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la présence et la densité des ondes F du répéteur sont principalement liées au degré de perte de LMN et elles ne montrent aucune corrélation évidente avec le dysfonctionnement du système UMN

En neuroscience, une onde F est le deuxième des deux changements de tension observés après l'application d'une stimulation électrique à la surface de la peau au-dessus de la région distale d'un nerf. Les ondes F sont souvent utilisées pour mesurer la vitesse de conduction nerveuse et sont particulièrement utiles pour évaluer les problèmes de conduction dans la région proximale des nerfs (c'est-à-dire des portions de nerfs proches de la moelle épinière).

Elles sont quasi universellement utilisées pour le diagnostic de la SLA. En même temps les patients de la SLA se sont souvent plaint de la qualité de cet examen, qui donne régulièrement lieu à des diagnostics incorrects. Un nouvel article par Akarsu et ses collègues montre qu'effectivement d'autres techniques, utilisant le même outillage sont plus précises. Il se pourrait même qu'à terme on réexamine l'affirmation que la SLA est une maladie affectant à la fois les motoneurones supérieurs et inférieurs.

Dans une étude d'onde F typique, un fort stimulus électrique est appliqué sur la surface de la peau au-dessus de la partie distale d'un nerf, de sorte que l'impulsion se déplace à la fois distale (vers la fibre musculaire) et proximale (jusqu'aux neurones moteurs de la moelle épinière).

Ces impulsion sont également appelées orthodromique et antidromique, respectivement. Lorsque le stimulus orthodromique atteint la fibre musculaire, il provoque une forte réponse en M indiquant une contraction musculaire. Lorsque le stimulus antidromique atteint les corps cellulaires du motoneurone, une petite partie de celui-ci se retourne contre elle et une onde orthodromique redescend du nerf vers le muscle.

Ce stimulus réfléchi évoque une faible proportion des fibres musculaires, ce qui entraîne un second groupe de potentiels d’action presque simultanés provenant de plusieurs fibres musculaires situées dans la même zone, appelé onde F.

Des biomarqueurs électrophysiologiques ont permis de réaliser d’énormes travaux de détection et de quantification du dysfonctionnement du neurone moteur supérieur (UMN) et du neurone moteur inférieur (LMN) dans la sclérose latérale amyotrophique. L'index neurophysiologique et les méthodes d'estimation du nombre d'unités motrices (MUNE) ont été largement utilisés en tant que biomarqueurs potentiels de la perte de LMN.

L'indice neurophysiologique a été suggéré pour démontrer la perte de LMN chez les patients atteints de SLA, même dans les muscles présymptomatiques, et s'est révélé sensible à la détection de la progression de la maladie. Bien que plusieurs méthodes MUNE et une stimulation magnétique transcrânienne à impulsions uniques et à impulsions appariées aient été proposées depuis l'invention de la première technique en 1971, aucune d'entre elles n'a été acceptée comme méthode standard en raison des diverses limitations inhérentes à la technique.

Dans la SLA, maladie affectant à la fois les UMN et les LMN, des mécanismes corticaux et périphériques ont été proposés pour expliquer les anomalies de l’onde F. Une augmentation du nombre d'ondes F de répéteur en présence d'une implication clinique de l'UMN a été rapportée dans la SLA. En revanche, il a été constaté que les muscles atrophiés, plus marqués dans la région thénar, généraient davantage d’ondes F de répéteur, ce qui concorde avec le phénomène de division de la main qui se produit dans la même maladie.

Globalement, le mécanisme de génération des ondes de répéteur est toujours discuté.

Dans la présente étude, les auteurs visaient à étudier les ondes F répétées dans les muscles thénar et hypothénar des patients atteints de SLA et leur corrélation avec d’autres marqueurs électrophysiologiques afin de mieux comprendre la dominance du dysfonctionnement de l’UMN ou du LMN dans le mécanisme de leur émergence.

Leurs résultats, dans leur ensemble, suggèrent que la présence et la densité des ondes F du répéteur sont principalement liées au degré de perte de neurones moteurs inférieurs.

En réponse à la perte progressive de motoneurones, la réinnervation intervient pour compenser et les résultats de ces processus doubles établissent les caractéristiques diagnostiques de la SLA. Le nombre réduit de motoneurones dans la génération des ondes F donne lieu à un plus grand nombre d'ondes F de répéteur. D'autre part, les grandes ondes F et les ondes F géantes du répéteur ont été associées à des unités motrices ré-innervées.

Une étude antérieure avait montré que la fréquence des ondes F de répéteur était augmentée chez les patients atteints de SLA présentant des signes pyramidaux par rapport au groupe non pyramidal. Les auteurs ont donc divisé les groupes de patients en fonction de la présence ou de l’absence de signes pyramidaux et n’ont pas utilisé d’outil quantitatif pour déterminer l’atteinte du tractus cortico-spinal.

Les études sur les ondes F dans des maladies impliquant uniquement des UMN, telles que la sclérose en plaques et les maladies cérébrovasculaires, ont montré une augmentation de la persistance, de l’amplitude, de la durée et de la latence de l’onde F, mais aucune de ces études n’a étudié les ondes F répétées.

Selon leurs résultats, les scores de somme ALSFRS-R et MRC n’étaient pas corrélés avec les paramètres de répétition des ondes F. Ces scores cliniques fournissent une évaluation fonctionnelle globale chez les patients atteints de SLA.

De plus, le score ALSFRS-R UL, le sous-score de ALSFRS-R adressant la fonction des membres supérieurs, n'a également révélé aucune corrélation.

Ceci suggère que les scores cliniques reflètent moins la perte motoneuronale, probablement en raison de la capacité de compensation rémanente du système moteur, et que les ondes F de répéteur pourraient fournir une mesure antérieure de la dégénérescence des motoneurones, comme la plupart des méthodes électrophysiologiques consacrées à ce sujet.

Conclusion

Leurs résultats, dans leur ensemble, suggèrent que la présence et la densité des ondes F du répéteur sont principalement liées au degré de perte de LMN et elles ne montrent aucune corrélation évidente avec le dysfonctionnement du réseau UMN.

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