La SLA a été liée par de nombreux scientifiques à un métabolisme lipidique anormal et, en particulier, aux gangliosides et leurs précurseurs de type céramide qui seraient des modulateurs de la progression de la maladie. Fait intéressant, les auto-anticorps contre des gangliosides spécifiques produisent une maladie inflammatoire des motoneurones spinaux qui est connue sous le nom de neuropathie motrice multifocale avec conduction (Harschnitz et al., 2014).
Dans l’ensemble, il existe des preuves substantielles de dysfonctionnement des gangliosides dans les maladies neurodégénératives, par exemple pour la SLA, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson.
Glycane et polysaccharide sont synonymes, cependant, dans la pratique, le terme glycane peut également être utilisé pour désigner une glycoprotéine, un glycolipide ou un protéoglycane. Les glycolipides sont des lipides avec un glucide lié par une liaison glycosidique (covalente). Leur rôle est de maintenir la stabilité de la membrane cellulaire et de faciliter la reconnaissance cellulaire, qui est cruciale pour la réponse immunitaire et dans les connexions qui permettent aux cellules de se connecter les unes aux autres pour former des tissus.
Les sphingolipidoses sont une classe de troubles du stockage des lipides liés au métabolisme des sphingolipides (un glycolipide). Les sphingolipides ont été découverts dans des extraits de cerveau dans les années 1870 et ont ainsi été nommés d’après le sphinx mythologique à cause de leur nature énigmatique. Ces composés jouent un rôle important dans la transduction du signal et la reconnaissance cellulaire. Les sphingolipidoses, ou troubles du métabolisme des sphingolipides, ont un impact particulier sur le tissu neural. Les principales maladies de ces troubles sont la maladie de Niemann-Pick, la maladie de Fabry, la maladie de Krabbe, la maladie de Gaucher, la maladie de Tay-Sachs et la leucodystrophie métachromatique.
Il existe des sphingolipides simples, qui comprennent les bases sphingoïdes et les céramides ainsi que les sphingolipides complexes.
Le scéramides ont été impliqués dans divers états pathologiques, notamment le cancer, la neurodégénérescence, le diabète, la pathogenèse microbienne, l’obésité et l’inflammation. Les céramides induisent une résistance à l’insuline des muscles squelettiques, ainsi qu’une induction de la résistance à l’insuline dans de nombreux tissus. Dans les mitochondries, le céramide supprime la chaîne de transport d’électrons et induit la production d’espèces réactives de l’oxygène.
Les sphingolipides complexes incluent la Sphingomyéline qui se trouve dans les membranes des cellules animales, en particulier dans la gaine de myéline membraneuse qui entoure certains axones des cellules nerveuses. Ils comprennent également les glycosphingolipides qui peuvent eux-même être divisés en cérébrosides, gangliosides et globosides.
Les gangliosides se sont révélés être des molécules très importantes en immunologie. Les gangliosides naturels et semi-synthétiques sont considérés comme des thérapies possibles pour les troubles neurodégénératifs. Les gangliosides sont présents et concentrés sur les surfaces cellulaires, où ils présentent des points de reconnaissance pour les molécules extracellulaires ou les surfaces des cellules voisines. Ils se trouvent principalement dans le système nerveux.
Un certain nombre d’études ont impliqué des glycosyltransférases dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives, mais il a été difficile de différencier la cause de l’effet. Des scientifiques ont récemment découvert [0] que des mutations à proximité du site de liaison du substrat du domaine de la glycosyltransférase 8 contenant 1 (GLT8D1) sont associées à la sclérose latérale amyotrophique familiale (SLA). Les auteurs de l’étude ont démontré que les mutations associées à la SLA réduisent l’activité de l’enzyme, suggérant un mécanisme de perte de fonction qui est une cible thérapeutique attrayante. Leur travail est montre qu’un dysfonctionnement isolé d’une glycosyltransférase est suffisant pour provoquer des maladies dégénératives.
Plusieurs thérapies à base de glycane ont été développées. En particulier, les modulateurs de glycosylation qui affectent la fixation des glycanes peuvent être de puissants outils pour développer des thérapies à base de glycane.
[0] Disrupted glycosylation of lipids and proteins isa cause of neurodegeneration. Tobias Moll, Pamela J. Shaw and Johnathan Cooper-Knock doi:10.1093/brain/awz358
