Vascularisation d'organoïdes cérébraux et Alzheimer

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Histoire des organoïdes cérébraux

Les organoïdes cérébraux ont fourni un moyen de générer des modèles complexes, tridimensionnels et in vitro de neurones humains qui récapitulent, en partie, la diversité neuronale et des aspects de l’architecture physique du cerveau en développement, tels que la stratification.

Les chercheurs emmenés par Lancaster ont généré les premiers organoïdes corticaux en 2013. Ils ont ensemencé des cellules souches dans une matrice tridimensionnelle dans un bain nutritif. En l’espace d’un mois, les cellules se sont différenciées et ont formé de petites structures de quelques millimètres, de type cerveau. Ces couches cellulaires possédées imitaient des structures telles que l’hippocampe et le cortex cérébral. Sans apport sanguin, cependant, les neurones situés au centre de ces organoïdes dépérissaient et finissaient par mourir.

Les organoïdes cérébraux comme modèles

Les organoïdes du cerveau humain sont devenus un modèle prometteur pour l’étude du développement neural et des troubles neurologiques, y compris la maladie d’Alzheimer. Ce modèle a un potentiel énorme pour tester les agents thérapeutiques et déterminer leur perméabilité à travers la barrière hémato-encéphalique.

Cependant, il reste difficile de générer un modèle authentique qui récapitule la structure complexe et la fonction du cerveau humain. Les organoïdes cérébraux ne peuvent capturer pleinement la diversité cellulaire du cerveau. L’absence de microglie et de vaisseaux sanguins est particulièrement gênante, si l’on veut appliquer ces organoïdes à l’étude de la maladie d’Alzheimer. L’absence de système vasculaire fait que les organoïdes deviennent limités en taille et contiennent un noyau en grande partie nécrotique en raison de l’incapacité du fluide nutritif à pénétrer au centre de la structure.

Quel est l’apport de Cakir et ses collègues ?

Cakir et ses collègues ont établi un modèle organo-cérébral portant un système de type vasculaire qui fonctionne chez les souris implantées. Ce système est unique à bien des égards comparé aux organoïdes cérébraux publiés antérieurement.

Ils ont généré des organoïdes corticaux humains vascularisés en exprimant un facteur de transcription endothélial. Ils ont découvert que les organoïdes corticaux humains vascularisés développaient un réseau complexe de type vasculaire. Les organoïdes corticaux humains vascularisés étaient en bonne santé par rapport aux organoïdes équivalent non vascularisés .

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Lorsque les auteurs ont comparé les transcriptomes unicellulaires, ils ont constaté que les organoïdes corticaux humains vascularisés exprimaient des marqueurs neuronaux plus matures, ainsi que des marqueurs d’autres types de cellules, en particulier ceux impliqués dans la formation d’unités neuro-vasculaires, notamment des marqueurs à jonction serrée, des protéines astrocytaires et péricytiques, et des transporteurs.

Application à la maladie d’Alzheimer

En outre, le traitement des organoïdes corticaux humains vascularisés avec de l’Aβ42 oligomère a entraîné la malformation de jonctions serrées et la perturbation de la barrière hémato-encéphalique, ce qui montre que la structure de type barrière hémato-encéphalique répond à des facteurs exogènes. Les organoïdes corticaux humains vascularisés ont pu être greffé chez des souris et ont formé des connexions vasculaires fonctionnelles avec la souris hôte.

En ce qui concerne la maladie d’Alzheimer, les auteurs ont montré que des préparations d’Aβ synthétiques oligomères perturbaient sélectivement la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique dans leurs organoïdes corticaux humains vascularisés. Une question intéressante est alors la suivante: est-il possible que des niveaux élevés d’Aß oligomérique puissent compromettre l’intégrité cérébrovasculaire et permettent aux produits biologiques thérapeutiques et aux petites molécules de passer librement à travers la barrière hémato-encéphalique dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer?

Comment appliquer la technologie des organoïdes cérébraux à l’étude des maladies neurodégénératives ?

Tout d’abord, étant donné la variabilité connue entre les organoïdes, les futures études devraient aborder la question fondamentale de la reproductibilité et de l’homogénéité fonctionnelle. En outre, la méthode actuelle pour modéliser des organoïdes ressemblant à un cerveau fœtal, est peut-être quelque peu limité pour la récapitulation d’un environnement cérébral mature. La vasculature du cerveau adulte est beaucoup plus complexe, y compris dans les espaces périvasculaires, qui contribuent à l’élimination des solutés toxiques tels que l’Aβ.

L’incorporation de la microglie iPSC dans les organoïdes (Abud et ses collègues, 2017), ouvrent la voie à la création de modèles in vitro complexes, multicellulaires et humains, permettant d’étudier les mécanismes de maladies autonomes non cellulaires dans la maladie d’Alzheimer.

Il sera très intéressant de rechercher maintenant si les vaisseaux sanguins sont capables de se resserrer et de se dilater, si les péricytes peuvent se contracter et de se détendre, si les organoïdes corticaux humains vascularisés seraient utiles pour étudier le couplage neurovasculaire, s’il existe un flux veineux et artériel et bien d’autres. Les prochaines années de recherche utilisant des organoïdes cérébraux vascularisés apporteront davantage de réponses et constitueront sans aucun doute une avancée décisive dans le domaine cérébrovasculaire.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31591580

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