Proteins alterations observed in neurodegenerative disorders could be linked to the minimization of proteomic costs

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Aging is an important risk factor for neurodegenerative disorders (neurodegenerative disorders), including Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Huntington's disease (HD ).

Protein synthesis has historically been described as decreasing with age, although not all studies agree and often point to high organ and tissue variability. Protein degradation is also commonly described as compromised in aging

Analysis of brain protein levels in the physiologically aged brain, however, showed only minor changes in protein abundance in the older adult brain compared to the young adult brain. However, a recent theory indicates that the alterations observed in neurodegenerative disorders could be linked to the minimization of proteomic costs, reflecting a new prioritization of bioenergetic costs, which would preserve the most "expensive" proteins in energy from the aged brain while replacing more easily metabolically less expensive proteins.

To test this theory, it is interesting to study protein turnover, which regulates the balance between protein synthesis and degradation, because it could be particularly affected by aging and could lead to changes prelude to neuropathology. The turnover of proteins begins with their destruction, the catabolism of proteins is a key function of the digestive process. The amino acids resulting from these proteins thus degraded can be transformed into fuel for the Krebs cycle/citric acid (TCA).

Researchers led by Anja Schneider of the German Center for Neurodegenerative Diseases in Bonn and Eugenio Fornasiero of the University Medical Center Göttingen, both in Germany, measured the half-lives of more than 3,500 proteins in mouse brain. They found an average increase of 20 percent with age. **enter image description here**

For Alzheimer's disease, these life-extending proteins included:

  • the group of Tau proteins (MAPT)
  • ADAM10 which is correlated with the appearance of different types of synaptopathies, ranging from neurodevelopmental disorders, i.e. autism spectrum disorders, to neurodegenerative diseases, i.e. Alzheimer's disease.
  • DBN1 A decrease in the amount of this protein in the brain has been implicated as a possible contributing factor in the pathogenesis of memory impairment in Alzheimer's disease.
  • CTSDs which are implicated in the pathogenesis of several diseases, including breast cancer and possibly Alzheimer's disease.

For Parkinson's disease, they included:

  • Alpha-synuclein, a protein which in humans is encoded by the SNCA gene. Alpha-synuclein is a neuronal protein that regulates synaptic vesicle trafficking and the subsequent release of neurotransmitters. It is abundant in the brain, while smaller amounts are found in the heart, muscle, and other tissues. In the brain, alpha-synuclein is found primarily in the axon terminals of presynaptic neurons.

    Alpha-synuclein aggregates to form insoluble fibrils in pathological conditions characterized by Lewy bodies, such as Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy. These disorders are known as synucleinopathies.

  • PARK7, Under oxidative conditions, the deglycase protein DJ-1 inhibits the aggregation of α-synuclein via its chaperone activity, thus functioning as a redox-sensitive chaperone and as an oxidative stress sensor. The functional protein DJ-1 has been shown to bind to metals and protect against metal-induced cytotoxicity of copper and mercury. Defects in this gene cause early-onset autosomal recessive Parkinson's disease

For ALS, they included:

  • TUBA4A, The alpha-4A chain of tubulin is a protein which in humans is encoded by the TUBA4A gene. This gene has only rarely been associated with ALS. Overall, ALS-related genes can be categorized into four groups based on the cellular pathways in which they are involved: (1) protein homeostasis; (2) homeostasis and RNA trafficking; (3) cytoskeletal dynamics; and (4) mitochondrial function.

    The reason TUBA4A might be associated with ALS is that motor neurons and skeletal muscle cells are known to be the largest cells in the human body. The significant length of these cells makes them highly dependent on the correct architecture of the cytoskeleton, the integrity of which is essential for the axonal transport necessary to maintain the integrity of synapses. Several mutations in the tubulin beta-4A (TUBA4A) gene destabilize microtubules by impairing repolymerization, likely contributing to axonal degeneration in MN.

  • SOD1, whose protective role against oxidative stress has been well studied, but whose mutations were previously only associated with 25% cases of familial ALS.

Conclusion The authors of this article observed a previously unknown alteration in proteostasis that is correlated with parsimonious protein turnover with high biosynthetic costs, revealing a global metabolic adaptation that preludes neurodegeneration.

However, nothing in this study explains how malformed, poorly localized proteins might appear. This study only shows a correlation between the half-life of proteins and certain neurodegenerative diseases.

Their results suggest that future therapeutic paradigms, aimed at addressing these metabolic adaptations, may be able to delay the onset of neurodegenerative disorders.

Among these we could mention certain factors related to metabolism which determine the half-life of proteins such as pH and temperature. It is well known that aging cells have an increasing pH: They become basic. when the daughter cells come from an aging mother cell, the daughter's age is "reset". A parent cell becomes less acidic as the parent cell ages. Daughter cells, on the other hand, have very acidic vacuoles.

Les altérations de protéines observées dans les troubles neurodégénératifs pourraient être liées à la minimisation des coûts protéomiques

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Le vieillissement est un facteur de risque important pour les troubles neurodégénératifs (troubles neurodégénératifs), y compris la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie de Huntington (HD).

La synthèse des protéines a été historiquement décrite comme diminuant avec l'âge, bien que toutes les études ne soient pas d'accord et indiquent souvent une forte variabilité des organes et des tissus. La dégradation des protéines est également communément décrite comme compromise dans le vieillissement

L'analyse des niveaux de protéines cérébrales dans le cerveau physiologiquement âgé n'a pourtant montré que des modifications mineures de l'abondance des protéines dans le cerveau de l'adulte âgé par rapport au cerveau du jeune adulte. Cependant une théorie récente indique que les altérations observées dans les troubles neurodégénératifs pourraient être liées à la minimisation des coûts protéomiques, reflétant une nouvelle priorisation des coûts bioénergétiques, qui préserverait les protéines les plus "couteuses" en énergie du cerveau âgé tout en remplaçant plus facilement les protéines métaboliquement moins couteuses.

Pour tester cette théorie, il est intéressant d'étudier le renouvellement des protéines, qui régule l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines, car il pourrait être particulièrement affecté par le vieillissement et pourrait conduire à des changements prélude à la neuropathologie. Le renouvellement des protéines commence par leur destruction, le catabolisme des protéines est une fonction clé du processus de digestion. Les acides aminé issus de ces protéines ainsi dégradés peuvent être transformés en carburant pour le cycle de Krebs/acide citrique (TCA).

Des chercheurs dirigés par Anja Schneider du Centre allemand pour les maladies neurodégénératives de Bonn et Eugenio Fornasiero du Centre médical universitaire de Göttingen, tous deux en Allemagne, ont mesuré les demi-vies de plus de 3 500 protéines dans le cerveau de souris. Ils ont trouvé une augmentation moyenne de 20 pour cent avec l'âge. **enter image description here**

Pour la maladie d'Alzheimer, ces protéines à vie allongées comprenaient:

  • le groupe des protéines Tau (MAPT)
  • ADAM10 qui est corrélée à l'apparition de différents types de synaptopathies, allant des troubles neurodéveloppementaux, c'est-à-dire les troubles du spectre autistique, aux maladies neurodégénératives, c'est-à-dire la maladie d'Alzheimer.
  • DBN1 Une diminution de la quantité de cette protéine dans le cerveau a été impliquée comme facteur contributif possible dans la pathogenèse des troubles de la mémoire dans la maladie d'Alzheimer.
  • CTSD qui sont impliqués dans la pathogenèse de plusieurs maladies, dont le cancer du sein et éventuellement la maladie d'Alzheimer.

Pour la maladie de Parkinson, ils comprenaient:

  • L'alpha-synucléine, une protéine qui chez l'homme, est codée par le gène SNCA. L'alpha-synucléine est une protéine neuronale qui régule le trafic des vésicules synaptiques et la libération ultérieure de neurotransmetteurs. Elle est abondante dans le cerveau, tandis que de plus petites quantités se trouvent dans le cœur, les muscles et d'autres tissus. Dans le cerveau, l'alpha-synucléine se trouve principalement dans les terminaisons axonales des neurones présynaptiques.

    L'alpha-synucléine s'agrège pour former des fibrilles insolubles dans des conditions pathologiques caractérisées par des corps de Lewy, telles que la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée. Ces troubles sont connus sous le nom de synucléinopathies.

  • PARK7, Dans des conditions oxydatives, la protéine déglycase DJ-1 inhibe l'agrégation de l'α-synucléine via son activité chaperonne, fonctionnant ainsi comme chaperon sensible à l'oxydoréduction et comme capteur de stress oxydatif. Il a été démontré que la protéine fonctionnelle DJ-1 se lie aux métaux et protège contre la cytotoxicité induite par les métaux du cuivre et du mercure. Les défauts de ce gène sont à l'origine de la maladie de Parkinson autosomique récessive à début précoce

Pour la SLA, ils comprenaient:

  • TUBA4A, La chaîne alpha-4A de la tubuline est une protéine qui chez l'homme, est codée par le gène TUBA4A. Ce gène a été seulement rarement associé à la SLA. Dans l'ensemble, les gènes liés à la SLA peuvent être classés en quatre groupes selon les voies cellulaires dans lesquelles ils sont impliqués : (1) homéostasie des protéines ; (2) homéostasie et trafic d'ARN; (3) dynamique du cytosquelette ; et (4) fonction mitochondriale.

    La raison pour laquelle TUBA4A pourrait être associé à la SLA est que les motoneurones et les cellules des muscles squelettiques sont connus pour être les plus grandes cellules du corps humain. La longueur importante de ces cellules les rend fortement dépendants de la bonne architecture du cytosquelette, dont l'intégrité est essentielle pour le transport axonal nécessaire au maintien de l'intégrité des synapses. Plusieurs mutations du gène de la tubuline bêta-4A (TUBA4A) déstabilisent les microtubules en altérant la repolymérisation, contribuant probablement à la dégénérescence axonale du MN.

  • SOD1, dont le rôle protecteur contre le stress oxidatif a été bien étudié, mais dont les mutations étaient auparavant seulement associé à 25% cas de SLA familiale.

Conclusion Les auteurs de cet article ont observé une altération jusque-là inconnue de la protéostase qui est corrélée au renouvellement parcimonieux des protéines avec des coûts biosynthétiques élevés, révélant une adaptation métabolique globale qui prélude à la neurodégénérescence.

Cependant rien dans cette étude n'explique comment les protéines malformés, mal localisés pourraient apparaître. Cette étude ne montre qu'une corrélation entre la demi-vie de protéines et certaines maladies neurodégénératives.

Leurs résultats suggèrent que les futurs paradigmes thérapeutiques, visant à répondre à ces adaptations métaboliques, pourraient être en mesure de retarder l'apparition du troubles neurodégénératifs.

Parmi ceux-ci on pourrait évoquer certains facteurs liés au métabolisme qui déterminent la demi-vie des protéines comme le pH et la température. Il est bien connu que les cellules vieillissantes ont un pH qui augmente: Elles deviennent basiques. lorsque les cellules filles proviennent d'une cellule mère vieillissante, l'âge de la fille est « remis à zéro ». Une cellule mère devient moins acide à mesure que la cellule mère vieillit. Les cellules filles, en revanche, ont des vacuoles très acides.

Transauricular Vagal Nerve Stimulation at 40 Hz Inhibits Hippocampal P2X7R/NLRP3/Caspase-1 Signaling and Improves Spatial Learning and Memory in 6-Month-Old APP/PS1 Mice.

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Here we report about a study which is a bit unusual. The reason it appears on this blog is not because its efficiency which is doubtful, but because of the need to investigate new areas. And there is a significant body of publications on this topic.

If you browse through Aliexpress health devices you will probably find weird devices supposed to be inserted in your nose, ear or worn at your wrist that heal from many diseases such as diabetes or aging with infrared light or magnetic stimulation.

enter image description here The authors of several acupuncture departments from Beijing, Wuhan, Guangzhou, propose to use Transauricular vagal nerve stimulation (taVNS) at 40 Hz to attenuate hippocampal amyloid load in transgenic mice models of Alzheimer.

The auricular branch of the vagus nerve supplies sensory innervation to the skin of the ear canal, tragus, and auricle.

Classical vagus nerve stimulation involves surgical implantation of electrodes onto the cervical branch of the vagus nerve. Electrical pulses are delivered to the vagus nerve via an implanted pulse generator surgically implanted in the chest.

Vagus nerve stimulation is currently FDA-approved for epilepsy, refractory depression, and chronic obesity and long-term safety of Vagus nerve stimulation is well established.

Transauricular vagal nerve stimulation on the other hand, delivers electrical stimulation to the auricular branch of the vagus nerve (ABVN), an easily accessible target that innervates the human ear.

There is a western commercial device which do just that.

Yet it's not clear what is meant by 40 Hz electical stimulation. 40 Hz is a "magical" frequency often involved in Alzheimer stimulation but there is no clear why it should be effective. In other publications different protocols have been used and were quite successful, for example 1 mA, 20 Hz, 30 s ON and 5 min OFF, the total length of 30 min, with a 320 μs pulse width. enter image description here

The scientists say their results show that 40-Hz taVNS inhibits the hippocampal P2X7R/NLRP3/Caspase-1 signaling and improves spatial learning and memory in 6-month-old APP/PS1 mice. Yet they used a variety of immunofluorescence, immunohistochemistry, and various staining/blotting techniques which are not very precise, so "more studies are needed".

Read the original article on Pubmed

Elevated spermidine serum levels in mild cognitive impairment, a potential biomarker of progression to Alzheimer dementia, a pilot study.

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There is a close link between iron and polyamine biosynthesis and metabolism. In a recent study, the authors reported alterations in the serum levels of hepcidin and other iron-related proteins in Alzheimer's disease patients. Hepcidin is a key regulator of the entry of iron into the circulation in mammals.

Iron plays a crucial role in many physiological processes of the human body. Early studies found iron overload is directly proportional to cognitive decline in Alzheimer's disease. Amyloid precursor protein (APP) and tau protein, both of which are related to the Alzheimer's disease pathogenesis, are associated with brain iron metabolism.

Polyamines are ubiquitous molecules, which, like iron, are essential for cell growth. All eukaryotic cells are equipped with a specific polyamine transport system (PTS). Polyamines have primary and secondary amino groups which chelate bivalent metal cations such as Fe and Cu.

Based on these findings, this pilot study compared serum levels of one of the polyamines, Spermidine, between Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, and control subjects, correlating the levels with the existing clinical and neuroimaging data.

This cross-sectional study measured Spermidine levels in frozen serum samples of 43 Alzheimer's disease patients, 12 patients with Mild Cognitive Impairement (MCI) patients, and 21 age-matched controls, provided by the Oregon Alzheimer's Disease Center Bio-repository.

MCI patients showed significantly higher mean Spermidine serum levels compared to controls, with a non-significant trend for higher Spermidine serum levels in pure Alzheimer's disease participants compared to controls.

Furthermore, Spermidine serum levels correlated with serum levels of the chief iron regulatory protein, hepcidin in Alzheimer's disease participants with a more advanced disease stage.

These, and other results, demonstrate that the cell polyamine transport system is a potential cell entry pathway for iron. The studied polyamines, spermine and spermidine, may be components of the pool of transferrin-independent iron-chelating vectors, which have recently attracted the attention of many investigators.

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Anomalies d'imagerie liées à l'aducanumab : Que conclure ?

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il a été proposé dans les années 80, que la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer puisse être causée par le dépôt d’amyloïde-β dans les plaques du tissu cérébral. Peu de temps après, sur la base d'études post-mortem quelque peu discutables de patients atteints de maladie d'Alzheimer, l'imagerie amyloïde a été rapidement adoptée comme caractéristique de la maladie.

Pourtant de nombreux médicaments ciblant l'amyloïde-β (Aβ) dans la maladie d'Alzheimer n'ont pas réussi à démontrer leur efficacité clinique. Cependant, la FDA a récemment accordé une approbation accélérée à l'un d'entre eux, l'aducanumab de Biogen, en utilisant la réduction de la plaque amyloïde comme critère de substitution. La justification de l'approbation par la FDA et l'étendue des avantages cliniques de ces anticorps font toujours l'objet d'intenses débats.

Des scientifiques du département de radiologie, de l’hôpital de l'Université de Pennsylvanie, pensent que l'approbation de l'anticorps de Biogen est injustifiée.

Sur la base de leur évaluation des images publiées, une absorption réduite du traceur dans le cerveau pourrait être due à la mort cellulaire dans le cortex et la substance blanche dans cette population, ce qui est très susceptible de se produire après ce traitement.

Ils pensent que les résultats après le traitement par l'aducanumab suggèrent une mort cellulaire et des lésions tissulaires importantes représentées par l'absorption du traceur décédé plutôt que par l'élimination des plaques amyloïdes chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer.

Pour eux les futures études contrôlées par placebo avec un traitement anti-maladie d'Alzheimer devraient être suivies de l'imagerie FDG PET comme méthodologie bien établie pour évaluer la fonction cérébrale, au lieu de l'imagerie amyloïde.

Le déficit de sommeil et les troubles neurologiques

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Les troubles neurologiques sont fortement comorbides avec des anomalies du sommeil.

Les grands singes, construisent des plate-formes de couchage qui non seulement les aident à échapper aux prédateurs pendant leur sommeil, mais permettent également d'améliorer la qualité de leur sommeil.

Les humains sont les primates qui dorment le moins longtemps. La privation chronique de sommeil est un problème de santé majeur dans le monde moderne. Des rapports antérieurs ont montré qu'elle a des effets négatifs profonds sur la vascularisation cérébrale aux niveaux cellulaire et moléculaire, et qu'il s'agit d'une cause majeure de dysfonctionnement cognitif et de vieillissement vasculaire précoce. enter image description here

Une nouvelle publication par Rochelle L Coulson et Gordon X Wang de Stanford University et Philippe Mourrain de l'Ecole Normale Supérieure, étudie le déficit de sommeil sous l'angle du stress cellulaire dans les troubles neurologiques.

Le cerveau est soumis à des contraintes uniques. Le réseau neuronal central est un système extrêmement exigeant sur le plan métabolique, nécessitant environ 20 % de la consommation basale totale d'oxygène chez l'homme adulte et jusqu'à 50 % chez l'enfant. La phosphorylation oxydative mitochondriale fournit une grande partie de l'énergie. Ainsi, les cellules nerveuses possèdent un réseau mitochondrial très développé. Cette activité métabolique élevée produit également des niveaux élevés d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'espèces réactives de l'azote (RNS) en tant que sous-produit de la synthèse d'ATP.

Dans les cellules post-mitotiques telles que les neurones, une réparation constante est nécessaire car le remplacement cellulaire n'est pas une option pour maintenir la fonction cellulaire dans le cerveau. Le sommeil joue probablement un rôle essentiel au cours du développement et du vieillissement en réduisant la demande métabolique du cerveau et en réparant les dommages cellulaires induits pendant la phase d'éveil. De plus, le sommeil augmente l'élimination des métabolites accumulés pendant l'éveil, y compris les protéines mal repliées et les sous-produits protéolytiques tels que la bêta-amyloïde (Aβ). Cela a été mis en évidence sur du personnel travaillant de nuit.

Ce stress oxydatif persistant conduit à l'accumulation de dommages aux protéines et à l'ADN, ce qui peut induire un stress cellulaire. Les cellules réagissent au stress par l'invocation de plusieurs mécanismes dont l'un est appelé "la réponse intégrée au stress" (ISR). L'ISR est un réseau de signalisation présent dans toutes les cellules eucaryotes, grâce à l'ISR, les cellules activent des programmes de réponse pour atténuer le stress induit par les protéines mal repliées, les dommages à l'ADN et la pression métabolique. La question de savoir si l'ISR est fonctionnellement impliquée dans la fonction réparatrice du sommeil est encore discutée, mais la signalisation PERK, une caractéristique essentielle de l'activation de l'ISR et de l'UPR, favorise le sommeil. Le stress métabolique et les dommages aux biomolécules sont augmentés dans des conditions de fragmentation du sommeil, et un sommeil inefficace et insuffisant sont des caractéristiques sous-jacentes courantes de nombreux troubles neurologiques.

Blood DNA methylation in older people with dementia

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Neurodegenerative diseases mainly affect the elderly. These diseases are characterized by the production of aggregates of misfolded, mislocalized proteins. One might think that there is a causal link between aging and this production of abnormal proteins. This link could be related to DNA methylation or genome instability, two phenomena associated with aging and having an impact on protein production. enter image description here The strong effect of age on DNA methylation levels has been known since the late 1960s. Horvath hypothesized that DNA methylation age measures the cumulative effect of a system epigenetic maintenance.

The sources of genome instability have only recently begun to be elucidated. Since endogenous DNA damage (caused by metabolism) is very common, occurring on average more than 60,000 times per day in human cell genomes, any reduced DNA repair is likely an important source genome instability.

For example, dogs lose about 3.3% of their heart muscle cell DNA every year, while humans lose about 0.6% of their heart muscle DNA every year. These figures are close to the ratio of the maximum longevities of the two species (120 years against 20 years, a ratio of 6/1).

DNA methylation could therefore explain the interindividual variability observed in the development of dementia and cognitive disorders. However, the importance of epigenetic alterations in explaining their etiology is unclear because little is known about when they appear.

In a recent publication, the authors longitudinally using Illumina MethylationEPIC chips, analyzed the peripheral blood methylomes of cognitively healthy older adults (>70 years), some of whom later developed dementia while others remained healthy. The methylome is the set of nucleic acid methylation modifications in the genome of an organism or in a particular cell.

The scientists tested 34 people at the pre-diagnosis stage and at a 4-year follow-up at the post-diagnosis stage (total n=68).

Their results show multiple alterations in DNA methylation linked to dementia status, particularly at differentially methylated regions.

The authors also validate the previously reported epigenetic alteration of HOXB6 and PM20D1 (associated with Alzheimer's disease). They show that most of these regions are already altered at the pre-diagnosis stage of people who then develop dementia.

In conclusion, their observations suggest that dementia-associated epigenetic patterns are already present before diagnosis, and therefore may be important in the design of epigenetic biomarkers for peripheral tissue-based disease detection.

In addition, one could imagine that the therapeutic use of Yamanaka factors (Myc, Oct3/4, Sox2 and Klf4) could lead to an improvement in this type of pathology. This has recently been recently tested using lines of mice genetically modified to produce the Yamanaka factors.

It seems considerably more difficult to perform successful gene therapy on humans, while people with dementia often have a very low life expectancy at the time of their diagnosis.

Méthylation de l'ADN sanguin chez les personnes âgées atteintes de démence

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Les maladies neurodégénératives frappent essentiellement les personnes agées. Ces maladies sont charactérisées par la production d'amas de protéines mal-localisées. On pourrait penser qu'il y a un lien de cause à effet entre le vieillissement et cette production de protéines anormales. Ce lien pourrait être en rapport avec la méthylation de l'ADN ou encore avec l'instabilité du génome, deux phénomènes associés au vieillissement et ayant un impact sur la production de protéine. enter image description here Le fort effet de l'âge sur les niveaux de méthylation de l'ADN est connu depuis la fin des années 1960. Horvath a émis l'hypothèse que l'âge de méthylation de l'ADN mesure l'effet cumulatif d'un système de maintenance épigénétique.

Les sources de l'instabilité du génome n'ont commencé à être élucidées que récemment. Une source d'instabilité du génome peut être des réductions épigénétiques ou mutationnelles de l'expression des gènes de réparation de l'ADN. Étant donné que les dommages endogènes à l'ADN (causés par le métabolisme) sont très fréquents, se produisant en moyenne plus de 60 000 fois par jour dans les génomes des cellules humaines, toute réparation réduite de l'ADN est probablement une source importante d'instabilité du génome.

Par exemple les chiens perdent chaque année environ 3,3 % de l'ADN de leurs cellules musculaires cardiaques, tandis que les humains perdent environ 0,6 % de leur ADN musculaire cardiaque chaque année. Ces chiffres sont proches du rapport des longévités maximales des deux espèces (120 ans contre 20 ans, un rapport de 6/1).

La méthylation de l'ADN, pourrait donc expliquer la variabilité interindividuelle observée dans le développement dela démence et des troubles cognitifs. Cependant, l'importance des altérations épigénétiques pour expliquer leur étiologie n'est pas claire car on sait peu de choses sur le moment où elles apparaissent.

Dans une publication récente, les auteurs ont analysé longitudinalement à l'aide des puces Illumina MethylationEPIC, les méthylomes du sang périphérique d'adultes âgés cognitivement sains (> 70 ans), dont certains ont développé plus tard une démence tandis que d'autres sont restés en bonne santé. Les scientifiques ont testé 34 personnes au stade de pré-diagnostic et à un suivi de 4 ans au stade de post-diagnostic (total n = 68). On appelle méthylome, l'ensemble des modifications de méthylation des acides nucléiques dans le génome d'un organisme ou dans une cellule particulière.

Leurs résultats montrent de multiples altérations de la méthylation de l'ADN liées au statut de démence, en particulier au niveau des régions différentiellement méthylées.

Les auteurs valident également l'altération épigénétique précédemment rapportée de HOXB6 et PM20D1 (asssocié à la maladie d'Alzheimer). Ils montrent que la plupart de ces régions sont déjà altérées au stade de pré-diagnostic des personnes qui développent ensuite une démence.

En conclusion, leurs observations suggèrent que les modèles épigénétiques associés à la démence qui ont des caractéristiques biologiques spécifiques sont déjà présents avant le diagnostic, et peuvent donc être importants dans la conception de biomarqueurs épigénétiques pour la détection de la maladie basée sur les tissus périphériques.

De plus on pourrait imaginer que l'utilisation thérapeutique des facteurs de Yamanaka (Myc, Oct3/4, Sox2 and Klf4) pourrait amener une amélioration de ce type de pathologie. Cela a été récemment expérimenté à plusieurs reprises au moyen de lignées de souris génétiquement modifiés pour produire les facteurs de Yamanaka. Il semble considérablement plus difficile de réaliser une thérapie génique sur l'humain avec un taux de succès raisonnable, alors que les personnes atteintes de démence ont souvent une espérence de vie très faible au moment de leur diagnostic.

Un extrait de feuille d'olivier riche en oleuropéine réduit la protéotoxicité β-amyloïde chez le ver C. elegans

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Les produits dérivés de l'olivier ont été associés à de nombreux avantages pour la santé. Dans cette nouvelle étude la toxicité à court et à long terme d'un extrait de feuille d'olivier enrichi en oleuropéine, a été évaluée in vivo chez le vers Caenorhabditis elegans. De plus, le traitement à l'extrait de feuille d'olivier n'a pas exercé de toxicité. Au contraire, l'extrait a pu améliorer le stress oxydatif et la protéotoxicité liés à l'agrégation Aβ et tau.

La feuille d'olivier a été utilisée en médecine traditionnelle car elle est une source précieuse de composés bioactifs. Le composé le plus prédominant dans l'extrait de feuille d'olivier est l'oleuropéine. En raison de son goût amer, l'oleuropéine doit être complètement éliminée ou décomposée pour rendre les olives comestibles. enter image description here

La maladie d'Alzheimer est la forme de démence la plus courante. Parmi toutes les maladies, la maladie d'Alzheimer et les autres démences sont la deuxième cause de décès dans les pays à revenu élevé.

Dans un premier temps, la caractérisation en termes de capacité antioxydante et de profil des polyphénols a été faite. Une évaluation de la toxicité in vivo de l'extrait a été menée. Ce modèle a également été utilisé pour évaluer la toxicité induite par les protéines Aβ et tau, ainsi que pour décrire la base moléculaire des effets protecteurs observés.

Cent μg/mL d'extrait ont été utilisés dans la plupart des expériences avec des vers.

La maladie d'Alzheimer se caractérise par deux lésions histopathologiques caractéristiques : le dépôt du peptide Aβ et la phosphorylation anormale de la protéine tau (Gao et al., 2018). La plupart des recherches se sont concentrées sur l'hypothèse de la cascade amyloïde qui postule que le dépôt du peptide Aβ déclenche une séquence d'événements qui conduisent aux symptômes classiques de la maladie d'Alzheimer. Cependant, de nombreux résultats expérimentaux indiquent que les symptômes associés à Aβ pourraient ne se produire qu'en présence d'une pathologie tau (Desikan et al., 2012).

Il a été étudié l'effet protecteur de l'extrait de feuille d'olivier contre la toxicité de l'Aβ dans la souche transgénique CL4176 qui exprime l'Aβ humain dans les cellules musculaires provoquant un phénotype de paralysie progressive. Les résultats indiquent que l'extrait de feuille d'olivier a évité la toxicité Aβ, ce qui a entraîné un retard du phénotype de paralysie. La dimiution de la toxicité de l'Aβ était causée par une agrégation inférieure de l'Aβ dans les vers traités. Ces effets pourraient également être attribués à l'oleuropéine qui interfère avec l'agrégation Aβ humaine, évitant l'apparition d'oligomères toxiques et favorisant l'agrégation des peptides en agrégats dépourvus de cytotoxicité.

Dans la présente étude, la technologie ARNi a été utilisée pour élucider les mécanismes putatifs sous-jacents aux effets thérapeutiques de l'extrait de feuille d'olivier concernant la réduction de l'agrégation Aβ. La voie de signalisation (IIS) de l'insuline/du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1) est une cascade de phosphorylation conservée au cours de l'évolution qui est impliquée dans de nombreux processus qui ont été liés au vieillissement et aux maladies liées au vieillissement telles que la maladie d'Alzheimer.

L'extrait de feuille d'olivier riche en oleuropéine étudié dans la présente étude a montré une capacité antioxydante élevée in vitro. D'autre part, l'extrait a amélioré les marqueurs de la maladie d'Alzheimer tels que le stress oxydatif, l'agrégation Aβ ainsi que la neurotoxicité tau chez le nématode. Les mécanismes observés concernant l'accumulation d'Aβ et de tau ainsi que le stress oxydatif ont été médiés par les deux régulateurs maîtres DAF-16/FOXO et SKN-1/NRF2, y compris également un effet positif médié par HSP-16.2.

L'ensemble de ces résultats mettent en évidence l'intérêt des feuilles d'olivier comme source d'ingrédients pour des nutraceutiques axés sur la prévention et/ou le traitement de plusieurs aspects liés à la maladie d'Alzheimer.

Liver diseases may be unrecognized risk factors for dementia.

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Medical textbooks tell that there are many subtypes of dementia:

  • Alzheimer's disease
  • Vascular
  • Lewy bodies
  • Parkinson's disease
  • Frontotemporal
  • Huntington's disease
  • HIV
  • Creutzfeldt-Jakob disease
  • Alcoholism

These well delineated classifications are based on molecular characteristics of certain proteins aggregates and often scientists do not agree with their peers which protein causes which disease.

In general there is no recognized biomarkers for such diseases which tells a lot about the confidence biologists have in their own art.

In addition it is clear from clinical trials that the idea that dementia are caused by protein clumps, are useless to design effective drugs.

There is growing recognition of the role of chronic liver disease in brain health, but the impact of liver fibrosis on dementia risk was unclear.

The liver is a major organ which supports almost every other organ in the body. It performs near 500 essential biological functions such as detoxification of the organism, and the synthesis of proteins and biochemicals necessary for digestion and growth.

The liver produces the enzyme catalase to break down hydrogen peroxide, a toxic oxidising agent, into water and oxygen. Indeed oxidation plays an important role in aging and neurodegenerative diseases. The oxidative capacity of the liver decreases with aging.

Scientists in this pre-print describe how they evaluated the association between liver fibrosis and incident dementia using data from a large prospective cohort study.

They performed a cohort analysis using data from the UK Biobank study, which prospectively enrolled approximately 500,000 adults starting 2007 and continues to follow them. Liver fibrosis was defined using validated cutoffs of the Fibrosis-4 (FIB-4) liver fibrosis score.

The FIB-4 Index is a blood-based diagnostic test that looks at underlying fibrosis that can be used as a measure to help determine NAFLD/NASH status. While originally developed to detect liver fibrosis among patients with Hepatitis C and HIV, FIB-4 scoring has been increasingly used by the diabetes and NAFLD/NASH. The FIB-4 scoring system is determined from the values of patient age, platelet count, aspartate aminotransferase (AST), and alanine aminotransferase (ALT).

The primary outcome was incident dementia, ascertained using a validated approach based on participants hospital record and mortality data. Secondary outcomes were Alzheimers disease and vascular dementia. The scientists here excluded participants with prevalent dementia.

The scientists evaluated the association between liver fibrosis and incident dementia while adjusting for potential confounders. Prespecified interaction analyses tested for effect modification by sex, metabolic syndrome, and apolipoprotein E4 carrier status. Among 455,226 participants included in this analysis, the mean age was 56.5 years and 54% were women. Standard liver chemistries were largely in the normal range. enter image description here

However, 2.17% had liver fibrosis based on their FIB-4 score. In this subset, the rate of dementia per 1,000 person-years was 1.76 in participants with liver fibrosis while the rate of dementia was 0.52 in those without liver fibrosis. So this provides a clear indication that liver diseases are somehow associated with dementia.

Many confounding factors could exist so after adjusting for demographics, socioeconomic deprivation, educational attainment, metabolic syndrome, hypertension, diabetes, dyslipidemia, tobacco and alcohol use, the scientists found that liver fibrosis was still associated with an increased risk of dementia.

The classic symptoms of liver damage include the following:

Pale stools occur when stercobilin, a brown pigment, is absent from the stool. Stercobilin is derived from bilirubin metabolites produced in the liver. Dark urine occurs when bilirubin mixes with urine Jaundice (yellow skin and/or whites of the eyes) This is where bilirubin deposits in skin, causing an intense itch. Itching is the most common complaint by people who have liver failure. Often this itch cannot be relieved by drugs.

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