It has been clear for a while that anti-amyloid antibodies can sweep plaque from the brain, but until now the question of whether this slows cognitive decline has remained hotly contended. Despite some positive signals from four such antibodies, the data have been messy and hard to interpret.

In a Phase 2 trial, donanemab completely cleared plaque in two-thirds of participants. At the 15th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases, held virtually March 10–14, Mark Mintun of Eli Lilly & Company presented the Phase 2 trial of the company’s anti-amyloid antibody donanemab.

This is the first anti-amyloid AD drug to meet a clinical endpoint in a Phase 2 trial.  While the drug met its primary endpoint, participants did not get better. Even so, donanemab slowed their decline by an average of 32 percent on a combined cognitive and functional measure. The treatment appeared to nudge down tangles, and worked best at low tangle loads.

The donanemab Phase 2 study offers some of the most compelling evidence to date that amyloid reduction can slow clinical decline, albeit modestly, in early stages of AD. In addition to the encouraging results, there are two unique features of this trial that move the field forward.

First is the decision by design to reduce dose or switch to placebo once patients are in the amyloid-negative range on PET. The discontinued dosing once the participant’s amyloid level normalizes may suggest that, if replicated, there will be not need to treat patients continuously. Doctors may be able to lower their patients amyloid levels, monitor them and, if the levels rise, re-dose. 

The second decision is the selection of patients with intermediate tau aggregates on PET. It is interesting that the overall clinical benefit was driven by the patients in the lowest tau PET tertile. This suggests that the primary role of amyloid-lowering therapies may be in patients in whom tau is not yet widespread, most of whom will be in the preclinical or very earliest clinical stage.


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Brain iron dyshomeostasis with iron accumulation is a known feature of brain aging. The cause of this iron accumulation is aging is unknown, but the immune system is less active in older people, and as viruses replicate more efficiently in iron-rich senescent cells, they may have developed the ability to induce this phenotype in aging host tissues.

It has been proposed several times that metal dyshomeostasis could be an underlying mechanism responsible for the initiation and progression of the pathological changes associated with neurodegenerative disorders, including the motor and extra-motor symptoms of ALS.

A new paper proposes an update of the iron hypothesis of Alzheimer's disease (Alzheimer's disease), based on large scale emerging evidence.

Iron featured historically early in Alzheimer's disease research efforts for its involvement in the amyloid and tau proteinopathies, yet iron neurochemistry remains peripheral in mainstream Alzheimer's disease research.

Much of the effort investigating iron in Alzheimer's disease has focused on the potential for iron to provoke the onset of disease, by promoting proteinopathy through increased protein expression, phosphorylation, and aggregation.

The authors provide new evidence from a large post mortem cohort that brain iron levels within the normal range are associated with accelerated ante mortem disease progression in cases with underlying proteinopathic neuropathology.

These results corroborate recent findings that argue for an additional downstream role for iron as an effector of neurodegeneration, acting independently of tau or amyloid pathologies.

The researchers hypothesize that the level of tissue iron is a trait that dictates the probability of neurodegeneration in Alzheimer's disease by ferroptosis.

Ferroptosis is a type of programmed cell death dependent on iron and characterized by the accumulation of lipid peroxides, and is genetically and biochemically distinct from other forms of regulated cell death such as apoptosis.

Ferroptosis is initiated by the failure of the glutathione-dependent antioxidant defenses, resulting in unchecked lipid peroxidation and eventual cell death. Lipophilic antioxidants and iron chelators can prevent ferroptotic cell death.

A substantial body of preclinical evidence and early clinical data has demonstrated that deferoxamine and other iron chelators have strong disease-modifying impacts in Alzheimer's disease, Parkinson's disease, ischemic stroke. Acting by the disease-nonspecific pathway of iron chelation, deferoxamine targets each of these complex diseases via multifactorial mechanisms.

Deferiprone another iron chelator is tested in clinical trials against ALS in France’s Lille CHU hospital.


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

A new study published Jan. 21 in Nature by Katrin Andreasson and Paras Minhas, suggests that cognitive aging is not irrevocable, but can be reversed by reprogramming glucose metabolism in myeloid cells.

Biologists have long hypothesized that reducing inflammation may slow down the aging process and delay the onset of age-associated diseases, such as heart disease, Alzheimer's disease, cancer and the frailty that concerns each of us during our aging. Yet, the question of exactly what causes these inflammatory reactions of the immune system had not found a definitive answer.

Diseases concerned

A long-standing observation in epidemiological studies of aging populations has been that NSAIDs, which inhibit the production of cyclooxygenase-1 (COX-1) and COX-2 and prostaglandin (PG), prevent the development of the disease. Alzheimer's.

Model ALS mice and patients with sporadic ALS have increased levels of prostaglandin E2 (PGE2). In addition, levels of microsomal proteins PGE synthase-1 and cyclooxygenase-2, which catalyze PGE2 biosynthesis, are dramatically increased in the spinal cord mice model of ALS .

Preclinical studies suggest that prostaglandin E2 (PGE2) is an essential inflammatory mediator of brain damage via the activation of four G protein coupled receptors, namely EP1-EP4.

Transient inhibition of the EP2 receptor by antagonists permeable to the blood-brain barrier shows marked anti-inflammatory and neuroprotective effects in several rodent models of epilepsy, without, however, having a noticeable effect on seizures per se.

In the brain, microglia lose the ability to remove misfolded proteins associated with neurodegeneration.

Prostaglandin and myeloid cells

Prostaglandins are one of the main mediators of inflammation which play an important role in improving neuroinflammatory and neurodegenerative processes. Myeloid cells are the main source of PGE2, a hormone belonging to the prostaglandin family. Prostaglandins are a group of physiologically active lipid compounds derived from arachidonic acid.

Arachidonic acid is one of the most abundant fatty acids in the brain (10% of its fatty acid content). Among other things, it helps protect the brain from oxidative stress by activating the gamma receptor activated by peroxisome proliferators.

One type of receiver for PGE2 is EP2. This receptor is found on immune cells and is particularly abundant on myeloid cells. It initiates inflammatory activity inside cells after receiving PGE2.

Myeloid and macrophages

Myeloid cells are distinguished from lymphocytes. Monocytes, a type of myeloid cell, and their macrophages and dendritic cell descendants perform three main functions in the immune system. These are phagocytosis, antigen presentation and cytokine production.

Macrophages engulf and digest cell debris, foreign substances, microbes, cancer cells, and anything that does not have the type of proteins specific to healthy cells in the body on its surface. The first author of the study, Paras Minhas, initially isolated monocytes from blood donated by healthy people under the age of 35 or over 65. Scientists also looked at macrophages from young mice compared to old mice.

During aging, functional changes are due to macrophages. Microglia residing in the brains of aged mice increase their soma volume but reduce the length of their processes, limiting their ability to interact and support neuron survival.

Macrophages can undergo "training" after re-exposure to a stimulus. Recent studies have described that the induced immunity in young mice leads to an increase in myeloid lineage cells and can occur in myeloid precursors in the bone marrow. As we age, a similar shift towards a myeloid cell line occurs, and the aging microenvironment may also have a ripple effect.

Effects of a significant increase in PGE2 levels

The authors observed that older macrophages from mice and humans not only produced significantly more PGE2 than in younger subjects, but also had a much higher number of EP2 on their surface. Andreasson and his colleagues also confirmed significant increases significant levels of PGE2 in the blood and brain of old mice. The researchers found that in aging macrophages and microglia, PGE2 signaling through its EP2 receptor promotes the sequestration of glucose into glycogen, reducing glucose flow and mitochondrial respiration.

The dramatically increased PGE2-EP2 binding in elderly myeloid cells alters energy production in these myeloid cells by inducing them to store glucose, rather than fueling energy production in the cell. Cells store glucose by converting this energy source into long chains of glucose called glycogen (the animal equivalent of starch).

This build-up creates a state of chronic exhaustion (stress) in the cells, which leads them to express inflammatory signals. Not only have aging macrophage cells found it difficult to burn glucose, they also don't use other sources of energy for respiration. Young macrophage cells were better able to utilize lactate and pyruvate.

An apparent rejuvenation?

The authors deleted EP2 in transgenic mice, which halved the amounts of receptors. Macrophages from 20 month old EP2-deficient mice maintained normal cellular respiration and glycolysis. In control animals of the same age, macrophage function deteriorated with age. Cells from control animals secreted pro-inflammatory factors, were poorly phagocytosed, and had fewer and poorly formed mitochondria. Macrophages deficient in EP2, on the other hand, had none of these problems, behaving like those of young mice.

Scientists gave mice one or both of two experimental drugs known to interfere with PGE2-EP2 binding in animals for a month. They also incubated cultured mouse and human macrophages with these substances. In doing so, the old myeloid cells metabolized glucose just like the young myeloid cells, reversing the inflammatory character of the old cells.

More strikingly, the drugs reversed the cognitive decline associated with the age of mice. Indeed, the old mice who received them performed recall and spatial navigation tests as well as the young adult mice. Blocking peripheral myeloid EP2 signaling is therefore sufficient to restore cognition in aged mice.

The blood-brain barrier EP2 inhibitor C52 improved glycogen synthesis, improved glycolytic response and TCA cycling of myeloid cells (microglia and peripheral macrophages), and improved cognitive performance.

Surprisingly, mice reaped these cognitive benefits even when treated with an EP2 inhibitor (PF-04418948) that does not cross the blood-brain barrier.

Towards drugs?

Since activation of the EP2 receptor has been identified as a common culprit in several neurological conditions associated with inflammation, such as stroke and neurodegenerative disease, selective small molecule antagonists targeting EP2 are being developed. to suppress PGE2-mediated neuroinflammation.

Several companies manufacture selective EP2 antagonists, but none are approved for human use. Pfizer's PF-04418948 was tested for safety in a Phase 1 study in 2010, but the company has discontinued clinical development.

However, targeting EP2 could be complicated. The receptor is known to regulate blood flow and blood pressure, and has been shown to protect the brain during stroke.

Une nouvelle étude publiée le 21 janvier dans Nature par Katrin Andreasson et Paras Minhas, suggère que le vieillissement cognitif n'est pas irrévocable, mais peut être inversé en reprogrammant le métabolisme du glucose chez les cellules myéloïde.

Les biologistes ont depuis longtemps émis l'hypothèse que la réduction de l'inflammation pourrait ralentir le processus de vieillissement et retarder l'apparition de maladies associées à l'âge, telles que les maladies cardiaques, la maladie d'Alzheimer, le cancer et la fragilité qui concerne chacun de nous lors de notre vieillissement. Pourtant, la question de savoir exactement ce qui provoque ces réactions inflammatoires du système immunitaire n'avait pas trouvé de réponse définitive.

Maladies concernées Une observation de longue date dans les études épidémiologiques des populations vieillissantes a été que les AINS, qui inhibent la production de cyclooxygénase-1 (COX-1) et de COX-2 et de la prostaglandine (PG), empêchent le développement de la maladie d'Alzheimer.

Les souris modèles de la SLA et les patients atteints de SLA sporadique ont des taux accrus de prostaglandine E2 (PGE2). En outre, les niveaux de protéines de microsomale PGE synthase-1 et cyclooxygénase-2, qui catalysent la biosynthèse de PGE2, sont considérablement augmentés dans la moelle épinière des souris modèles ALS.

Des études précliniques suggèrent que la prostaglandine E2 (PGE2) est un médiateur inflammatoire essentiel des lésions cérébrales via l'activation de quatre récepteurs couplés aux protéines G, à savoir EP1-EP4.

L'inhibition transitoire du récepteur EP2 par des antagonistes perméables à la barrière hémato-encéphalique montre des effets anti-inflammatoires et neuroprotecteurs marqués dans plusieurs modèles de rongeurs de l’épilepsie, sans toutefois avoir d'effet notable sur les crises en soi.

Dans le cerveau, la microglie perd la capacité d'éliminer les protéines mal repliées associées à la neurodégénérescence.

Prostaglandine et cellules myéloïdes Les prostaglandines sont l'un des principaux médiateurs de l'inflammation qui jouent un rôle important dans l'amélioration des processus neuroinflammatoires et neurodégénératifs. Les cellules myéloïdes sont la principale source de PGE2, une hormone appartenant à la famille des prostaglandines. Les prostaglandines sont un groupe de composés lipidiques physiologiquement actifs dérivés de l'acide arachidonique.

L'acide arachidonique est l'un des acides gras les plus abondants du cerveau (10% de sa teneur en acides gras). Entre autres, il aide à protéger le cerveau du stress oxydatif en activant le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes.

Un type de récepteur pour PGE2 est EP2. Ce récepteur se trouve sur les cellules immunitaires et est particulièrement abondant sur les cellules myéloïdes. Il initie une activité inflammatoire à l'intérieur des cellules après réception de PGE2.

Myéloïdes et macrophages Les cellules myéloïdes sont distinguées des lymphocytes. Les monocytes, un type de cellule myéloïde, et leurs macrophages et descendants de cellules dendritiques remplissent trois fonctions principales dans le système immunitaire. Ce sont la phagocytose, la présentation de l'antigène et la production de cytokines.

Les macrophages engloutissent et digèrent les débris cellulaires, les substances étrangères, les microbes, les cellules cancéreuses et tout ce qui n'a pas le type de protéines spécifiques aux cellules saines du corps à sa surface. Le premier auteur de l’étude, Paras Minhas, a initialement isolé des monocytes à partir de sang donné par des personnes en bonne santé âgées de moins de 35 ans ou de plus de 65 ans. Les scientifiques ont également examiné les macrophages des souris jeunes par rapport à des souris âgées.

Au cours du vieillissement, des changements fonctionnels sont dus à des macrophages. Les microglies résidant dans le cerveau des souris âgées voient augmenter leur volume du soma mais réduire la longueur de leurs processes, limitant leur capacité à interagir et à soutenir la survie des neurones.

Les macrophages peuvent subir un «entraînement» après une réexposition à un stimulus. Des études récentes ont décrit que l'immunité entraînée chez les jeunes souris conduit à une augmentation des cellules de la lignée myéloïde et peut se produire dans les précurseurs myéloïdes dans la moelle osseuse. Au cours du vieillissement, un changement similaire vers une lignée de cellules myéloïdes se produit, et il est possible que le microenvironnement vieillissant produise lui aussi un effet d’entraînement.

Effets d'une augmentation significative des niveaux de PGE2 Les auteurs ont observé que les macrophages plus âgés issus de souris et d'humains produisaient non seulement beaucoup plus de PGE2 que les chez les sujets plus jeunes, mais avaient également un nombre beaucoup plus élevé d'EP2 à leur surface. Andreasson et ses collègues ont également confirmé des augmentations significatives des niveaux de PGE2 en le sang et le cerveau de vieilles souris. Les chercheurs ont constaté que dans les macrophages vieillissants et la microglie, la signalisation PGE2 via son récepteur EP2 favorise la séquestration du glucose en glycogène, réduisant le flux de glucose et la respiration mitochondriale.

La liaison PGE2-EP2 considérablement accrue dans les cellules myéloïdes des personnes âgées modifie la production d'énergie dans ces cellules myéloïdes en induisant celles-ci à stocker le glucose, plutôt qu’alimenter la production d'énergie dans la cellule. Les cellules accumulent le glucose en convertissant cette source d'énergie en longues chaînes de glucose appelées glycogène (l'équivalent animal de l'amidon).

Cette accumulation créée un état d’épuisement chroniquement (un stress) des cellules, qui les conduisent à exprimer des signaux inflammatoires. Non seulement les cellules macrophages vieillissantes ont eu du mal à brûler le glucose, mais elles n'utilisent pas non plus d'autres sources d’énergie pour la respiration. Les cellules de jeunes macrophages étaient mieux à même d'utiliser le lactate et le pyruvate.

Un rajeunissement apparent? Les auteurs ont supprimé EP2 dans des souris transgéniques, ce qui a réduit de moitié les quantités de récepteurs. Les macrophages de souris déficientes en EP2 âgées de 20 mois ont maintenu une respiration cellulaire et une glycolyse normales. Chez les animaux témoins du même âge, la fonction des macrophages s'est dégradée avec l'âge. Les cellules des animaux témoins sécrétaient des facteurs pro-inflammatoires, étaient mal phagocytées et avaient des mitochondries moins nombreuses et mal formées. Les macrophages déficients en EP2, par contre, n'avaient aucun de ces problèmes, se comportant comme ceux des jeunes souris.

Les scientifiques ont donné pendant un mois à des souris, l'un ou l'autre de deux médicaments expérimentaux connus pour interférer avec la liaison de PGE2-EP2 chez les animaux. Ils ont également incubé des macrophages de souris et humains en culture avec ces substances. Ce faisant, les anciennes cellules myéloïdes ont métabolisé le glucose tout comme les jeunes cellules myéloïdes, inversant le caractère inflammatoire des anciennes cellules.

Plus frappant, les médicaments ont inversé le déclin cognitif lié à l’âge des souris. En effet les souris âgées qui les ont reçues effectuaient des tests de rappel et de navigation spatiale aussi bien que les jeunes souris adultes. Le blocage de la signalisation EP2 myéloïde périphérique est donc suffisant pour restaurer la cognition chez les souris âgées.

L’inhibiteur de l'EP2 C52, qui pénètre la barrière hémato-encéphalique a amélioré la synthèse du glycogène, amélioré la réponse glycolytique et le cycle TCA des cellules myéloïdes (microglies et macrophages périphériques) et amélioré les performances cognitives.

Curieusement, les souris ont récolté ces avantages cognitifs même lorsqu'elles furent traitées avec un inhibiteur d’EP2 (PF-04418948) qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Vers des médicaments? Étant donné que l'activation du récepteur EP2 a été identifiée comme un coupable commun dans plusieurs conditions neurologiques associées à l'inflammation, telles que les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives, des antagonistes sélectifs de petites molécules ciblant EP2 sont en cours de développement afin de supprimer la neuroinflammation médiée par la PGE2.

Plusieurs entreprises fabriquent des antagonistes sélectifs d'EP2, mais aucun n'est approuvée pour l'usage humain. Le PF-04418948 de Pfizer a été testé pour la sécurité dans une étude de phase 1 en 2010, mais la société a interrompu le développement clinique.

Cependant, cibler EP2 pourrait être compliqué. Le récepteur est connu pour réguler le flux sanguin et la pression artérielle, et il a été démontré qu'il protège le cerveau pendant les accidents vasculaires cérébraux.

Masitinib is a veterinary medicine used to treat certain cancers in animals. It is also being tested for other neurodegenerative diseases, including amyotrophic lateral sclerosis and progressive multiple sclerosis. However, its effectiveness in ALS remains to be proven.

Masitinib has achieved its main objective in a trial on Alzheimer's disease, according to the main data announced on December 16 by its sponsor, the Parisian company AB Science.

In the six-month phase 2b / 3 study involving 718 patients with Alzheimer's disease, the drug, on average, appeared to stop cognitive decline, but did not show improvement. Fewer patients have progressed to severe dementia. This confirms the results of a previous small phase 2 trial of 34 patients with Alzheimer's disease, where Masitinib stabilized cognition over six months.

While these results are encouraging, it is only so because no other drug seems to work in mild to moderate Alzheimer's disease.

AB Science started the current study in 2013 in Spain, Romania, Poland, Ukraine, Bulgaria and Greece.

Participants were on average 72 years old; about half had mild Alzheimer's disease, defined as an MMSE of 21–25, and the remainder of moderate, defined as an MMSE of 12–20.

The trial included three treatment arms: 3 mg/kg, 4.5mg/kg, and a high dose arm, 4.5mg to 6mg/kg, which had its own placebo control group.

Recruitment was slow, however, leading researchers to abandon the 3 mg / kg arm to focus on the higher doses.

The study design is unusual, it is standard in trials for mild to moderate Alzheimer's disease to require that the two primary endpoints meet the statistical cutoff. Criticism of the study design is not new for Masitinib, but it is likely the result of a group that is financially constrained and trying to move forward as quickly as possible.

The 4.5 mg / kg arm ended up with 182 participants on medication and 176 on placebo. The placebo group decreased slightly on ADAS-Cog over 24 weeks, while the treatment group improved by 1.5 points.

On the main measure, ADCS-ADL, the placebo group decreased slightly and the treatment group improved slightly. On secondary measures, the treatment group had a better trend. Treated participants were less likely to progress to severe dementia, with only 1 percent doing so, compared to 6 percent of controls.

In the high dose arm, the results were not significant. The 186-person treatment group and, oddly enough, the 91-person control group improved slightly on ADAS-Cog and ADCS-ADL. There were more than twice as many serious adverse events in the treatment group: 13% versus 5% in the control groups. These side effects did not follow any obvious pattern, being dispersed among different organ systems.

There are still questions about the mechanism of action. An anticancer drug (kinase inhibitor) having an effect on Alzheimer's disease is quite unique.

AB Science researchers believe that Masitinib may work in several ways to help the brain with Alzheimer's disease. Glial cells have received little attention in Alzheimer's disease research. Finally, Masitinib inhibits the protein kinase Fyn, which has been linked to amyloid and tau pathology, suggesting that the drug may affect these processes. Fyn is associated with T cell and neuronal signaling in development and normal cell physiology. Perturbations in Fyn often have implications in the formation of various cancers.

Company representatives have said they will begin a Phase 3 AD confirmatory trial next year.

In the next phase 3 trial, researchers will use the results of biomarker tests to examine the effects of treatment on different brain conditions. They will only test the 4.5 mg / kg dose and include more AD at an early stage. The company will also continue to develop the drug for multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis.

Le masitinib est un médicament vétérinaire utilisé pour traiter certains cancers chez les animaux. Il est également testé pour d'autres maladies neurodégénératives, notamment la sclérose latérale amyotrophique et la sclérose en plaques progressive. Cependant, son efficacité dans la SLA reste à prouver.

Le masitinib a atteint son objectif principal dans un essai sur la maladie d'Alzheimer, selon les principales données annoncées le 16 décembre par la société parisienne AB Science.

Dans l'étude de phase 2b de six mois portant sur 718 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, le médicament semble en moyenne avoir arrêté le déclin cognitif, mais sans montrer d'amélioration. Moins de patients ont évolué vers une démence sévère que dans le groupe de contrôle. Cela confirme les résultats d'un précédent petit essai de phase 2 sur 34 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, où le masitinib avait stabilisé leur cognition pendant six mois.

Bien que ces résultats soient encourageants, ce n'est que parce qu'aucun autre médicament ne semble efficace dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée.

AB Science a commencé l'étude actuelle en 2013 en Espagne, en Roumanie, en Pologne, en Ukraine, en Bulgarie et en Grèce.

Les participants avaient en moyenne 72 ans; environ la moitié d'entre eux avaient une maladie d'Alzheimer légère.

L'essai comprenait trois bras de traitement: 3 mg/kg, 4,5 mg/kg et un bras à dose élevée, 4,5 à 6 mg/kg, qui avait son propre groupe témoin placebo.

Le recrutement a cependant été lent, ce qui a conduit les chercheurs à abandonner le bras 3 mg/kg pour se concentrer sur les doses plus élevées.

La conception de l'étude est inhabituelle, il est standard dans les essais sur la maladie d'Alzheimer légère à modérée d'exiger que les deux critères d'évaluation principaux satisfassent au seuil statistique. Les critiques de la conception de l'étude n'est pas nouvelle pour le masitinib, mais elles sont probablement dues à des limitations financières.

Le bras 4,5 mg/kg s'est retrouvé avec 182 participants sous médication et 176 sous placebo. Le groupe placebo a légèrement diminué sous ADAS-Cog sur 24 semaines, tandis que le groupe de traitement s'est amélioré de 1,5 point.

Sur la mesure principale, ADCS-ADL, le groupe placebo a légèrement diminué et le groupe de traitement s'est légèrement amélioré. Sur les mesures secondaires, les patients étaient moins susceptibles d'évoluer vers une démence sévère, avec seulement 1 pour cent d'entre eux, comparativement à 6 pour cent pour le groupe témoin.

Dans le bras à dose élevée, les résultats ne sont pas significatifs. Les résultats du groupe de traitement de 186 personnes et, curieusement, du groupe de contrôle de 91 personnes se sont légèrement améliorés sur ADAS-Cog et ADCS-ADL. Il y a eu plus de deux fois plus d'événements indésirables graves dans le groupe de traitement (13% contre 5%) dans le groupe de contrôle. Ces effets secondaires ne suivaient aucun schéma évident, étant dispersés entre différents systèmes organiques.

Il y a encore des questions sur le mécanisme d'action. Un médicament anticancéreux (inhibiteur de kinase) ayant un effet sur la maladie d'Alzheimer est tout à fait unique.

Les chercheurs d'AB Science pensent que le masitinib peut agir de plusieurs manières pour aider le cerveau atteint de la maladie d'Alzheimer. Les cellules gliales ont reçu peu d'attention dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer. Enfin, le masitinib inhibe la protéine kinase Fyn, qui a été liée à la pathologie amyloïde et tau, ce qui suggère que le médicament peut affecter ces processus. Fyn est associée aux cellules T et à la signalisation neuronale dans le développement et la physiologie cellulaire normale. Les perturbations de Fyn ont souvent des implications dans la formation de divers cancers.

Les représentants de l'entreprise ont annoncé qu'ils commenceraient un essai de confirmation de phase 3 AD l'année prochaine.

Dans le prochain essai de phase 3, les chercheurs utiliseront les résultats des tests de biomarqueurs pour examiner les effets du traitement sur différentes affections cérébrales. Ils ne testeront que la dose de 4,5 mg/kg et l'étude clinique comprendra plus de malades à un stade précoce.

La société continuera également à développer le Mastinib pour lutter contre la sclérose en plaques et contre la sclérose latérale amyotrophique.

Le traitement expérimental de la maladie d'Alzheimer de Biogen Inc. n'a pas obtenu hier (6/11/20) le soutien du comité consultatif de la Food and Drug Administration des États-Unis.

Biogen avait interrompu sa demande de mise sur le marché de l'Aducanumab en mars 2019, puis l'avait relancée en octobre de la même année après avoir déclaré qu'un examen des données de l'un des deux essais avait montré qu'il avait réussi. Biogen, a présenté les données des deux essais sur l'aducanumab lors d'une conférence en décembre 2019. L'un des essais cliniques avait montré que le médicament pouvait ralentir la progression de la maladie, alors que l'autre essai clinique n'a trouvé aucun effet lié à ce médicament. Des chercheurs du domaine ont remis en question les résultats positifs du premier essai, car tous ses participants n'avaient pas terminé les essais cliniques.

Les conseillers de la FDA ont voté 8 contre 1, avec 2 indécis, que les données d'un seul essai clinique avec des résultats positifs étaient insuffisantes d'autant qu'un autre essai avait donné des résultats négatifs. Le vote contredit un rapport préparé par les examinateurs de la FDA avant la réunion, qui soutenait que l'aducanumab était efficace.

Les recommandations du comité consultatif ne lient pas la FDA. L'agence fait souvent appel à des groupes d'experts, y compris des représentants de patients, lorsqu'elle envisage d'approuver un nouveau médicament.

Cette fois-ci, la FDA n’a pas suivi le processus typique des comités consultatifs, en commençant par publier un rapport conjoint avec Biogen sur les données des essais cliniques d’aducanumab avant la réunion. Habituellement, la FDA publie son propre rapport décrivant l'examen des données par le personnel.

L'agence a refusé de répondre aux questions sur les raisons pour lesquelles elle a combiné le rapport et si Biogen était en mesure de l'examiner avant qu'il ne soit rendu public. L'agence a également donné aux membres du comité la possibilité de voter indécis quand elle demande généralement des réponses par oui ou par non.

Chemin tumultueux

Tristan Massie, un examinateur statistique à la FDA, a déterminé qu'un troisième essai clinique suivi jusqu'à son terme serait nécessaire pour déterminer si l'aducanumab fonctionne. Il a aussi déclaré: "Exclure des données d'un essai clinique sans justification suffisante n'est pas scientifique, et est statistiquement inapproprié et trompeur".

Billy Dunn, directeur du Bureau des neurosciences de la FDA au Bureau des nouveaux médicaments, a résumé le point de vue de l'agence sur le médicament sous un jour positif. Il s'est concentré sur le classement d'Alzheimer en tant que sixième cause de décès chez les Américains, selon les Centers for Disease Control and Prevention.

«Nous sommes très sensibles au besoin de nouveaux médicaments pour la maladie d'Alzheimer», a déclaré Dunn.

G. Caleb Alexander, membre du panel et épidémiologiste à la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, a qualifié les documents de la FDA de «étonnamment incohérents» et a déclaré que l'examen statistique de Massie était «bien fait».

Si l'aducanumab est autorisé, les ventes devraient totaliser environ 4,7 milliards de dollars en 2025, selon les données compilées par Bloomberg. Biogen a développé la thérapie avec le fabricant de médicaments japonais Eisai Co.

La cotation boursière des actions de Biogen a été arrêté vendredi. Mercredi, l'action avait bondi de 44% après l'évaluation optimiste de la FDA, bien que certains de ces gains aient été perdus jeudi, alors que l'action Biogen dévissait de 7,5%.

La maladie d'Alzheimer représente la majeure partie des cas de démence et, pendant des décennies, les seuls traitements disponibles ont été des médicaments qui tentent de restaurer les niveaux de neurotransmetteurs dans le cerveau, qui n'affectent que les symptômes et ont au mieux des effets modestes. Le dernier médicament a été approuvé il y a 17 ans.

enter image description here Anticorps monoclonal, source Adenosine via Wikipedia.

Depuis de nombreuses années, les chercheurs se sont concentrés sur les manifestations physiques de la maladie d'Alzheimer, à savoir les plaques amyloïdes extracellulaires et, plus récemment, les enchevêtrements intracellulaires de protéines tau.

Plus de 200 essais cliniques ont échoué, dont beaucoup sont passés à l'étape coûteuse des tests de phase III. Cependant l’un de ces médicaments, pourtant écarté, a été reproposé l'année dernière par Biogen et soumis à la FDA cet été 2020.

L'agence prévoit de décider du sort du traitement d'ici le 7 mars 2021. L’agrément par la FDA de l'aducanumab montrera dans quelle mesure la FDA et son commissaire, Stephen Hahn, M.D., sont prêts à s'écarter de ses normes d'approbation établies.

Le long cheminement de Biogen vers l’agrément de mise sur le marché, a été un chemin semé de revers, d'échecs qui ont été très médiatisés. Un exemple très récent concerne le neurologue de la Mayo Clinic, David Knopman, M.D., qui a été éliminé d’un comité consultatif évaluant l'aducanumab. Knopman avait, en fait, été un critique majeur du médicament.

Une société Chinoise, Green Valley, une société pharmaceutique basée à Shanghai, pourrait cependant obtenir rapidement les agréments pour les marchés Américains et Européens. Son médicament nommé Oligomannate est dérivé d'algues brunes

Aducanumab qui était sur le point d'être abandonné par Biogen et qui nécessitait de sérieuses contorsions des résultats de son essai clinique, pour lui trouver de faibles lueurs d'efficacité, a été trouvé comme «hautement convaincant» par la FDA publiés mercredi matin 5 Novembre.

Les données sous-tendant le dépôt de la FDA proviennent de deux études de phase III appelées EMERGE (alias étude 301) et ENGAGE qui ont testé l'aducanumab chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer précoce et légère, ainsi que d'un essai cliniquede phase 1b.

Il y avait un écart entre les études de phase III - les patients de l’essai EMERGE (alias étude 302) qui ont reçu la dose la plus élevée d’aducanumab ont présenté une amélioration statistiquement significative sur une échelle de démence clinique, mais le même groupe de patients de l’étude ENGAGE a fait pire que patients prenant un placebo sur cette même mesure, ainsi que sur un test de fonction cognitive.

De plus, le programme de phase III a raté une analyse de futilité en mars 2019, ce qui a conduit Biogen à mettre fin aux études, mais la société a fait volte-face huit mois plus tard, affirmant que l'analyse était «incorrecte».

Pour certains analystes, il s'agissait simplement de ma,ipulation de données, une astuce généralement utilisée par les biotechnologies à micro-capitalisation pour essayer d’extirper de données négatives des messages attrayants aux investisseurs. Ce n’est pas un comportement que vous associeriez à une grande biopharmacie.

Une approbation par la FDA pourrait rapporter de 5 milliards de dollars à 10 milliards de dollars de ventes de pointe à Biogen grâce à ce médicament. Selon des analystes, un lancement réussi de l'aducanumab «a le potentiel de changer complètement le profil de l'entreprise», dont la recherche a subi récemment de nombreux revers.

La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative chronique qui commence généralement lentement et accélère progressivement. Bien qu'elle soit variable, l'espérance de vie typique après le diagnostic est de trois à neuf ans.

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Les deux principales hypothèses sur l’origine de cette maladie, affirment que des quantités anormales de protéines amyloïdes ou encore de protéines tau s’agglomèrent dans le cerveau. Les plaques issues de l’agglomération de protéines, entraîneraient une perte progressive de la fonction cérébrale.

On ne sait pas pourquoi ces dysfonctionnements protéiques se produisent. De nombreux essais cliniques ayant pour but de réduire ces plaques, n’ont jamais réussi à améliorer la condition des patients, aussi les scientifiques se tournent petit à petit vers des hypothèses concurrentes.

D’après une nouvelle étude publiée le 12 Octobre 2020 dans le Journal of Neuroscience, au cours de la maladie d'Alzheimer une altération du flux sanguin vers les régions du cerveau coïncide avec l'accumulation de protéines tau et β amyloïde. Cette relation se renforce à mesure que la cognition diminue. Les chercheurs ont aussi testé l’hypothèse selon laquelle un mauvais fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique peut être impliqué et leurs résultats semblent la confirmer. Albrecht et ses collègues de la Keck School of Medicine of the University of Southern California ont utilisé l'IRM et la TEP pour comparer le flux sanguin et l'accumulation de protéine tau dans le cerveau des personnes âgées.

Cette corrélation concerne de plus en plus de régions du cerveau au fur et à mesure que la maladie progresse en gravité. Ces résultats suggèrent que le ciblage de la fonction vasculaire pourrait être essentiel pour prévenir et traiter la démence d'Alzheimer.

A hypothesis describing a mechanism leading to Alzheimer's disease.

Scientists in an interdisciplinary team, have developed a hypothesis that the disease begins when we ingest excess fructose, this phenomenon would be accentuated if there is concomitant consumption of salt and /or alcohol. This excess fructose induces behavioral and metabolic changes, which ultimately lead to Alhzeimer's disease.

The study was published in Frontiers in Aging Neuroscience, it brought together an interdisciplinary team of neurologists, neuroscientists and experts on sugar metabolism

Behavioral and metabolic changes

In the wild, starving animals activate behavioral and metabolic changes to aid their survival once fat stores are depleted. This includes the development of foraging behavior, reduced energy production, and the development of insulin resistance which reduces the uptake of glucose into muscle, thereby promoting preferential uptake by the brain (Koffler and Kisch, 1996; Cahill, 2006).

Studies in humans have largely confirmed these results. The administration of fructose has unique effects on the attention and reward centers, resulting in more hunger and desire for sugary foods than glucose and which is linked to reduced cortical activity (Purnell et al., 2011).

In addition to stimulating hunger, thirst and the search for food, fructose increases the storage of fats, including in the liver, blood (triglycerides) and adipose tissue, thus providing stored energy as well as metabolic water when needed (Johnson et al., 2016).

Deleterious effects of uric acid. Uric acid, generated by fructose, increases blood pressure responses by reducing endothelial nitric oxide, stimulating oxidative stress, and activating the renin-angiotensin system. There is also a very active stimulation of innate immunity, probably mediated by uric acid. These are all protective systems to help survive extreme conditions like famine.

But it is speculated that if it lasts too long, chronic mitochondrial oxidative stress results in impaired mitophagy with the buildup of damaged mitochondria and fewer functioning mitochondria (Shefa et al., 2019), thus affecting overall energy production. and metabolism and resulting in increased dependence on glycolysis.

Generation of fructose in the body Certain foods that do not contain fructose also activate aldose reductase (AR) and stimulate endogenous fructose production, including high glycemic carbohydrates, salty foods, and alcohol (Lanaspa et al., 2013, 2018 ; Wang et al., 2020).

Aldose reductase is expressed in neurons, including the hippocampus (Picklo et al., 2001; Hwang et al., 2017). The activation of aldose reductase leading to the generation of fructose has been shown in the brain after dehydration in rats (Song et al., 2017) as well as after glucose loading in humans (Hwang et al. , 2017). Importantly, there is evidence of endogenous fructose production in patients with Alzheimer's disease, with intracerebral sorbitol and fructose levels 3-5 times higher than normal (Xu et al., 2016) .

Conclusion In one of the scenarios described by Johnson and colleagues, glucose hypometabolism increases oxidative stress and induces progressive loss of mitochondria, ultimately leading to neuronal dysfunction and death. In this scenario, the amyloid plaques and neurofibrillary tangles are part of the inflammatory response and participate in the injury, but are not the central factors of the disease.


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

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