Peu de personnes atteignent l’âge de 80 ans sans qu’une sorte de neuropathologie ne se soit développée dans leur cerveau, et la multi-pathologie est la norme. Les neuropathologistes observent couramment des inclusions cytoplasmiques de TDP-43 phosphorylé dans des échantillons de cerveau post-mortem avec ou sans les plaques Aβ et les enchevêtrements neurofibrillaires qui définissent la maladie d'Alzheimer.

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Les inclusions contenant cette protéine de liaison à l'ARN ont été impliquées pour la première fois dans la SLA et la FTD il y a plus de dix ans. Peu de temps après, des neuropathologistes ont repéré la pathologie TDP-43 chez des personnes qui avaient des symptômes de maladie d'Alzheimer, et non de FTD (Amador-Ortiz et al., 2007). Elle accompagnait souvent la sclérose de l'hippocampe, un hippocampe rétréci ravagé par la gliose. Plus d'une décennie auparavant, Dickson avait décrit des cas curieux de sclérose de l'hippocampe chez des personnes atteintes de démence sans pathologie de la maladie d'Alzheimer (Dickson et al., 1994).

Les chercheurs soupçonnent maintenant qu'une grande partie de ces cas, ainsi que des cas plus récent, étaient causés par une protéinopathie TDP-43.

Au cours des dix dernières années, plusieurs études ont décrit l’évolution clinique et pathologique de cette protéinopathie TDP-43, récemment baptisée LATE. On peut citer une étude sur TDP-43, dans des échantillons de cerveau post-mortem de près de 1 000 participants décédés, dans le cadre du projet Rush Memory and Aging Project et RUD-MAP (ROS-MAP) (James et al., 2016). La moitié des participants étaient atteints de la pathologie TDP-43 et 37% des participants étaient atteints à la fois de la pathologie TDP-43 et de la maladie d'Alzheimer. Les personnes ayant les deux pathologies étaient plus susceptibles d'être atteinte de démence clinique que celles qui étaient atteinte d'une seule pathologie. Cette étude proposait un schéma de stadification pathologique, dans lequel la pathologie TDP-43 atteignait l'amygdale au stade 1, puis l'hippocampe et le cortex entorhinal au stade 2, et enfin le néocortex au stade 3. Une fois que la pathologie s'étend au-delà de l'amygdale, elle se corrèle bien avec une déficience cognitive.

LATE est une proposition d'une nouvelle maladie neurodégénérative courante, qui a été baptisée ainsi par un groupe international de pathologistes, cliniciens et épidémiologistes dans un rapport de consensus publié le 30 avril dans Brain.

Ce groupe international prédit que cette maladie concerne un diagnostic clinique de maladie d'Alzheimer sur cinq. Dans leur article, rédigé à la suite d’un atelier tenu à Atlanta à l’automne dernier, les chercheurs de Peter Nelson, de l’Université du Kentucky à Lexington, ont résumé les décennies de recherche qui ont précédé l’appellation du terme. Ils décrivent les caractéristiques de LATE, proposent des moyens de la classer et de la diagnostiquer, et appellent au développement de biomarqueurs et de thérapies spécifiques.

Un cas typique d’encéphalopathie TDP-43 liée à l’âge prédominant dans le limbique (LATE), serait celui d'une femme de 86 ans qui développerait les symptômes amnésiques classiques de la maladie d’Alzheimer au cours de ses dernières années de vie, mais à l’autopsie, son cerveau ne porterait plus qu’un fardeau modeste de plaques Aβ et de tau enchevêtrement. Au lieu de cela, les inclusions de TDP-43 auraient envahi ses régions limbiques.

La pathologie LATE coïncide souvent avec la sclérose de l'hippocampe, mais cette dernière n'est pas nécessaire pour un diagnostic.

Quelle est la fréquence de LATE? Les chercheurs de ROSMAP, dirigés par Julie Schneider de Rush, ont analysé à nouveau les données de leur cohorte afin de prendre en compte la mise en scène neuropathologique proposée. Ils estiment l’impact du LATE à environ la moitié de celui de la maladie d'Alzheimer chez les personnes âgées et égal à l’impact combiné de toutes les neuropathologies vasculaires. Cela rendrait LATE environ 100 fois plus répandu que le FTD.

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La co-occurrence des neuropathologies maladie d'Alzheimer et LATE chez les personnes âgées complique l'interprétation des essais thérapeutiques spécifiques à la maladie d'Alzheimer et peut même masquer des résultats positifs, a noté Nelson.

On peut se demander quelle est l'utilité de l'introduction d'une nouvelle maladie définie et pouvant être diagnostiquée jusqu'à présent uniquement grâce aux résultats neuropathologiques obtenus post mortem?

Comment les chercheurs vont-ils différencier la nouvelle maladie proposée de la maladie d'Alzheimer? Il n’existe pas de biomarqueurs de fluide ni de traceurs PET pour détecter la pathologie de TDP-43, bien que des chercheurs s’y intéressent. La localisation intracellulaire du TDP-43 et son faible fardeau pathologique compliquent le développement de biomarqueurs. Pour le moment, le mieux que le diagnostiqueur puisse faire est de suivre un processus d'élimination.

Une fois que les biomarqueurs existeront, ils faciliteront les efforts de découverte de médicaments ciblés sur LATE, par exemple sur ses agrégats de TDP-43. Étant donné que les neuropathologies comorbides chez les personnes à risque de LATE pourraient potentiellement interagir (Robinson et al., 2018), Trojanowski a proposé un cocktail immunothérapeutique d'anticorps dirigés contre Aβ, tau, TDP-43 et α-synucléine

Des médecins envisagent de tester une thérapie génique qui pourrait prévenir la maladie d’Alzheimer

Personne ne sait avec certitude quel est ce qui cause la maladie d’Alzheimer. Mais un élément fait consensus: Le risque de maladie d’Alzheimer peut être jusqu'à deux fois moins élevé pour certains allèles du gène appelé APOE, mais 12 fois plus élevé pour d'autres allèles.

APOE qui est parfois appelé «le gène de l’oubli», se décline en trois versions courantes, appelées 2, 3 et 4. Le type 2 diminue le risque d’une personne, le type 3 correspond à un risque moyen et le type 4 augmente considérablement les chances de devenir une victime de la maladie d’Alzheimer. Le risque est si grand que les médecins évitent de tester APOE sur les patients, car un mauvais résultat peut être bouleversant et qu’il n’y a rien à faire: Il n’y a pas de remède.

A partir du mois de mai, des médecins commenceront à tester une nouvelle thérapie génique dans laquelle les personnes possédant les gènes les plus redoutables de l’APOE recevront une énorme dose de l'allèle à faible risque, dans leur cerveau.

S'il est démontré que cela ralentit la progression de la maladie chez les personnes déjà atteintes, cela pourrait éventuellement déboucher sur un moyen de la prévenir. L'essai clinique, dirigé par Ronald Crystal chez Weill Cornell Medicine à Manhattan, utilise une nouvelle tactique contre la démence, et ainsi marque un tournant dans la thérapie génique.

La plupart des efforts de remplacement de gènes, qui reposent sur des virus pour transmettre des instructions d’ADN dans les cellules d’une personne, visent à réparer des maladies rares telles que l’hémophilie en remplaçant un seul gène défaillant.

Mais les maladies courantes n’ont pas de causes uniques, aussi la thérapie génique n’a-t-elle jamais semblé aussi prometteuse. L’Alliance for Regenerative Medicine, un groupe rassemblant les industries du secteur, déclare ne connaître aucune thérapie génique actuellement à l’essai chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

"Cela semble être une façon compliquée pour effectuer des essais cliniques sur l'homme, mais il existe un besoin urgent de traitement," déclare Kiran Musunuru, professeur à la faculté de médecine de l'Université de Pennsylvanie. Musunuru, qui étudie les traitements génétiques des maladies cardiaques, affirme que l’expérience prévue à New York représente une nouvelle catégorie de thérapie génique dans laquelle l’objectif n’est pas de guérir, mais de «réduire le risque de maladie future chez des personnes en bonne santé».

Crystal dit que son plan évite également le débat sur la véritable cause de la maladie d’Alzheimer, qui est devenue une roue de roulette de plusieurs milliards de dollars dans laquelle les sociétés pharmaceutiques et les patients continuent de perdre. En janvier, Roche a annulé deux grandes études portant sur un anticorps destiné à éliminer les plaques caractéristiques d’une protéine appelée bêta-amyloïde, le dernier coup porté à la théorie selon laquelle ces plaques autour des neurones sont la cause fondamentale de la maladie d’Alzheimer.

«Certains spécialistes sur le terrain croient fermement que l’amyloïde est responsable de la malade», dit Crystal, alors que d’autres pensent que c’est une autre protéine appelée tau, dont les enchevêtrements se trouvent dans les neurones en fin de vie. "La réponse est probablement que c'est très complexe", dit-il. "L'approche que nous avons adoptée consiste à ignorer tout cela et à y penser d'un point de vue génétique."

Pour ce faire, l’équipe de Crystal s’appuie sur une découverte vieille de 25 ans. Dans les années 1990, des chercheurs de l’Université de Duke ont commencé à recenser toutes les protéines qu’ils trouvaient attachées aux plaques d’amyloïde. Ils ont ainsi identifié l'apolipoprotéine-e, la protéine codée par le gène APOE. En séquençant le gène chez 121 patients, ils ont déterminé qu'un allèle, APOE4, était inexplicablement commun chez ceux souffrant de la maladie.

La fonction du gène n’a pas encore été complètement comprise (il joue un rôle dans le transport du cholestérol et des graisses), mais son statut en tant que facteur de risque reste redoutable. Selon l’Alzheimer’s Association, environ 65% des personnes atteintes d’Alzheimer possèdent au moins un exemplaire de l'allèle à risque. Pour les personnes nées avec deux copies à haut risque, une de chaque parent, la démence devient proche de la certitude si elles vivent suffisamment longtemps.

Cependant, certaines personnes héritent des allèles 1 et 2, la version du gène présentant le plus faible risque. Ces individus ont un risque plus proche du risque moyen, ce qui suggère que la version protectrice du gène compense le risque.

C'est l'effet que les médecins de Weill Cornell essaieront de copier. Le centre recherche maintenant des personnes possédant deux copies du gène à haut risque qui ont déjà une perte de mémoire, voire un diagnostic de maladie d’Alzheimer. Selon Crystal, les premiers volontaires recevront, dans environ un mois, une infusion de milliards de virus porteurs de l'allèle 2 du gène, dans la moelle épinière.

Crystal s’attend à ce que les virus transmettent le gène chanceux aux cellules à travers le cerveau des patients. Les souris traitées de la même manière, selon son centre, accumulent moins d'amyloïde dans leur cerveau.

Selon Crystal, la stratégie ne dépend pas de tout savoir sur ce qui cause réellement la maladie. "Ce qui nous attire dans la maladie d'Alzheimer, c'est que l'épidémiologie génétique est si évidente", dit-il. «La stratégie est donc la suivante: pouvons-nous imprégner le cerveau avec l'allèle 2? Nous avons l'infrastructure pour le faire, alors nous avons pensé, pourquoi pas? Cela contourne le problème du mécanisme de la maladie. "

«Le concept est rationnel», ajoute Crystal. "Qu'il fonctionne chez un humain est cependant incertain à ce stade."

L'étude de New York est préliminaire. Crystal dit que son équipe doit déterminer si l'allèle du gène ajouté fonctionnera à un niveau détectable. Les médecins vont prélever du liquide céphalorachidien chez les patients et voir s’il contient le mélange de protéines attendu: le type attendu 4, mais avec une quantité égale ou supérieure de type 2 mélangée.

Au moment où les gens commencent à oublier les noms et où sont les clés de la voiture, c’est le résultat de changements cérébraux qui ont commencé 10 ans plus tôt. Cela signifie que les patients qui rejoignent l’essai ne peuvent pas espérer grand chose. C’est probablement trop tard pour eux.

Néanmoins, la Fondation Alzheimer’s Drug Discovery donne 3 millions de dollars à Crystal pour financer l’étude, c'est sa plus importante subvention à ce jour. "Nous ne savons pas encore ce qui va arriver", déclare Nick McKeehan, directeur adjoint à la fondation. «Mais c’est un tremplin. Peut-être aurons-nous besoin de traiter les gens plus tôt. C’est la finalité logique pour ce type de thérapie. "

À terme, on espère que les personnes d'âge moyen ayant des gènes à risque pourraient subir une mise au point génétique ponctuelle. Même une petite réduction du rythme auquel les changements cérébraux se produisent pourrait faire la différence avec le temps.

«La maladie d’Alzheimer est la maladie la plus redoutée au monde, car perdre la tête est horrible. Les gens préfèrent avoir un cancer ou une crise cardiaque », déclare Susan Hahn, une conseillère en génétique qui pense que les gens ne devraient pas faire tester leur gène APOE s'ils n'ont pas de bonnes raisons. «Vous devez être préparé à ce que vous allez entendre, car c’est permanent. Vous ne pouvez pas changer vos gènes - même si peut-être avec cette étude, cela va évoluer. "

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