History of brain organoids

Cerebral organoids have provided a means of generating complex, three-dimensional and in vitro models of human neurons that summarize, in part, neuronal diversity and aspects of the physical architecture of the developing brain, such as stratification.

The researchers led by Lancaster generated the first cortical organoids in 2013. They seeded stem cells in a three-dimensional matrix with a nutrient bath. Within a month, the cells have differentiated and formed small structures of a few millimeters, looking like miniature brains. These cell layers mimicked structures such as the hippocampus and cerebral cortex. Without blood supply, however, the neurons at the center of these organoids decayed and eventually died.

The brain organoids as models

The organoids of the human brain have become a promising model for the study of neural development and neurological disorders, including Alzheimer's disease. This model has enormous potential for testing therapeutic agents and determining their permeability across the blood-brain barrier.

However, it remains difficult to generate an authentic model that summarizes the complex structure and function of the human brain. Brain organoids can not fully capture the cellular diversity of the brain. The absence of microglia and blood vessels is particularly troublesome, if one wants to apply these organoids to the study of Alzheimer's disease. The absence of a vascular system causes the organoids to become limited in size and contain a largely necrotic nucleus due to the inability of the nutrient fluid to enter the center of the structure.

What is the contribution of Cakir and his colleagues?

Cakir and his colleagues established an organo-cerebral model with a vascular-like system that works in implanted mice. This system is unique in many respects compared to previously published brain organoids.

They generated vascularized human cortical organoids by expressing an endothelial transcription factor. They discovered that such human cortical organoids developed a complex vascular network. The vascularized human cortical organoids were in good health compared to nonvascularized equivalent organoids.

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When the authors compared cellular transcriptomes, they found that vascularized human cortical organoids expressed more mature neuronal markers, as well as markers of other cell types, particularly those involved in the formation of neurovascular units. including tight junction markers, astrocyte and pericytic proteins, and transporters.

Application to Alzheimer's disease

In addition, the treatment of vascularized human cortical organoids with oligomeric Aβ42 resulted in tight junction malformation and disruption of the blood-brain barrier, indicating that the blood-brain barrier structure responds to exogenous factors. The vascularized human cortical organoids were grafted into mice and formed functional vascular connections with the host mouse.

With respect to Alzheimer's disease, the authors have shown that oligomeric synthetic Aβ preparations selectively perturb the permeability of the blood-brain barrier in their vascularized human cortical organoids. An interesting question is: Is it possible that high levels of oligomeric Aß could compromise cerebrovascular integrity and allow therapeutic biological products and small molecules to pass freely across the blood-brain barrier of patients with Alzheimer's disease?

How to apply brain organoids technology to the study of neurodegenerative diseases?

First, given the known variability among organoids, future studies should address the fundamental issue of reproducibility and functional homogeneity. In addition, the current method for modeling fetal brain-like organoids may be somewhat limited for summarizing a mature brain environment. The vasculature of the adult brain is much more complex, including in the perivascular spaces, which contribute to the elimination of toxic solutes such as Aβ.

The incorporation of iPSC microglia into organoids (Abud et al., 2017), paves the way for the creation of complex, multicellular and human in vitro models to study the mechanisms of non-cellular autonomic diseases in Alzheimer.

It will be very interesting now to investigate whether the blood vessels are able to constrict and dilate, if the pericytes can contract and relax, if the vascularized human cortical organoids would be useful for studying neurovascular coupling, if there is venous and arterial flow and many others questions. The next years of research using vascularized brain organoids will provide more answers and will undoubtedly enable many breakthroughs in the cerebrovascular field.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31591580

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Histoire des organoïdes cérébraux

Les organoïdes cérébraux ont fourni un moyen de générer des modèles complexes, tridimensionnels et in vitro de neurones humains qui récapitulent, en partie, la diversité neuronale et des aspects de l’architecture physique du cerveau en développement, tels que la stratification.

Les chercheurs emmenés par Lancaster ont généré les premiers organoïdes corticaux en 2013. Ils ont ensemencé des cellules souches dans une matrice tridimensionnelle dans un bain nutritif. En l’espace d’un mois, les cellules se sont différenciées et ont formé de petites structures de quelques millimètres, de type cerveau. Ces couches cellulaires possédées imitaient des structures telles que l’hippocampe et le cortex cérébral. Sans apport sanguin, cependant, les neurones situés au centre de ces organoïdes dépérissaient et finissaient par mourir.

Les organoïdes cérébraux comme modèles

Les organoïdes du cerveau humain sont devenus un modèle prometteur pour l’étude du développement neural et des troubles neurologiques, y compris la maladie d’Alzheimer. Ce modèle a un potentiel énorme pour tester les agents thérapeutiques et déterminer leur perméabilité à travers la barrière hémato-encéphalique.

Cependant, il reste difficile de générer un modèle authentique qui récapitule la structure complexe et la fonction du cerveau humain. Les organoïdes cérébraux ne peuvent capturer pleinement la diversité cellulaire du cerveau. L’absence de microglie et de vaisseaux sanguins est particulièrement gênante, si l’on veut appliquer ces organoïdes à l’étude de la maladie d’Alzheimer. L’absence de système vasculaire fait que les organoïdes deviennent limités en taille et contiennent un noyau en grande partie nécrotique en raison de l’incapacité du fluide nutritif à pénétrer au centre de la structure.

Quel est l’apport de Cakir et ses collègues ?

Cakir et ses collègues ont établi un modèle organo-cérébral portant un système de type vasculaire qui fonctionne chez les souris implantées. Ce système est unique à bien des égards comparé aux organoïdes cérébraux publiés antérieurement.

Ils ont généré des organoïdes corticaux humains vascularisés en exprimant un facteur de transcription endothélial. Ils ont découvert que les organoïdes corticaux humains vascularisés développaient un réseau complexe de type vasculaire. Les organoïdes corticaux humains vascularisés étaient en bonne santé par rapport aux organoïdes équivalent non vascularisés .

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Lorsque les auteurs ont comparé les transcriptomes unicellulaires, ils ont constaté que les organoïdes corticaux humains vascularisés exprimaient des marqueurs neuronaux plus matures, ainsi que des marqueurs d’autres types de cellules, en particulier ceux impliqués dans la formation d’unités neuro-vasculaires, notamment des marqueurs à jonction serrée, des protéines astrocytaires et péricytiques, et des transporteurs.

Application à la maladie d’Alzheimer

En outre, le traitement des organoïdes corticaux humains vascularisés avec de l’Aβ42 oligomère a entraîné la malformation de jonctions serrées et la perturbation de la barrière hémato-encéphalique, ce qui montre que la structure de type barrière hémato-encéphalique répond à des facteurs exogènes. Les organoïdes corticaux humains vascularisés ont pu être greffé chez des souris et ont formé des connexions vasculaires fonctionnelles avec la souris hôte.

En ce qui concerne la maladie d’Alzheimer, les auteurs ont montré que des préparations d’Aβ synthétiques oligomères perturbaient sélectivement la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique dans leurs organoïdes corticaux humains vascularisés. Une question intéressante est alors la suivante: est-il possible que des niveaux élevés d’Aß oligomérique puissent compromettre l’intégrité cérébrovasculaire et permettent aux produits biologiques thérapeutiques et aux petites molécules de passer librement à travers la barrière hémato-encéphalique dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer?

Comment appliquer la technologie des organoïdes cérébraux à l’étude des maladies neurodégénératives ?

Tout d’abord, étant donné la variabilité connue entre les organoïdes, les futures études devraient aborder la question fondamentale de la reproductibilité et de l’homogénéité fonctionnelle. En outre, la méthode actuelle pour modéliser des organoïdes ressemblant à un cerveau fœtal, est peut-être quelque peu limité pour la récapitulation d’un environnement cérébral mature. La vasculature du cerveau adulte est beaucoup plus complexe, y compris dans les espaces périvasculaires, qui contribuent à l’élimination des solutés toxiques tels que l’Aβ.

L’incorporation de la microglie iPSC dans les organoïdes (Abud et ses collègues, 2017), ouvrent la voie à la création de modèles in vitro complexes, multicellulaires et humains, permettant d’étudier les mécanismes de maladies autonomes non cellulaires dans la maladie d’Alzheimer.

Il sera très intéressant de rechercher maintenant si les vaisseaux sanguins sont capables de se resserrer et de se dilater, si les péricytes peuvent se contracter et de se détendre, si les organoïdes corticaux humains vascularisés seraient utiles pour étudier le couplage neurovasculaire, s’il existe un flux veineux et artériel et bien d’autres. Les prochaines années de recherche utilisant des organoïdes cérébraux vascularisés apporteront davantage de réponses et constitueront sans aucun doute une avancée décisive dans le domaine cérébrovasculaire.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31591580

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Alzheimer's, FTD, bvAD and bvFTD

The signs of Alzheimer's disease, which is characterized by a selective amnesia, for example of his relatives, are well known. Fronto-Temporale Dementia (FTD), it is associated with significant changes in social and personal behavior, apathy, blunted emotions and language deficits. The FTD shares gene mutations with ALS. The behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD) is characterized by changes in social behavior and behavior, with loss of social awareness and insufficient control of impulses.

How to differentiate bvAD from bvFTD?

Singleton and colleagues have shown that Alzheimer's disease, which typically leads to amnesic dementia, may also have behavioral variants (bvAD) and that the phenotype determinant is the anatomy of neurodegeneration.

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In a small percentage of people with Alzheimer's disease, early behavioral changes, such as disregard for social norms or loss of empathy, may lead physicians to misdiagnose a behavioral variant of front-line dementia. temporal. How can they better distinguish this variant of Alzheimer's disease? The diagnosis between bvAD and bvFTD is clinically very difficult without imaging.

While structural MRI does not make a significant distinction between bvAD and typical Alzheimer's disease, metabolic PET shows a decrease in the activity of frontense and anterior default mode networks in bvAD, similar to bvFTD .

What is a default neurology network?

In neuroscience, the default network (DMN) is composed of interacting brain regions, whose activity is highly correlated with each other and distinct from other brain networks.

Initially, it was assumed that the default mode network was most often active when a person did not focus on the outside world and his brain was dormant, such as daydreaming or mental observation. However, it is now known that this can contribute to experience elements related to the performance of external tasks. He is also active when the individual thinks of others, thinks of himself, remembers the past and prepares himself for the future. Although the DMN was initially noted as disabled in some goal-oriented tasks and is sometimes referred to as a negative-task network, it may be active in other objective-oriented tasks, such as social work memory or autobiographical tasks. DMN is not correlated with other brain networks such as attention networks.

Studies on DMN have shown disturbances in the DMN of people with Alzheimer's disease and Autism Spectrum Disorder.

The value of neuroimaging for the diagnosis of bvAD

"This is the first study focused on bvAD to show such a variety of neuroimaging features," Singleton said. "This suggests that FDG-PET is more accurate in differentiating these diseases than MRI."

In a previous structural MRI study in 2015, Ossenkoppele and colleagues expected to find frontal cortical atrophy in people with bvAD, but were puzzled to find none.

Singleton and his colleagues examined the 150-person MRI and FDG-PET scans recruited at the University of California, San Francisco, and the University of Berkeley. BvAD was diagnosed in 29 patients, 28 in patients with typical Alzheimer's disease, 28 in patients with DVBt and 65 in cognitively normal subjects.

How does a TEP-FDG work?

Positron emission tomography (PET) scanners detect photons of light energy and construct three-dimensional images from the photons they receive. Scientists can use this ability to detect photons for medical diagnostic purposes if they know where these photons come from and what they represent.

The cells of the human body use glucose, a sugar, as the main source of energy to trigger all reactions and growth. FDG is a glucose molecule to which is attached a radioactive fluorine atom. It is radioactive, but it is not powerful enough to pose a significant risk to health.

When the FDG decomposes, it emits a particle called positron, which then divides into two photons. These are the photons produced by the FDG that the PET scanner detects. As FDG collects in highly active cells such as tumors, most photons come from these regions.

enter image description here Author Jens Maus http://jens-maus.de/

Metabolism and Alzheimer's

On PET-FDG scans, Singleton and colleagues found a pattern in patients with bvAD that was largely consistent with patients with typical Alzheimer's disease: hypometabolism in the posterior cingulate cortex, precuneus, and temporoparietal lateral. In addition, patients with bvAD had subtle metabolic deficits in fronto-insular areas, including the right lateral frontal lobe and bilateral insula, which did not appear in typical Alzheimer's disease (see image below). -above). This earlier pattern was more similar to that observed in sweeping examinations of patients with bvFTD.

The researchers also measured the uptake of FDG through the brain networks to look for changes in metabolic connectivity. Deficiency in the posterior default network (DMN) was lower in patients with bvAD and typical Alzheimer's disease than in controls, suggesting that these areas were affected in both types of AD. However, less absorption at the previous DMN distinguished bvAD from typical Alzheimer's disease and corresponded to the trend seen in bvFTD.

The researchers found no difference in terms of subcortical atrophy or white matter lesion between typical and bvAD.

These data suggest that common metabolic and connectivity deficits are at the basis of the behavioral phenotype shared by patients with bvAD and bvFTD.

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This book traces the main achievements of ALS research over the last 30 years. He presents the drugs under clinical trial as well as ongoing research on future treatments likely within a few years, to stop the disease and provide complete treatment in a decade or two.

Alzheimer, FTD, bvAD et bvFTD

On connaît bien les signes de la maladies d'Alzheimer, qui est caractérisée par une amnésie sélective, par exemple de ses proches. La Démence Fronto-Temporale (FTD), elle est associée à des changements importants dans le comportement social et personnel, l'apathie, l'émoussement des émotions et des déficits de langage. La FTD partage des mutations de gènes avec la SLA. La variante comportementale de la démence frontotemporale (bvFTD) est caractérisée par des changements de comportement et de comportement sociaux, avec une perte de conscience sociale et un contrôle insuffisant des impulsions.

Comment différencer la bvAD, de la bvFTD?

Singleton et ses collègues ont montré que la maladie d’Alzheimer, qui conduit typiquement à une démence amnésique, peut également avoir des variantes comportementales (bvAD) et que le déterminant du phénotype est l’anatomie de la neurodégénérescence.

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Chez un petit pourcentage de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, des changements comportementaux précoces, tels qu’un mépris des normes sociales ou une perte d’empathie, peuvent amener les médecins à diagnostiquer par erreur une variante comportementale de la démence fronto-temporale. Comment peuvent-ils mieux distinguer cette variante de la maladie d’Alzheimer? Le diagnostic entre bvAD et bvFTD est cliniquement très difficile sans imagerie.

Alors que l'IRM structurel ne fait pas de distinction significative entre la bvAD et la maladie d’Alzheimer typique, le TEP métabolique montre une diminution de l'activité des réseaux de mode par défaut frontoinsulaire et antérieur dans la bvAD, similaire à la bvFTD.

Qu'est-ce qu'un réseau par défaut en neurologie?

En neuroscience, le réseau par défaut (DMN), est composé de régions cérébrales en interaction, dont l'activité est hautement corrélée les unes avec les autres et distinct des autres réseaux cérébraux.

Au départ, il était supposé que le réseau en mode par défaut était le plus souvent actif lorsqu'une personne ne se concentre pas sur le monde extérieur et que son cerveau est en veille, comme lors de la rêverie ou de l'observation mentale. Cependant, on sait maintenant que cela peut contribuer à des éléments d'expérience liés aux performances de tâches externes. Il est également actif lorsque l'individu pense aux autres, pense à lui-même, se souvient du passé et se prépare pour l'avenir. Bien que le DMN ait été initialement remarqué comme étant désactivé dans certaines tâches orientées objectifs et soit parfois appelé réseau à tâches négatives, il peut être actif dans d'autres tâches orientées objectifs, telles que la mémoire de travail social ou les tâches autobiographiques. Le DMN n'est pas corrélé avec d'autres réseaux du cerveau tels que les réseaux d'attention.

Les études sur le DMN ont montré des perturbations dans le DMN des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et du trouble du spectre de l'autisme.

Intérêt de la neuroimagerie pour le diagnostic de la bvAD

«Il s'agit de la première étude axée sur bvAD à montrer une telle diversité de fonctionnalités de neuroimagerie», a déclaré Singleton. «Cela suggère que la TEP-FDG est plus précise dans la différenciation de ces maladies que l'IRM».

Dans une précédente étude d'IRM structurelle en 2015, Ossenkoppele et ses collègues s'attendaient à trouver une atrophie corticale frontale chez les personnes atteintes de bvAD, mais ont été perplexes de n'en trouver aucune.

Singleton et ses collègues ont examiné les scanners IRM et FDG-PET de 150 personnes recrutées à l'Université de Californie, à San Francisco et à l'Université de Berkeley. BvAD avait été diagnostiqué chez 29 patients, 28 chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer typique, 28 chez des patients atteints de DVBt et 65 chez des sujets cognitivement normaux.

Comment marche un TEP-FDG?

Les scanners de tomographie par émission de positons détectent les photons d'énergie lumineuse et construisent des images tridimensionnelles à partir des photons qu'ils reçoivent. Les scientifiques peuvent utiliser cette capacité pour détecter des photons à des fins de diagnostic médical s'ils savent d'où proviennent ces photons et ce qu'ils représentent.

Les cellules du corps humain utilisent le glucose, un sucre, comme principale source d'énergie pour déclencher toutes les réactions et la croissance. Le FDG est une molécule de glucose à laquelle est attaché un atome de fluor radioactif. Il est radioactif, mais il n’est pas assez puissant pour poser un risque important pour la santé.

Lorsque le FDG se décompose, il émet une particule appelée positron, qui se divise ensuite en deux photons. Ce sont les photons produits par le FDG que le scanner PET détecte. Comme le FDG se rassemble dans des cellules très actives comme des tumeurs, la plupart des photons proviennent de ces régions.

enter image description here Auteur Jens Maus http://jens-maus.de/

Métabolisme et Alzheimer

Sur les scanners TEP-FDG, Singleton et ses collègues ont trouvé un motif chez les patients atteints de bvAD qui correspondait dans une large mesure à des patients atteints de maladie d’Alzheimer typique: hypométabolisme dans le cortex cingulaire postérieur, le précuneus et les régions temporopariétales latérales. En outre, les patients atteints de bvAD présentaient des déficits métaboliques subtils dans les régions fronto-insulaires, y compris le lobe frontal latéral droit et les insula bilatérales, qui n'apparaissaient pas dans une maladie d’Alzheimer typique (voir l'image ci-dessus). Ce schéma antérieur ressemblait davantage à celui observé lors des examens par balayage des patients atteints de bvFTD.

Les chercheurs ont également mesuré l'absorption de FDG à travers les réseaux cérébraux afin de rechercher des changements dans la connectivité métabolique. La consommation dans le réseau en mode postérieur par défaut (DMN) était plus faible chez les patients atteints de bvAD et de maladie d’Alzheimer typique que chez les témoins, suggérant que ces zones étaient affectées dans les deux types de DA. Cependant, moins d'absorption au niveau de la DMN antérieure distinguait la bvAD de la maladie d’Alzheimer typique et correspondait à la tendance observée dans la bvFTD.

Les chercheurs n'ont trouvé aucune différence en termes d'atrophie sous-corticale ou de lésion de la substance blanche entre typique et bvAD.

Ces données suggèrent que des déficits métaboliques et de connectivité communs sont à la base du phénotype comportemental partagé par les patients atteints de bvAD et de bvFTD.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Peu de personnes atteignent l’âge de 80 ans sans qu’une sorte de neuropathologie ne se soit développée dans leur cerveau, et la multi-pathologie est la norme. Les neuropathologistes observent couramment des inclusions cytoplasmiques de TDP-43 phosphorylé dans des échantillons de cerveau post-mortem avec ou sans les plaques Aβ et les enchevêtrements neurofibrillaires qui définissent la maladie d'Alzheimer.

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Les inclusions contenant cette protéine de liaison à l'ARN ont été impliquées pour la première fois dans la SLA et la FTD il y a plus de dix ans. Peu de temps après, des neuropathologistes ont repéré la pathologie TDP-43 chez des personnes qui avaient des symptômes de maladie d'Alzheimer, et non de FTD (Amador-Ortiz et al., 2007). Elle accompagnait souvent la sclérose de l'hippocampe, un hippocampe rétréci ravagé par la gliose. Plus d'une décennie auparavant, Dickson avait décrit des cas curieux de sclérose de l'hippocampe chez des personnes atteintes de démence sans pathologie de la maladie d'Alzheimer (Dickson et al., 1994).

Les chercheurs soupçonnent maintenant qu'une grande partie de ces cas, ainsi que des cas plus récent, étaient causés par une protéinopathie TDP-43.

Au cours des dix dernières années, plusieurs études ont décrit l’évolution clinique et pathologique de cette protéinopathie TDP-43, récemment baptisée LATE. On peut citer une étude sur TDP-43, dans des échantillons de cerveau post-mortem de près de 1 000 participants décédés, dans le cadre du projet Rush Memory and Aging Project et RUD-MAP (ROS-MAP) (James et al., 2016). La moitié des participants étaient atteints de la pathologie TDP-43 et 37% des participants étaient atteints à la fois de la pathologie TDP-43 et de la maladie d'Alzheimer. Les personnes ayant les deux pathologies étaient plus susceptibles d'être atteinte de démence clinique que celles qui étaient atteinte d'une seule pathologie. Cette étude proposait un schéma de stadification pathologique, dans lequel la pathologie TDP-43 atteignait l'amygdale au stade 1, puis l'hippocampe et le cortex entorhinal au stade 2, et enfin le néocortex au stade 3. Une fois que la pathologie s'étend au-delà de l'amygdale, elle se corrèle bien avec une déficience cognitive.

LATE est une proposition d'une nouvelle maladie neurodégénérative courante, qui a été baptisée ainsi par un groupe international de pathologistes, cliniciens et épidémiologistes dans un rapport de consensus publié le 30 avril dans Brain.

Ce groupe international prédit que cette maladie concerne un diagnostic clinique de maladie d'Alzheimer sur cinq. Dans leur article, rédigé à la suite d’un atelier tenu à Atlanta à l’automne dernier, les chercheurs de Peter Nelson, de l’Université du Kentucky à Lexington, ont résumé les décennies de recherche qui ont précédé l’appellation du terme. Ils décrivent les caractéristiques de LATE, proposent des moyens de la classer et de la diagnostiquer, et appellent au développement de biomarqueurs et de thérapies spécifiques.

Un cas typique d’encéphalopathie TDP-43 liée à l’âge prédominant dans le limbique (LATE), serait celui d'une femme de 86 ans qui développerait les symptômes amnésiques classiques de la maladie d’Alzheimer au cours de ses dernières années de vie, mais à l’autopsie, son cerveau ne porterait plus qu’un fardeau modeste de plaques Aβ et de tau enchevêtrement. Au lieu de cela, les inclusions de TDP-43 auraient envahi ses régions limbiques.

La pathologie LATE coïncide souvent avec la sclérose de l'hippocampe, mais cette dernière n'est pas nécessaire pour un diagnostic.

Quelle est la fréquence de LATE? Les chercheurs de ROSMAP, dirigés par Julie Schneider de Rush, ont analysé à nouveau les données de leur cohorte afin de prendre en compte la mise en scène neuropathologique proposée. Ils estiment l’impact du LATE à environ la moitié de celui de la maladie d'Alzheimer chez les personnes âgées et égal à l’impact combiné de toutes les neuropathologies vasculaires. Cela rendrait LATE environ 100 fois plus répandu que le FTD.

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La co-occurrence des neuropathologies maladie d'Alzheimer et LATE chez les personnes âgées complique l'interprétation des essais thérapeutiques spécifiques à la maladie d'Alzheimer et peut même masquer des résultats positifs, a noté Nelson.

On peut se demander quelle est l'utilité de l'introduction d'une nouvelle maladie définie et pouvant être diagnostiquée jusqu'à présent uniquement grâce aux résultats neuropathologiques obtenus post mortem?

Comment les chercheurs vont-ils différencier la nouvelle maladie proposée de la maladie d'Alzheimer? Il n’existe pas de biomarqueurs de fluide ni de traceurs PET pour détecter la pathologie de TDP-43, bien que des chercheurs s’y intéressent. La localisation intracellulaire du TDP-43 et son faible fardeau pathologique compliquent le développement de biomarqueurs. Pour le moment, le mieux que le diagnostiqueur puisse faire est de suivre un processus d'élimination.

Une fois que les biomarqueurs existeront, ils faciliteront les efforts de découverte de médicaments ciblés sur LATE, par exemple sur ses agrégats de TDP-43. Étant donné que les neuropathologies comorbides chez les personnes à risque de LATE pourraient potentiellement interagir (Robinson et al., 2018), Trojanowski a proposé un cocktail immunothérapeutique d'anticorps dirigés contre Aβ, tau, TDP-43 et α-synucléine

Des médecins envisagent de tester une thérapie génique qui pourrait prévenir la maladie d’Alzheimer

Personne ne sait avec certitude quel est ce qui cause la maladie d’Alzheimer. Mais un élément fait consensus: Le risque de maladie d’Alzheimer peut être jusqu'à deux fois moins élevé pour certains allèles du gène appelé APOE, mais 12 fois plus élevé pour d'autres allèles.

APOE qui est parfois appelé «le gène de l’oubli», se décline en trois versions courantes, appelées 2, 3 et 4. Le type 2 diminue le risque d’une personne, le type 3 correspond à un risque moyen et le type 4 augmente considérablement les chances de devenir une victime de la maladie d’Alzheimer. Le risque est si grand que les médecins évitent de tester APOE sur les patients, car un mauvais résultat peut être bouleversant et qu’il n’y a rien à faire: Il n’y a pas de remède.

A partir du mois de mai, des médecins commenceront à tester une nouvelle thérapie génique dans laquelle les personnes possédant les gènes les plus redoutables de l’APOE recevront une énorme dose de l'allèle à faible risque, dans leur cerveau.

S'il est démontré que cela ralentit la progression de la maladie chez les personnes déjà atteintes, cela pourrait éventuellement déboucher sur un moyen de la prévenir. L'essai clinique, dirigé par Ronald Crystal chez Weill Cornell Medicine à Manhattan, utilise une nouvelle tactique contre la démence, et ainsi marque un tournant dans la thérapie génique.

La plupart des efforts de remplacement de gènes, qui reposent sur des virus pour transmettre des instructions d’ADN dans les cellules d’une personne, visent à réparer des maladies rares telles que l’hémophilie en remplaçant un seul gène défaillant.

Mais les maladies courantes n’ont pas de causes uniques, aussi la thérapie génique n’a-t-elle jamais semblé aussi prometteuse. L’Alliance for Regenerative Medicine, un groupe rassemblant les industries du secteur, déclare ne connaître aucune thérapie génique actuellement à l’essai chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

"Cela semble être une façon compliquée pour effectuer des essais cliniques sur l'homme, mais il existe un besoin urgent de traitement," déclare Kiran Musunuru, professeur à la faculté de médecine de l'Université de Pennsylvanie. Musunuru, qui étudie les traitements génétiques des maladies cardiaques, affirme que l’expérience prévue à New York représente une nouvelle catégorie de thérapie génique dans laquelle l’objectif n’est pas de guérir, mais de «réduire le risque de maladie future chez des personnes en bonne santé».

Crystal dit que son plan évite également le débat sur la véritable cause de la maladie d’Alzheimer, qui est devenue une roue de roulette de plusieurs milliards de dollars dans laquelle les sociétés pharmaceutiques et les patients continuent de perdre. En janvier, Roche a annulé deux grandes études portant sur un anticorps destiné à éliminer les plaques caractéristiques d’une protéine appelée bêta-amyloïde, le dernier coup porté à la théorie selon laquelle ces plaques autour des neurones sont la cause fondamentale de la maladie d’Alzheimer.

«Certains spécialistes sur le terrain croient fermement que l’amyloïde est responsable de la malade», dit Crystal, alors que d’autres pensent que c’est une autre protéine appelée tau, dont les enchevêtrements se trouvent dans les neurones en fin de vie. "La réponse est probablement que c'est très complexe", dit-il. "L'approche que nous avons adoptée consiste à ignorer tout cela et à y penser d'un point de vue génétique."

Pour ce faire, l’équipe de Crystal s’appuie sur une découverte vieille de 25 ans. Dans les années 1990, des chercheurs de l’Université de Duke ont commencé à recenser toutes les protéines qu’ils trouvaient attachées aux plaques d’amyloïde. Ils ont ainsi identifié l'apolipoprotéine-e, la protéine codée par le gène APOE. En séquençant le gène chez 121 patients, ils ont déterminé qu'un allèle, APOE4, était inexplicablement commun chez ceux souffrant de la maladie.

La fonction du gène n’a pas encore été complètement comprise (il joue un rôle dans le transport du cholestérol et des graisses), mais son statut en tant que facteur de risque reste redoutable. Selon l’Alzheimer’s Association, environ 65% des personnes atteintes d’Alzheimer possèdent au moins un exemplaire de l'allèle à risque. Pour les personnes nées avec deux copies à haut risque, une de chaque parent, la démence devient proche de la certitude si elles vivent suffisamment longtemps.

Cependant, certaines personnes héritent des allèles 1 et 2, la version du gène présentant le plus faible risque. Ces individus ont un risque plus proche du risque moyen, ce qui suggère que la version protectrice du gène compense le risque.

C'est l'effet que les médecins de Weill Cornell essaieront de copier. Le centre recherche maintenant des personnes possédant deux copies du gène à haut risque qui ont déjà une perte de mémoire, voire un diagnostic de maladie d’Alzheimer. Selon Crystal, les premiers volontaires recevront, dans environ un mois, une infusion de milliards de virus porteurs de l'allèle 2 du gène, dans la moelle épinière.

Crystal s’attend à ce que les virus transmettent le gène chanceux aux cellules à travers le cerveau des patients. Les souris traitées de la même manière, selon son centre, accumulent moins d'amyloïde dans leur cerveau.

Selon Crystal, la stratégie ne dépend pas de tout savoir sur ce qui cause réellement la maladie. "Ce qui nous attire dans la maladie d'Alzheimer, c'est que l'épidémiologie génétique est si évidente", dit-il. «La stratégie est donc la suivante: pouvons-nous imprégner le cerveau avec l'allèle 2? Nous avons l'infrastructure pour le faire, alors nous avons pensé, pourquoi pas? Cela contourne le problème du mécanisme de la maladie. "

«Le concept est rationnel», ajoute Crystal. "Qu'il fonctionne chez un humain est cependant incertain à ce stade."

L'étude de New York est préliminaire. Crystal dit que son équipe doit déterminer si l'allèle du gène ajouté fonctionnera à un niveau détectable. Les médecins vont prélever du liquide céphalorachidien chez les patients et voir s’il contient le mélange de protéines attendu: le type attendu 4, mais avec une quantité égale ou supérieure de type 2 mélangée.

Au moment où les gens commencent à oublier les noms et où sont les clés de la voiture, c’est le résultat de changements cérébraux qui ont commencé 10 ans plus tôt. Cela signifie que les patients qui rejoignent l’essai ne peuvent pas espérer grand chose. C’est probablement trop tard pour eux.

Néanmoins, la Fondation Alzheimer’s Drug Discovery donne 3 millions de dollars à Crystal pour financer l’étude, c'est sa plus importante subvention à ce jour. "Nous ne savons pas encore ce qui va arriver", déclare Nick McKeehan, directeur adjoint à la fondation. «Mais c’est un tremplin. Peut-être aurons-nous besoin de traiter les gens plus tôt. C’est la finalité logique pour ce type de thérapie. "

À terme, on espère que les personnes d'âge moyen ayant des gènes à risque pourraient subir une mise au point génétique ponctuelle. Même une petite réduction du rythme auquel les changements cérébraux se produisent pourrait faire la différence avec le temps.

«La maladie d’Alzheimer est la maladie la plus redoutée au monde, car perdre la tête est horrible. Les gens préfèrent avoir un cancer ou une crise cardiaque », déclare Susan Hahn, une conseillère en génétique qui pense que les gens ne devraient pas faire tester leur gène APOE s'ils n'ont pas de bonnes raisons. «Vous devez être préparé à ce que vous allez entendre, car c’est permanent. Vous ne pouvez pas changer vos gènes - même si peut-être avec cette étude, cela va évoluer. "



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