There is growing interest in the possibility that Alzheimer's disease is triggered by infection because the Alzheimer's disease brain signature protein, Aβ peptide, has antimicrobial activity and therefore Alzheimer's disease could be a consequence rather than a cause of Alzheimer's disease. Alzheimer's disease Several observational cohort and case-control studies have shown reduced rates of dementia after certain types of vaccines. Twenty years ago, Verreault and his colleagues reported that vaccine exposure (diphtheria / tetanus, polio, influenza) was associated with a 25-60% reduction in the subsequent development of Alzheimer's disease.

Klinger and colleagues have demonstrated a significantly reduced risk of developing Alzheimer's disease in patients with bladder cancer exposed to repeated intravesical applications of the Bacillus Calmette-Guérin vaccine, particularly in the 75-year-old population. and more.

Scherrer and his colleagues showed a significantly reduced rate of dementia in people vaccinated against tetanus, diphtheria and pertussis and shingles compared to those unvaccinated.

Liu and his colleagues found a reduced rate of dementia in patients with chronic kidney disease vaccinated with the influenza vaccine.

Population-wide observational cohort studies indicate a moderate to no positive association between a diagnosis of human herpes virus infection and incident dementia, and some studies indicate a potential mediating role of antiherpetic drugs.

The varicella-zoster virus (called VZV, for varicella-zoster virus) is a herpesvirus, also called HHV-3 (human herpesvirus 3), which causes chickenpox or shingles.

Human herpes viruses, also known as varicella-zoster virus, are usually contracted in early childhood when they cause chickenpox, but the virus persists throughout life and may recur in older people as shingles, and has also been associated with postherpetic neuralgia, encephalitis and / or meningitis, and respiratory disease.

To reduce the effects of the re-emergence of human herpes viruses in the elderly, national vaccination strategies have been implemented in the UK and elsewhere.

In Wales, a national shingles vaccination has been carried out since 2013, with the aim of vaccinating people aged 70 years, and a catch-up vaccination at 79 years for unvaccinated people at 70 years.

Until 2018, the only shingles vaccine available in Wales was a live attenuated vaccine against the human herpes virus (Zostavax). Since June 2018, a small proportion of the Welsh population has received the recombinant shingles vaccine (Shingrix).

In this new pre-print publication, Christian Schnier, Janet Janbek, Richard Lathe and Jürgen Haas analyzed the association of shingles vaccination with incident dementia in people vaccinated in Wales between 2013 and 2020 in an observational cohort study using national health data collected retrospectively. In addition, they analyzed whether this association was mediated by a reduction in diagnosed shingles and whether the association had a different degree in Alzheimer's disease and vascular dementia.

People exposed to the vaccine had a 39% reduced risk of being diagnosed with dementia after vaccination. This association is close to that published by Scherrer and colleagues who found a 43% reduction in dementia in people vaccinated against shingles.

The reduction in dementia in people exposed to the vaccine was slightly more pronounced for vascular dementia than for Alzheimer's disease. If true, their results suggest an association between shingles vaccination and cerebrovascular disease, rather than an association of vaccination with the pathological accumulation of toxic proteins in the brain such as the beta-amyloid peptide and the protein tau.

However, their results should be interpreted with caution because the total duration of follow-up of those vaccinated and subsequently diagnosed with herpes zoster was low, resulting in wide confidence intervals in the estimate. People exposed to the shingles vaccine had a lower risk of death from all causes except cancer, this finding could indicate a nonspecific effect of the shingles vaccination.

One potential interpretation of their results, therefore, is that the live attenuated varicella-zoster vaccine acts as an adjuvant that plays a role in immune responses against microbes.

This interpretation is supported by: (i) documented cross-immune protection when infection with one pathogen can alleviate disease caused by a second unrelated pathogen, (ii) the fact that an immune adjuvant (alum) has been reported to delay the development of Alzheimer's disease, (iii) the fact that a potent adjuvant vaccine (Bacillus Calmette-Guérin) reduces the rates of Alzheimer's disease in patients with bladder cancer.

These theories of the negative association between varicella zoster virus vaccination and dementia, however, should be considered, alongside other potential theories. Indeed, their results could come from a selection bias. Indeed, non-specific effects of the vaccine, such as lower mortality, have already been described in observational cohort studies of vaccine efficacy by Simonsen and colleagues, who attributed the association to selection bias for fragility .

To control for the selection bias of frailty, scientists at the Universities of Edinburgh and Copenhagen adjusted frailty between 65 and 70 years of age, retirement home residency, and the multiple illnesses that make up the Charlson Co-morbidity Index.

The authors cannot exclude with certainty that unvaccinated people may have a lower healthy life expectancy. This observation would be supported by the results of vaccine efficacy studies for Zostavax, which showed no significant difference in mortality between people exposed to the vaccine and those exposed to a placebo.

In addition, although their study population was large and representative of the Welsh population, the average follow-up period was rather short, as the introduction of the vaccine into a national campaign was made in 2013, which gave maximum follow-up time. about 6 years old (up to the age of 76).

Il y a un intérêt croissant dans la possibilité que la maladie d'Alzheimer soit déclenchée par une infection car la protéine de signature du cerveau de la maladie d'Alzheimer, le peptide Aβ, a une activité antimicrobienne et donc la maladie d'Alzheimer pourrait être une conséquence plutôt qu'une cause de la maladie d'Alzheimer. enter image description here Plusieurs études observationnelles de cohorte et cas-témoins ont montré une réduction des taux de démence après certains types de vaccins. Il y a vingt ans, Verreault et ses collègues ont rapporté que l'exposition au vaccin (diphtérie/tétanos, polio, grippe) était associée à une réduction de 25 à 60 % du développement ultérieur de la maladie d'Alzheimer.

Klinger et ses collègues ont démontré un risque significativement réduit de développer la maladie d'Alzheimer chez les patients atteints d'un cancer de la vessie exposés à des applications intravésicales répétées du vaccin Bacillus Calmette-Guérin, en particulier dans la population âgée de 75 ans et plus.

Scherrer et ses collègues ont montré un taux de démence significativement réduit chez les personnes vaccinées contre le tétanos, la diphtérie et la coqueluche et le zona par rapport à celles non vaccinées.

Liu et ses collègues ont trouvé un taux de démence réduit chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique vaccinés avec le vaccin antigrippal.

Des études de cohorte observationnelles à l'échelle de la population indiquent une association positive modérée à inexistante entre un diagnostic d'infection par le virus de l'herpès humain et une démence incidente, et certaines études indiquent un rôle médiateur potentiel des médicaments antiherpétiques.

Le virus varicelle-zona (appelé VZV, pour varicella-zoster virus) est un herpèsvirus, également appelé HHV-3 (human herpesvirus 3), responsable de la varicelle ou du zona.

Les virus de l'herpès humain, également connus sous le nom de virus varicelle-zona, sont généralement contractés dans la petite enfance lorsqu'ils provoquent la varicelle, mais le virus persiste toute la vie et peut réapparaître chez les personnes âgées sous forme de zona, et a également été associé à la névralgie post-zostérienne, à l'encéphalite et/ ou méningite et maladie respiratoire.

Pour réduire les effets de la réémergence des virus de l'herpès humain chez les personnes âgées, des stratégies nationales de vaccination ont été mises en œuvre au Royaume-Uni et ailleurs.

Au Pays de Galles, une vaccination nationale contre le zona est menée depuis 2013, dans le but de vacciner les personnes âgées de 70 ans, et une vaccination de rattrapage à 79 ans pour les personnes non vaccinées à 70 ans.

Jusqu'en 2018, le seul vaccin contre le zona disponible au Pays de Galles était un vaccin vivant atténué contre le virus de l'herpès humain (Zostavax). Depuis juin 2018, une faible proportion de la population galloise a reçu le vaccin recombinant contre le zona (Shingrix).

Dans cette nouvelle pré-publication, Christian Schnier, Janet Janbek, Richard Lathe et Jürgen Haas ont analysé l'association de la vaccination contre le zona avec la démence incidente chez les personnes vaccinées au Pays de Galles entre 2013 et 2020 dans une étude de cohorte observationnelle utilisant des données de santé nationales collectées rétrospectivement. De plus, ils ont analysé si cette association était médiée par une réduction du zona diagnostiqué et si l'association avait un degré différent dans la cas de la maladie d'Alzheimer et de la démence vasculaire.

Les personnes exposées au vaccin présentaient un risque réduit de 39 % de diagnostic de démence après la vaccination. Cette association est proche de celui publié par Scherrer et ses collègues qui ont trouvé une réduction de 43 % de la démence chez les personnes vaccinées contre le zona.

La réduction de la démence chez les personnes exposées au vaccin était légèrement plus prononcée pour la démence vasculaire que pour la maladie d'Alzheimer. Si cela est vrai, leurs résultats suggèrent une association entre la vaccination contre le zona et les pathologies cérébrovasculaires, plutôt qu'une association de la vaccination avec l'accumulation pathologique de protéines toxiques dans le cerveau telles que le peptide bêta-amyloïde et la protéine tau.

Pourtant, leurs résultats doivent être interprétés avec prudence car la durée totale de suivi des personnes vaccinées et ayant reçu un diagnostic ultérieur de zona était faible, ce qui a entraîné de larges intervalles de confiance dans l'estimation. Les personnes exposées au vaccin contre le zona présentaient un risque plus faible de mortalité toutes causes confondues sauf du cancer, ce résultat pourrait indiquer un effet non spécifique de la vaccination contre le zona.

Une interprétation potentielle de leurs résultats est donc que le vaccin vivant atténué contre le virus varicelle-zona agit comme un adjuvant qui joue un rôle dans les réponses immunitaires contre les microbes.

Cette interprétation est appuyée par : (i) une protection immunitaire croisée documentée lorsque l'infection par un agent pathogène peut soulager la maladie causée par un deuxième agent pathogène non apparenté, (ii) le fait qu'un adjuvant immunitaire (alun) a été signalé comme retardant le développement de la maladie d'Alzheimer, (iii) le fait qu'un vaccin adjuvant puissant (Bacillus Calmette-Guérin) réduit les taux de maladie d'Alzheimer chez les patients atteints de cancer de la vessie.

Ces théories de l'association négative entre la vaccination contre le virus varicelle-zona et la démence, doivent cependant être considérées, aux côtés d'autres théories potentielles. En effet, leurs résultats pourraient provenir d'un biais de sélection. En effet, des effets non spécifiques du vaccin, tels qu'une mortalité plus faible, ont déjà été décrits dans des études de cohorte observationnelles sur l'efficacité du vaccin par Simonsen et ses collègues, qui ont attribué l'association à un « biais de sélection de fragilité ».

Pour contrôler le biais de sélection de la fragilité, les scientifiques des universités d'Édimbourg et de Copenhague ont ajusté la fragilité entre 65 et 70 ans, la résidence en maison de retraite et les multiples maladies qui composent l'indice de comorbidité de Charlson.

Les auteurs ne peuvent exclure avec certitude que les personnes non vaccinées pourraient avoir une espérance de vie en bonne santé plus faible. Cette observation serait étayée par les résultats des études d'efficacité du vaccin pour Zostavax, qui n'ont montré aucune différence significative de mortalité entre les personnes exposées au vaccin et celles exposées à un placebo.

De plus, même si leur population étudiée était importante et représentative de la population galloise, la période de suivi moyenne était plutôt courte, car l'introduction du vaccin dans une campagne nationale a été faite en 2013, qui a donné un temps de suivi maximum d'environ 6 ans (jusqu'à l'âge de 76 ans).

It is well known that approximately 10% cognitively well patients undergoing surgery will develop symptoms of cognitive dysfunction after their procedure but will recover quickly. A few percent of them will develop a Parkinson disease. It is known that persistent degree of cognitive impairment will appear in up to 10% of elderly patients up to three months after a surgical procedure. No large studies had studied the impact of surgery and anesthesia on Alzheimer disease.

There is some relation between Parkinson disease and the digestive system. Aggregated alpha synuclein is a pathologic feature of Parkinson’s disease. It has been found in the gastrointestinal tract early in the onset of the Parkinson’s disease. There has been conflicting reports on whether appendectomies increase the risk of Parkinson’s disease. The overall Relative Risk (RR) of developing Parkinson’s disease in patients after appendectomies is usually estimated at a few percent.

The aim of the current study by Chih-Sung Liang, Mu-Hong Chen of National Yang-Ming University, Taipei, was to examine the risk of Alzheimer's disease (AD) and other types of dementia following appendicitis or appendectomy for appendicitis.

The scientists used claims data from the Taiwan National Health Insurance Research Database. Participants aged ≥45 years with acute appendicitis or who received appendectomy for appendicitis were enrolled and followed up for more than 15 years.

Patients developing appendicitis and those receiving appendectomy for appendicitis had higher incidences of Alzheimer disease than the controls during the follow-up period. A Cox regression analysis showed that those patients were more likely to develop Alzheimer disease than the controls.

These patients also had higher risks all types of dementia but not for vascular dementia (which is often associated with aging) than the controls. The age at dementia diagnosis was 88.51 years in the controls; however, among people who developed dementia following appendicitis, the mean age at diagnosis was 70.18 years, and dementia occurred 5.84 years after appendicitis.

Alzheimer's disease has a multifactorial etiology. Diet, cardiovascular disease, low grade systemic inflammation have been associated with it. All of these factors have some relationship with the gastrointestinal tract.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Here is an example of systematic review about an anti-depressant which has also putative benefits in human neurodegenerative diseases.

A systematic review are designed to provide an exhaustive summary of current evidence relevant to a research question. This should not be confused with meta-analysis. A meta-analysis is a statistical analysis that combines the results of multiple scientific studies. A key benefit of this approach is the aggregation of information leading to a higher statistical power. 

However most meta-analysis are cheap attempts at publishing without doing real research. Systematic reviews must follow strict protocols. There is no cheap or easy way to do a systematic review. enter image description here.

Although it is FDA-approved only for use in the treatment of major depression, trazodone is widely used off-label to control agitation and insomnia in Alzheimer’s disease (AD) and other diseases. Yet the list of trazodone side-effects is long and some of them are frightening.

Trazodone hydrochloride and dibenzoylmethane were identified by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) small-molecule library screening performed on 1040 drugs. Both drugs reversed p-eIF2α mediated translational attenuation and were neuroprotective in two mouse models of neurodegeneration. In prion-diseased mice, both drugs restored memory deficits, abrogated development of neurological signs, prevented neurodegeneration and significantly prolonged survival.

Furthermore, in an animal model of tauopathy-FTD (frontotemporal dementia), these compounds rescued memory deficits and hippocampal atrophy. Finally, both compounds were not toxic to the pancreas.

A common factor in neurodegenerative diseases, and beyond many chronic diseases is a cellular stress response that is abnormally prolonged. The response to this cellular stress (UPR, ISR and others) involves the shutdown of functions that are essential for the proper functioning of the body.

A cell main purpose is to produce proteins. This production is done in several steps: a blueprint is assembled from RNA fragments copied from DNA (a very long molecule). This blueprint is used by ribosomes to produce linear chains of amino acids. Ribosomes are often located in the rough endoplasmic reticulum, probably the most complex organelle in the cell. The endoplasmic reticulum folds this linear chain of amino-acids, thereby giving it new properties and sends it where it is needed.

When there is a cellular stress response, the endoplasmic reticulum stops working, so the newly produced proteins stay in the cytosol where they form protein aggregates named stress granules. Normally this state is of short duration, so quickly the endoplasmic reticulum works again and the stress granules are disposed by the proteolysis mechanism. In a state of stress response, there is hardly any protein production but the protein consumption resulting from metabolism continues, so if the stress response persists a long time the cells become gradually beyond repair and are destroyed by apoptosis.

A drug able to end the anomalous cellular stress response would therefore be very interesting. Indeed it would be valuable only in early phases of the disease, before too much cells died. And canceling completely the UPR mechanism is a bad idea.

UPR acts as a cellular mechanism for the regulation of protein homeostasis when there are misfolded proteins and coordinates this process through three ER transmembrane proteins: PERK, inositol-requiring enzyme 1 (IRE1), and activating transcription factor 6 (ATF6).

Trazodone acts in the PERK branch of the UPR pathway downstream of eIF2α-P, preventing it from reducing levels of the ternary complex, allowing protein translation to occur, restoring neuronal protein synthesis rates, enabling a boost of memory and preventing neurodegeneration in mice models.

In summary of the systematic review, 12 of 16 clinical studies demonstrated a neutral or even a beneficial effect of trazodone on cognitive functions. The majority of these studies demonstrated a positive effect that is possibly not due to the direct effects of trazodone on cognition, but is instead mediated through an improvement in sleep disorders and depressive symptoms.

The results also highlight the possibility of a dose-independent dual effect of trazodone on human cognition, with acute utilization associated with impaired cognitive function and longitudinally long-term use with prevention of cognitive deterioration.

None of the studies evaluated its effects on the UPR pathway, and there was no evidence that trazodone could be used as an active treatment of neurodegenerative diseases itself, although this review suggests that trazodone can be integrated into the therapeutic arsenal in these cases as a safe and well-tolerated adjuvant treatment for dementia comorbidities, with minimal adverse events.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

ALS does not have a single cause, on the contrary every case of ALS is probably induced by a combination of factors that will lead to cellular stress. The response to this cellular stress (UPR and others) involves the shutdown of functions that are essential for the proper functioning of the body. Indeed in a state of stress response, there is no more protein production, while the protein consumption resulting from metabolism is continuing, so muscle mass is gradually destroyed.

Scientists know how to chemically or biologically induce conditions similar to ALS in model animals. One of the possibilities is to use β-Methylamino-L-alanine, or BMAA. It is a toxin from a cyanobacterium. Cyanobacteria are well known by the nickname green algae, which can be found in all places where there is stagnant water including maritime bays like that of Morlaix in France, the tidal bore of the Petitcodiac river (where there is currently an epidemic of unknown neurological disease) or aquariums. enter image description here

But toxins are not only found in standing water, they are found everywhere in the natural environment. For example, between 1990 and 2018, 14 cases of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) were diagnosed in residents and visitors with a second home in a mountain hamlet in the French Alps. enter image description here (Frederic Coune)

A systematic investigation was then carried out. The official report is quite disappointing. It asserts that it is not possible to hypothesize that there is a link between the cases of ALS observed and a particular risk associated with this place. The report goes on to say, and this is obviously comfortable for the French administration, that there is no specific management measure whose implementation can prevent the onset of this disease.

Recent on-site investigations by Lagrange, Spencer and other colleagues from France and the United States, however, showed that all the patients had ingested wild mushrooms, especially poisonous false morels. Half of these patients had consumed Gyromitra gigas mushrooms.

Consumption of the neurotoxic fungus containing gyromitrin Gyromitra sp. (false morel), has sometimes been implicated in the sporadic genesis of amyotrophic lateral sclerosis.

There are several fungal toxins that can cause organic damage in the human body. Tricholoma equestre may contain myotoxin and repeated ingestion may cause severe rhabdomyolysis. Ingestion of Amanita smithiana and A. proxima causes kidney damage. Gyromitrin, a toxic compound that is converted to hydrazines in the stomach, is present in some species of Gyromitra. It is primarily neurotoxic, but can also induce moderate liver damage and hemolysis.

Gyromitrin is a toxin and carcinogen found in several members of the fungal genus Gyromitra, such as G. esculenta. Poisoning causes nausea, stomach cramps, and diarrhea, while severe poisoning can lead to seizures, jaundice, and even coma or death. The gyromitrin content of false morels is said to be between 40 and 732 milligrams of gyromitrin per kilogram of mushroom (wet weight). The median lethal dose (LD50) of gyromitrin is 30 to 50 mg / kg in humans. That is, in some cases a hundred grams of the fungus would be enough to reach the lethal dose.

Scientists have even shown that high consumption of fresh or dried true morels Morchella spun causes temporary neurological syndrome (SN) with cerebellar signs. For safety, they recommend to avoid consuming real morels or button mushrooms raw or undercooked, fresh or dried.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

This blog mainly deals with the three main neurodegenerative diseases, Alzheimer's, Parkinson's and ALS. Unfortunately, in real life, neurodegenerative diseases do not have textbook like, well-differentiated symptoms. When Parkinson's and ALS are often associated with dementia, in scientific literature it is less common to associate Parkinson's and Autism. enter image description here

A recent prepublication article on MedRxiv, written by Kadalraja Raghavan, Samuel JK Abraham and colleagues from India and Japan, indicates that a diet derived from a black fungus may have alleviated the symptoms of autism in children with severe symptoms, and even more surprisingly, it may have lowered their level of α-synuclein in their blood.

No mechanism, intervention or therapy has proven its ability to regulate α-synuclein levels. In this study, plasma α-synuclein levels showed a significant increase after Nichi Glucan supplementation.

Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease characterized by resting tremors, rigidity, postural instability, and bradykinesia.

Parkinson's disease can also present a wide range of non-motor symptoms, such as autonomic dysfunction, cognitive impairment, sleep disturbances, and neuropsychiatric symptoms, including depression, anxiety, and repetitive or obsessive-compulsive behaviors.

Parkinson's disease is characterized by intracellular inclusions comprising dozens of proteins but mainly α-synuclein. The dopaminergic neurons with their long disproportionate axons that are projecting from substantia nigra (SN) into the striatum are very vulnerable to those protein aggregates.

Autism spectrum disorders are characterized by disorders of social interaction and repetitive and stereotypical behaviors. Additional features that may accompany autism spectrum disorders are motor abnormalities, gastrointestinal issues, epilepsy, intellectual disability, or sleep disturbances.

Although α-synuclein is an intracellular protein predominantly located in the brain, several studies have reported its presence in plasma as well as in cerebrospinal fluid (CSF). The levels of α-synuclein are known to be significantly lower in patients with autism spectrum disorders than in healthy controls.

Measuring α-synuclein in CSF would give more accurate results, but this procedure is invasive and is not ideal for routine monitoring.

In this new, prospective, open-label, two-arm pilot clinical trial, six children with ASD received conventional treatment including corrective behavioral therapy and L-carnosine 500 mg per day, and 12 children received a supplementation of 0,5 g of Nichi Glucan twice a day in addition to the conventional treatment. There was only one female subject in both groups. The study lasted 90 days. Only one child had possible mild side effects related to increased stools for a week.

Subjects included in the study had been diagnosed with ASD by a developmental pediatrician, a diagnosis verified by a psychologist using a clinical interview for a behavioral model that incorporated the Childhood Autism Rating Scale (CARS).

The four children in the control group were in the severe autism category and their mean baseline score was 42.75 ± 5.76. Of the nine children who consumed Nicho glucan, two of them had mild to moderate autism (mean = 33.5 ± 2.5), while the remaining seven were in the severe autism category (mean = 43.71 ± 4.80). After the intervention, the mean CARS score in the four children in the control group was virtually unchanged at 42.5 ± 5.4.

In the Nichi Glucan group, the mean CARS score in the two children with mild to moderate autism was unchanged at 32.5 ± 0.5, while in the other seven children the CARS score improved. slightly (mean = 40.1 ± 5.96).

In the latter group, there was a visible subjective reduction in irritability and anger, improvement in sleep, speech characteristics, and improved caregiver responses.

α-Synuclein has recently been considered one of the important biomarkers for the diagnosis of autism and ASD, where levels are low compared to controls of the same age (Kadak et al., 2015; Sriwimol et al. ., 2018; Siddique et al. 2020). Plasma α-synuclein levels were significantly higher in the Nichi Glucan group than in the control group.

After the operation, plasma α-synuclein levels increased on average by 26.72 ng/dl. Human α-synuclein plasma levels were measured in peripheral blood at baseline and at the end of the 90-day study.

Β-glucans are polysaccharides naturally present in the cell walls of cereals, bacteria and fungi. The β-glucans found in yeast cell walls contain a 1.3 carbon backbone with elongated 1.6 carbon branches. Nichi Glucan, is a food supplement containing β-1,3-1,6-Glucan produced by black yeast (strain AFO-202).

At dietary intake levels of at least 3 g per day, the β-glucan in oat fiber lowers blood LDL cholesterol levels and thus may reduce the risk of cardiovascular disease. Β-Glucans are also used in various nutraceuticals and cosmetics.

It should be noted that Dr. Abraham is a shareholder in GN Corporation, Japan which in turn is a shareholder in the manufacturing company of the AFO 202 Beta Glucan

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Ce blog traite principalement des trois principales maladies neurodégénératives, Alzheimer, Parkinson et SLA. Malheureusement, dans la vie réelle, les maladies neurodégénératives n'ont pas de symptômes bien différenciés. Lorsque Parkinson et SLA sont souvent associés à la démence, il est moins courant d'associer Parkinson et Autisme. enter image description here Un récent article de prépublication sur MedRxiv, rédigé par Kadalraja Raghavan, Samuel JK Abraham et ses collègues d'Inde et du Japon, indique qu'un régime dérivé d'un champignon noir a pu atténuer les symptômes de l'autisme chez les enfants présentant des symptômes graves, et encore plus surprenant, il a abaissé leur niveau d'α-synucléine dans le sang.

Aucun mécanisme, intervention ou thérapie n'a prouvé sa capacité à réguler les niveaux d'α-synucléine. Dans cette étude, les taux plasmatiques d'α-synucléine ont montré une augmentation significative après la supplémentation en Nichi Glucan.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative progressive caractérisée par des caractéristiques motrices cardinales, notamment des tremblements au repos, une rigidité, une instabilité posturale et une bradykinésie.

La maladie de Parkinson peut également présenter un large éventail de symptômes non moteurs, tels qu'un dysfonctionnement autonome, des troubles cognitifs, des troubles du sommeil et des symptômes neuropsychiatriques, notamment la dépression, l'anxiété et les comportements répétitifs ou obsessionnels compulsifs.

La maladie de Parkinson est caractérisée par des inclusions intracellulaires comprenant des dizaines de protéines mais principalement de l'α-synucléine. Les neurones dopaminergiques avec leurs longs axones disproportionnés qui se projettent de la substantia nigra (SN) dans le striatum sont très vulnérables à ces agrégats de protéines.

Les troubles du spectre autistique sont eux, caractérisés par des troubles de l'interaction sociale et des comportements répétitifs et stéréotypés. Les caractéristiques supplémentaires qui peuvent accompagner les troubles du spectre autistique sont les anomalies motrices, les problèmes gastro-intestinaux, l'épilepsie, la déficience intellectuelle ou les troubles du sommeil.

Bien que l'α-synucléine soit une protéine intracellulaire majoritairement localisée dans le cerveau, plusieurs études ont rapporté sa présence dans le plasma ainsi que dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les niveaux d'α-synucléine sont connus pour être significativement plus bas chez les patients atteints de troubles du spectre autistique que chez les témoins sains.

La mesure de l'α-synucléine dans le LCR donnerait des résultats plus précis, mais cette procédure est invasive et n'est pas idéale pour une surveillance de routine.

Dans ce nouvel essai clinique pilote prospectif ouvert comprenant deux groupes, six enfants atteints de TSA ont reçu un traitement conventionnel comprenant des thérapies comportementales correctives et de la L-carnosine à raison de 500 mg par jour, et 12 enfants ont reçu une supplémentation de 0,5 g de Nichi Glucan deux fois par jour en plus du traitement conventionnel. Il n'y avait qu'un seul sujet féminin dans les deux groupes. L'étude a duré 90 jours. Un seul enfant a présenté des effets indésirables légers possibles liés à une augmentation des selles pendant une semaine.

Les sujets inclus dans l'étude avaient reçu un diagnostic de TSA par un pédiatre du développement, diagnostic vérifié par un psychologue à l'aide d'un entretien clinique pour un modèle comportemental qui incorporait l'échelle d'évaluation de l'autisme infantile (CARS).

Les quatres enfants du groupe témoin appartenaient à la catégorie de l'autisme sévère et leur score moyen au départ était de 42,75 ± 5,76. Parmi les neuf enfants ayant consommé du Nicho glucan, deux d'entre eux étaient atteint d'autisme léger à modéré (moyenne = 33,5 ± 2,5), tandis que les sept autres étaient dans la catégorie d'autisme sévère (moyenne = 43,71 ± 4,80). Après l'intervention, le score CARS moyen chez les quatre enfants du groupe témoin était pratiquement inchangé à 42,5 ± 5,4.

Dans le groupe ayant consommé du Nichi Glucan, la moyenne du score CARS chez les deux enfants atteints d'autisme léger à modéré était inchangée à 32,5 ± 0,5, tandis que chez les sept autres enfants, le score CARS s'améliorait légèrement (moyenne = 40,1 ± 5,96).

Dans ce dernier groupe, il y avait une réduction subjective visible de l'irritabilité et de la colère, une amélioration du sommeil, des caractéristiques de la parole et des réponses améliorées au soignant.

L'α-synucléine a récemment été considérée comme l'un des biomarqueurs importants pour le diagnostic de l'autisme et des TSA, où les niveaux sont faibles par rapport aux témoins du même âge (Kadak et al., 2015 ; Sriwimol et al., 2018 ; Siddique et al. 2020). Les taux plasmatiques d'α-synucléine étaient significativement plus élevés dans le groupe ayant consommé du Nichi Glucan que dans le groupe témoin.

Après l'intervention, les taux plasmatiques d'α-synucléine avaient en effet augmenté en moyenne de 26,72 ng/dl. Les taux d'α-synucléine humaine dans le plasma ont été mesurés dans le sang périphérique au départ et à la fin de l'étude qui durait 90 jours.

Les β-glucanes sont des polysaccharides naturellement présents dans les parois cellulaires des céréales, des bactéries et des champignons. Les β-glucanes trouvés dans les parois cellulaires de la levure contiennent un squelette de carbone 1,3 avec des branches de carbone 1,6 allongées. Nichi Glucan, est un complément alimentaire contenant du β-1,3-1,6-Glucan produit par la levure noire (souche AFO-202).

À des niveaux d'apport alimentaire d'au moins 3 g par jour, le β-glucane de fibres d'avoine diminue les taux sanguins de cholestérol LDL et peut ainsi réduire le risque de maladies cardiovasculaires. Les β-glucanes sont également utilisés comme agents de texture dans divers produits nutraceutiques et cosmétiques, et comme suppléments de fibres solubles.

Il faut noter que le docteur Samuel Abraham est actionnaire de GN Corporation, au Japon, qui fabrique le Nichi Glucan.

The insulin signaling pathway plays a crucial role in regulating the growth and metabolism of neurons. Deregulation of IGF-R signaling has been linked to a variety of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's disease.

However, the role of insulin signaling in C9orf72 ALS / FTD is not yet clear. A positive correlation of the incidence of ALS with early-onset type 1 diabetes has been reported, and a decrease in insulin and IGF-1 in the blood and cerebrospinal fluid of patients with ALS, although the relevance of these findings to disease progression is unclear.

Intrathecal administration of IGF-1 improved motor performance, delayed disease onset, and prolonged survival in the SOD1G93A mouse model of ALS. However, three clinical trials of IGF-1 administered subcutaneously in ALS have reported conflicting results. The contradictory result of these trials may be due to insufficient administration of drugs to the brain and spinal cord and the fact that ALS has heterogeneous genetic risk factors.

Atilano, Isaacs, Partridge, and colleagues have shown in a recent article that insulin/IGF signaling is reduced in C9orf72 fly models using adult brain RNA sequencing. They further demonstrated that activation of insulin/IGF signaling can attenuate several neurodegenerative phenotypes in flies expressing expanded G4C2 repeats or the toxic dipeptide repeat protein poly-GR.

Poly-GR levels are reduced when components of the insulin/IGF signaling pathway are genetically activated in diseased flies, suggesting a rescue mechanism. This effect on poly-GR levels was confirmed in a mammalian cell model. Modulation of insulin signaling in mammalian cells also lowers poly-GR levels. Remarkably, the systemic injection of insulin improves the survival of flies expressing G4C2 repeats. Their data suggest that modulation of insulin/IGF signaling may be an effective therapeutic approach against C9orf72 ALS/FTD.

PTEN acts as a tumor suppressor gene through the action of its protein phosphatase product. This phosphatase is involved in the regulation of the cell cycle, preventing cells from growing and dividing too quickly. It is a target of many anticancer drugs. Pten reduction has also been reported to reduce the toxicity of C9orf72 repeats expressed in a mammalian cell line, again in agreement with the results described by scientists and the potential therapeutic benefit of modulating this pathway. It is also interesting to note that the process of brain aging has been linked to decreased insulin signaling as well as impaired insulin binding, which may partly explain why aging is a problem. risk factor for the disease.

The authors found that intrathoracic insulin administration prolonged the survival of flies expressing G4C2 repeats. Although robust, the lengthening of the lifespan was relatively modest, which could be explained by the transient nature of the insulin treatment. Insulin and IGF-1 ligands have already been tested in neurodegenerative diseases.

Overall, the researchers' study suggests that modulation of the insulin / IGF signaling pathway could be an effective therapeutic intervention against hexanucleotide repeat extension associated with C9orf72 neurodegenerative diseases, with InR being a genetic modifier. It will be interesting in the future to study the need for downstream effectors of insulin signaling in the rescue of toxicity. It is important to note that in the Drosophila, there is a single insulin-like system that has the dual function of insulin / IGF signaling; thus, the mechanism of toxicity described in the researchers' model could also be linked to IGFs. Therefore, it will be important to test whether treatment with insulin or IGF can save the survival of other C9orf72 ALS / FTD vertebrate model organisms.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Depuis les années 90' et avec la publicité énorme accordée aux travaux de séquençage du génome humain, l'idée que les thérapies géniques seraient une sorte de méthode universelle et extrêmement efficace pour guérir les maladies non-communicables, c'est à dire les maladies sur lesquelles on a peu de moyen d'action.

Kymriah (Chimeric antigen receptor T cell Therapy) de Novartis a été la première thérapie génique approuvée par la FDA à entrer sur le marché. Depuis lors, des médicaments tels que le Zolgensma de Novartis ont également reçu l'approbation de la FDA, mais dans l'ensemble peu de thérapies géniques ont reçues une autorisation de mise sur le marché. La complexité de telles thérapies est sans doute un facteur explicatif dans cette pénurie. How ASOs work in the human body. Image by Larissa Nitschke How ASOs work in the human body. Image by Larissa Nitschke

Depuis de nouvelles formes de thérapies géniques sont apparues. Par exemple la thérapie antisens est une forme de traitement qui utilise des oligonucléotides antisens (ASO) pour cibler l'ARN messager (ARNm). Généralement fabriqué en laboratoire par synthèse chimique en phase solide, ils peuvent être produits par des chaînes de production pharmaceutique traditionnelles.

L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative génétique, causée par une délétion ou une mutation homozygote du gène du motoneurone de survie1 (SMN1), affectant les motoneurones inférieurs (LMN). Les nombreux types de SMA, et donc la gravité de la maladie, s'expliquent en grande partie par le nombre de copies du gène SMN2, qui est également capable de produire une petite quantité de protéine SMN.

Il en résulte une paralysie progressive, affectant d'abord les membres inférieurs puis les membres supérieurs, suivie d'une insuffisance respiratoire, d'une dysarthrie et d'une dysphagie.

Les enfants atteints de SMA sont généralement classés suivant l'âge d'apparition des symptômes et le jalon moteur acquis le plus élevé, alors que les patients adultes atteints de SMA sont classés fonctionnellement en "non-sitters", "sitters" et "walkers". C'est à dire alité, capable de s'assoir, et capable de mobilité (réduite).

Nusinersen, un oligonucléotide antisens, a été approuvé pour le traitement de la SMA après avoir démontré qu'il a été démontré dans deux essais cliniques randomisés contrôlés par placebo, qu'il améliore la survie et la fonction motrice chez les nourrissons et les enfants.

L'amyotrophie spinale est causée par des mutations de perte de fonction dans le gène SMN1 qui code pour la protéine du motoneurone de survie (SMN). Les patients survivent grâce à de faibles quantités de protéine SMN produite à partir du gène SMN2. Nusinersen module l'épissage alternatif du gène SMN2, le convertissant fonctionnellement en gène SMN1, augmentant ainsi le niveau de protéine SMN dans le SNC.

Nusinersen a aussi été associé à de nombreux effets secondaires, dont certains inquétants.

Depuis l'approbation du Nusinersen pour le traitement des patients atteints d'amyotrophie spinale, il a été largement utilisé dans la population adulte, malgré l'absence d'essais cliniques évaluant son efficacité et sa sécurité dans ce sous-groupe de patients.

Les patients adultes atteints de SMA sont caractérisés par une énorme hétérogénéité clinique et une histoire médicale mal connue. Aussi l'efficacité du Nusinersen n'est basées que sur de petites séries de cas, avec des résultats controversés. Il a, par exemple, été affirmé que les légères améliorations observées dans la population adulte atteints de SMA après le traitement au Nusinersen pourraient être uniquement dues à l'effet placebo.

Des études antérieures ont montré que des améliorations individuelles spontanées de certaines échelles motrices sur une période inférieure à deux ans ne sont pas rares dans la population adulte atteinte de SMA, ce qui fausse les conclusions des études cliniques.

De plus, ces dernières années, des traitements tels que le salbutamol ou la pyridostigmine sont fréquemment utilisés pour le traitement des patients atteints de SMA et ces traitements pourraient avoir un effet positif sur les échelles motrices, qui serait alors attribué à tort à l'utilisation du Nusinersen.

Compte tenu de la fréquence élevée des événements indésirables associés aux ponctions lombaires répétées et aussi des coûts élevés du traitement, l'objectif d'une nouvelle étude était d'étudier l'intérêt de Nusinersen dans une cohorte espagnole multicentrique de patients adultes atteints de SMA traités et non traités. Il faut cependant noter que les auteurs de cette sont liés à Biogen. Nusinersen est un concurrent de la thérapie génique Zolgensma, développé par la société AveXis (dirigée à l'époque par Brian Kaspar) qui a été racheté par la société Novartis. Zolgensma est communément vu comme une excellente thérapie.

Cette étude multicentrique a utilisé un groupe témoin avec des données d'histoire médicale pour disposer d'une comparaison directe et, un pourcentage similaire de patients ont été traités avec du salbutamol à la fois dans le groupe témoin et le groupe Nusinersen.

Globalement, l'effet du traitement sur les échelles motrices, semble cependant modeste, et en ligne avec les études précédentes. Après 6 mois de traitement, les patients traités ont montré une amélioration de 2 points du Revised Upper Limb Module (RULM) par rapport aux patients non traités. Les mesures de résultats applicables à tous les sous-groupes fonctionnels (RULM, ALSFRS-R et %FVC) n'ont pas montré d'améliorations statistiquement significatives.

Un âge de traitement plus jeune (qui chez les enfants est étroitement lié à une durée de maladie plus courte), une meilleure fonctionnalité de base et plus de copies SMN2 ont été associés à une meilleure réponse au traitement dans ces essais.

Les non-sitters sont évidemment moins susceptibles de répondre au traitement, tandis que l'âge, la durée de la maladie et le nombre de copies SMN2 ne semblaient pas influencer la réponse au traitement. Il semble étonnant que le nombre de copies SMN2 n'influence pas la réponse au traitement, car c'est sensé être le mécanisme par lequel Nusinersen opère.

Bien que l'effet placebo puisse en effet expliquer certaines améliorations, des éléments soutiennent également un effet physiologique du Nusinersen. Premièrement, contrairement à ce que l'on pourrait attendre d'un effet placebo, l'amélioration des patients augmentait avec le temps de traitement. Deuxièmement, quelques patients ont connu d'énormes améliorations.

Néanmoins, au moment de décider de commencer un traitement, les auteurs rapportent que le bénéfice potentiel doit être mis en balance avec les risques et les coûts du traitement qui est de nature invasive.

Le traitement au Nusinersen chez les patients adultes atteints de SMA est en effet associé à une fréquence élevée (30 à 80 %) d'événements indésirables.

Si la plupart de ces événements indésirables sont bénins et transitoires, certains d'entre eux sont permanents et peuvent mettre la vie en danger (méningite, hémorragie sous-arachnoïdienne).

La plupart des événements indésirables sont liés à la procédure d'administration et pourraient être plus fréquents et plus graves chez les patients présentant des épines dorsales complexes. L'utilisation d'aiguilles non traumatiques et d'approches guidées par échographie pourrait aider à réduire la fréquence et la gravité des événements indésirables.

Les études effectuées jusqu'ici suggèrent qu'une thérapie Nusinersen est peu susceptible d'améliorer l'état de la plupart des patients alités (non-sitters). Par conséquent, l'utilisation de Nusinersen chez ces patients doit être évaluée avec soin, en particulier compte tenu de la disponibilité d'alternatives orales.

En conclusion, cette étude multicentrique montre d'après ses auteurs, que le traitement au Nusinersen est associé à de légères améliorations motrices et fonctionnelles chez plus de la moitié des patients adultes atteints de SMA, mais qu'il provoque également des événements indésirables fréquents. Il convient cependant que les auteurs de cette étude ont été largement impliqués dans la commercialisation de Nursinersen.

In March 2021 the European drug agency granted Orphan status to Ganglioside GM1 for treatment of ALS. It was presented by 3R Pharma Consulting GmbH, a consultancy organization acting as proxy for another organization. Why the European drug agency granted Orphan status is still unknown, but it seems that this agency is much more permissive than it's US counterpart, the FDA.

By coincidence, a new article on June 12, was about how ganglioside GM1 may be the cause of Guillain–Barré Syndrome after infection. enter image description here

The quality of life after an attack of Guillain–Barré syndrome can be significantly impaired. About a fifth of patients are unable to walk unaided after six months, and many experience chronic pain, fatigue and difficulty with work, education, hobbies and social activities. But usually quality of life improves significantly in the first year. Yet in 5% of cases Guillain–Barré syndrome (GBS) can lead to death as a result of many complications.

While GBS is a disease of the peripheral nervous system, ALS is a disease of the motor tracks in the central nervous system. Yet, many patients with ALS also recount that their disease started with an infection.

Some investigators have suggested that mechanisms resulting from molecular mimicry between viral proteins and human proteins participate in the pathogenesis of GBS.

Ganglioside GM1 has important physiological properties and impacts neuronal plasticity and repair mechanisms, and the release of neurotrophins in the brain. Because of GM1's close role in neuron repair mechanisms, it has been investigated as a possible drug to slow or even reverse the progression of a wide range of neurodegenerative conditions. Controlled phase II studies have indicated that GM1 can ease the symptoms of Parkinson's disease

Weirdly for the complement immune system GM1 is sometimes identified as a virus fragment.

Alas Ganglioside GM1 is not the sole case of autoimmunity. Many autoimmune diseases, some of them ALS mimics, are caused by autoantibodies. An autoantibody is an antibody produced by the immune system that is directed against one or more of the individual's own proteins.

To complicate the matter, some autoantibodies are needed to maintain tissue and protein homeostasis through adaptive debris clearance. For example autoantibodies against TDP-43 are found lacking in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis.

Autoantibody tests may be ordered as part of an investigation. ANA is a marker of the autoimmune process – it is positive with a variety of different autoimmune diseases but not specific. Consequently, if an ANA test is positive, it is followed up with other tests.

Plasmapheresis and intravenous immunoglobulins (IVIG) are the two main immunotherapy treatments for GBS. Plasmapheresis attempts to reduce the body's attack on the nervous system by filtering antibodies out of the bloodstream. Similarly, administration of IVIG neutralizes harmful antibodies and inflammation.

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