La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (FTD) sont des maladies neurodégénératives fatales caractérisées par la présence d'agrégats neuropathologiques de TDP-43 phosphorylé. La protéine TDP-43 est également un composant des granules de stress. Les granules de stress sont des vésicules cytoplasmiques se formant quand une cellule éprouve des conditions de stress intenses. Dans ces conditions la cellule réduit considérablement sa production de protéines.

Aussi presque toutes les études visant à reproduire les inclusions de TDP-43, ont été menées dans des conditions de stress intense et de courte durée, qui diffèrent sensiblement des conditions de stress chroniques survenant en neurodégénérescence.

De plus, la plupart des études ont été réalisées en utilisant des lignées cellulaires immortalisées, qui sont très différentes des cellules naturelles.

Dans l’article qui fait l’objet de ce post et qui a été posté sur le serveur de pre-print BioRxiv, les auteurs montrent qu'un état de stress oxydatif léger mais prolongé, conduit à la formation de granules de stress dans les fibroblastes primaires et les neurones dérivés d'iPSC à la fois chez les témoins et les patients SLA.

Dans leur expérience, des fibroblastes primaires et des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites issus de patients SLA porteurs de mutations dans les gènes TARDBP (n = 3) et C9ORF72 (n = 3) et de témoins sains (n ​​= 3) ont été exposés à un stress oxydatif par l'arsénite de sodium.

La formation de granules de stress et la réponse cellulaire au stress ont été évaluées et quantifiées par des analyses d'immunofluorescence et de microscopie électronique. Les chercheurs ont constaté que, non seulement une insulte oxydative aiguë, mais aussi insulte oxydative chronique, est capable d'induire la formation de granules de stress dans les fibroblastes primaires et les neurones dérivés d'iPSC.

Les scientifiques supposent que, lorsque le stress est chronique comme dans la neurodégénérescence, les cellules porteuses d’une mutation de TARDBP, montrent moins de capacité à induire un mécanisme de protection à long terme, contrairement aux cellules mutantes C9ORF72.

Surtout, les auteurs de l'article ont observé le recrutement de TDP-43 dans des granules de stress et la formation d’agrégats phosphorylée TDP-43, très similaires aux inclusions anormales observées dans les cerveaux autoptiques ALS / FTD, ceci uniquement en cas de stress chronique. De plus, dans les fibroblastes, la réponse cellulaire au stress était différente en contrôle par rapport aux cellules ALS mutantes, probablement en raison de leur vulnérabilité différente.

Une analyse quantitative a également révélé des différences en termes de nombre de cellules formant des granules de stress et de taille des granules de stress, suggérant une composition différente des vésicules dans le stress aigu et chronique.

En cas de stress prolongé, les granules de stress et la formation d'agrégats phosphorylés de TDP-43 étaient concomitants avec une augmentation de p62 et une dérégulation de l’autophagie dans les fibroblastes SLA et les neurones dérivés de l'iPSC. Cette altération de l'autophagie suggère que le stress prolongé, altère le mécanisme cellulaire de dégradation des protéines et réduit la capacité des granules de stress à se désassembler correctement.

Les auteurs de l'article supposent qu'en neurodégénérescence, il existe un seuil de stress critique au-dessus duquel le désassemblage des granules de stress devient impossible et provoque un engloutissement du contrôle de la qualité des protéines système, y compris les chaperons, et les systèmes autophagique et ubiquitine / protéasome.

Les cellules dérivées de patients SLA, exposées à un stress oxydatif persistant, représentent un essai biologique approprié pour étudier non seulement la pathologie du TDP-43, mais aussi pour tester des médicaments potentiels capables de prévenir ou de désagréger les inclusions phosphorylées de TDP-43.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Le terme générique de maladies des motoneurones (MND) comprend généralement la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la sclérose latérale primaire (PLS), l’atrophie musculaire progressive (PMA) et de nombreuses autres maladies.

Le diagnostic classique d’une maladie des motoneurones nécessite la reconnaissance d’un dysfonctionnement de motoneurones supérieur (UMN) et de motoneurones inférieur (LMN). Les motoneurones supérieurs sont issus du cortex et innervent des segments de la moelle épinière ou de la médulla oblongata. Les motoneurones inférieurs sont issus de ces segments et innervent les muscles.

L’implication de LMN est détectée aisément par électromyographie (EMG), mais les signes UMN classiques sont souvent difficiles à identifier. Les caractéristiques LMN comme la faiblesse, prédominent souvent, et l’appréciation des caractéristiques UMN telles que la spasticité et les réflexes accrus peut être subtile et parfois assez subjective.

Le manque de biomarqueurs validés freine le diagnostic des nouveaux patients, mais aussi les essais cliniques qui reposent principalement sur des échelles subjectives d’évaluation fonctionnelle et la durée de survie.

La recherche sur les biomarqueurs des maladies des motoneurones se concentre sur les profils de biofluides spécifiques à la maladie et issues de la biologie moléculaire, plutôt que sur les «biomarqueurs secs» tels que la neuroimagerie. Cependant, la neuroimagerie a beaucoup à offrir, non seulement pour diagnostiquer les maladies des motoneurones, mais aussi pour informer la recherche sur les maladies des motoneurones.

Le profil volumétrique sous-cortical de PLS et ALS en référence à des contrôles sains.

La neuroimagerie, elle, offre une perspective sur l’évolution du cerveau qui est factuelle. En effet et c’est relativement nouveau et non-intuitif, on s’est rendu compte que loin d’un problème circonscrit à la zone correspondant au cortex moteur primaire, c’est l’ensemble du cerveau qui est atteint dans ces maladies.

La description rudimentaire et linéaire où le cortex envoie des ordres moteurs aux muscles, via les neurones moteurs supérieurs, puis inférieurs ne reflète pas la complexité du système nerveux chez les primates. La dégénérescence frontale du cerveau est largement répandue, avec des dégénérescences efférentes et commissurales secondaires complexes impliquant de manière diffuse le réseau moteur cérébral et ses connexions associées.

Cela rapproche les maladies des motoneurones d’autres maladies neurodégénérescentes comme la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson.

Les lésions des voies blanches (axones de neurones) dans la SLA sont invariablement bilatérales et s’étendent bien au-delà des voies pyramidales et du corps calleux, même chez les patients étudiés peu de temps après l’apparition de symptômes focalisés. Des études structurales focalisées au-delà de la matière grise corticale dans la SLA ont montré des changements associés dans les noyaux gris centraux en particulier dans les thalami, des points d’intégration avec une implication corticale frontotemporale généralisée au cours de la maladie. L’IRM a confirmé la découverte neuropathologique selon laquelle, dans le PMA, il existe généralement également une dégénérescence infraclinique de la voie pyramidale.

Pour quiconque étudie la recherche contre les maladies neurodégénératives, il est frappant de constater le grand nombre d’études qui affirment chacune avoir identifié un élément clé différent des autres, et qui serait un facteur causatif de la maladie. De plus nombre d’études sont contradictoires.

En épidémiologie, la randomisation mendélienne est une méthode d’utilisation de la variation mesurée des gènes, connue pour exprimer l’effet causal d’une exposition à une maladie dans des études observationnelles, sans avoir besoin d’effectuer un essai clinique randomisé traditionnel. Mieux encore elle permet d’échapper à des biais traditionnels des études épidémiologiques, comme la causalité inverse et la confusion. Cette méthode a été proposée pour la première fois en 1986 par Gray et Wheatley.

Étant donné que les génotypes sont attribués au hasard lorsqu’ils sont transmis des parents à la progéniture pendant la méiose, la distribution du génotype de la population ne devrait pas être liée aux facteurs de confusion qui affectent généralement les études épidémiologiques d’observation. À cet égard, la randomisation mendélienne peut être considérée comme un essai contrôlé randomisé.

Parce que le polymorphisme est l’instrument, la randomisation mendélienne dépend des études d’association génétique antérieures ayant fourni de bons gènes candidats pour la réponse à l’exposition au risque.

Chacune de ces variantes génétiques sélectionnées doit satisfaire à trois conditions, pertinence, indépendance, restriction d’exclusion.

Parmi les divers facteurs génétiques et environnementaux qui ont été identifiés comme étant associés à la SLA, l’association entre les métabolites des lipides sanguins et la SLA a récemment attiré une attention considérable. Les associations entre les lipides et la SLA sont fortes et comparables en force à de nombreux facteurs de risque de SLA précédemment identifiés.

Les patients SLA souffrent d’une augmentation de la dépense énergétique au repos et d’une perte de poids. Des études observationnelles antérieures ont montré que les patients SLA souffrent fréquemment de dyslipidémie. La dyslipidémie est caractérisée par des niveaux anormaux de lipoprotéines de haute densité (HDL), de lipoprotéines de basse densité (LDL), de cholestérol total (TC) et de triglycérides (TG).

L’association positive entre la dyslipidémie et la SLA suggère que des taux élevés de lipides non HDL peuvent jouer un rôle protecteur dans la progression de la SLA. Conformément aux études observationnelles sur l’homme, des recherches avec des modèles de souris SLA ont également montré que la survie globale des souris SLA est réduite sous la restriction calorique. Cependant, la relation entre la dyslipidémie et la SLA est également controversée, des résultats contradictoires ont été rapportés pour les taux de lipides sériques basaux, la cause de la dyslipidémie et la relation entre les taux de lipides sériques et la progression de la maladie SLA.

Par exemple, de nombreuses études observationnelles de suivi de la SLA n’ont observé aucune association entre la dyslipidémie et la SLA. De plus, certaines études ont montré que les patients atteints de SLA souffrent souvent d’hypolipidémie - qui est principalement caractérisée par de faibles niveaux de LDL - chez les hommes et les femmes SLA. L’association entre l’hypolipidémie et la SLA est en outre confirmée dans un modèle de SLA de souris. Les résultats contradictoires sur la relation entre les niveaux de lipides et la SLA peuvent être dus en partie à la taille relativement petite des échantillons utilisés dans les études précédentes et en partie à des facteurs de confusion non contrôlés qui sont inévitables dans les études d’observation.

Il est difficile de déterminer l’impact causal des lipides sur la SLA au moyen d’études d’essais contrôlés randomisés traditionnels, car ces études nécessitent nécessairement un suivi à long terme, sont coûteuses et souvent contraires à l’éthique. Par conséquent, il est souhaitable de déterminer la relation causale entre les lipides et la SLA par des études observationnelles. La randomisation mendélienne est un puissant outil statistique pour examiner la relation causale et estimer les effets causaux dans les études d’observation.

Des scientifiques ont étudié les effets causaux de quatre traits lipidiques sanguins sur le risque de SLA:

• la lipoprotéine haute densité,
• la lipoprotéine basse densité (LDL),
• le cholestérol total,
• et les triglycérides.

Les auteurs ont d’abord sélectionné les SNP (variantes génétiques) qui peuvent servir de variables instrumentales valides pour chacun des quatre traits lipidiques (HDL, LDL, TC et TG).

En tirant parti des variables de l’instrument à partir de plusieurs études d’association à grande échelle sur le génome dans les populations européennes et asiatiques, les auteurs ont effectué l’une des analyses de randomisation mendélienne les plus importantes et les plus complètes réalisées à ce jour sur la relation causale entre les lipides et la SLA. Parmi les quatre lipides, ils ont constaté que seul le LDL est causalement associé à la SLA et qu’un niveau plus élevé de LDL augmente le risque de SLA dans les populations européennes et est-asiatiques.

La grande taille de l’échantillon utilisée dans cette étude permet aux auteurs d’établir pleinement un effet causal positif du facteur modifiable LDL sur la SLA dans les populations européennes et d’Asie de l’Est. La relation causale inférée entre le LDL et la SLA est robuste en ce qui concerne le choix des méthodes statistiques et est soigneusement validée par diverses analyses de sensibilité.

L’effet causal positif du LDL sur la SLA suggère que le développement futur de stratégies pour réduire les niveaux de LDL réduirait probablement la charge de morbidité de la SLA. Le LDL est un facteur de risque modifiable dont les niveaux peuvent être réduits grâce à diverses stratégies d’intervention. Par exemple, des changements alimentaires tels qu’une augmentation de la consommation de fibres, une augmentation de la consommation de phytostérol et une augmentation de la consommation de noix peuvent tous conduire à une réduction des niveaux de LDL.

Des restrictions de l’apport alimentaire en cholestérol, des restrictions dans les régimes riches en glucides et des restrictions dans la consommation d’acides gras trans peuvent également réduire les niveaux de LDL. Outre le mode de vie et les changements alimentaires, la réduction du LDL peut être obtenue par une thérapie médicamenteuse.

Il ne s'agit pas d'une avancée concernant le mécanisme d'apparition de la maladie, mais cela introduit un outil de gestion de celle-ci.

L’élaboration future de stratégies de réduction des LDL et l’élaboration de politiques publiques pour promouvoir de telles stratégies entraîneraient probablement une réduction de la charge de morbidité de la SLA dans la société.

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Des scientifiques du Royaume-Uni et de Taiwan ont développé une plate-forme de modélisation au niveau cellulaire, qui récapitule les aspects clés de la SLA sporadique et démontre à la fois un rôle neuroprotecteur initial pour les astrocytes et l'effet toxique spécifique au type cellulaire des oligomères TDP-43.

Une caractéristique pathologique clé de la SLA est la protéine TDP-43 cytoplasmiquement mal localisée et agrégée dans au moins 95% des cas. La recherche sur la SLA s’est pendant plus de 20 ans, principalement concentrées sur les aspects génétiques de la SLA, qui ne représentent pourtant qu’approximativement 10% des cas. Ce qui a les 90% restants des cas de SLA sporadique relativement peu étudiés. De plus et en dépit des investissements considérables en matière de recherche génétique, le gène le plus courant en matière de SLA (C9orf72), n’a été découvert qu’en 2011.

Le rôle des cellules non neuronales (cellules gliales) a aussi très longtemps été négligé. D’abord parce que l’on pensait que leur rôle était limité au métabolisme et à la maintenance des synapses, ensuite parce qu’il est beaucoup plus facile de comprendre à quoi peu servir un neurone qui relie souvent deux points éloignés du système nerveux, que des cellules qui ne semblent qu’avoir un rôle local. Aujourd’hui on sait que ces cellules sont aussi importantes que les neurones pour ce qui est des processus mentaux, et que la microglie assure le rôle de système immunitaire dans le système nerveux. Parmi ces cellules on trouve les astrocytes et leur relation avec la pathologie TDP-43 n'est pas encore bien compris actuellement.

Les auteurs de l’étude qui fait l’objet de ce billet, ont donc utilisé des motoneurones et des astrocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l'homme (iPSC) pour modéliser les caractéristiques spécifiques des motoneurones lors de la SLA sporadique.

Les auteurs ont exposé ses motoneurones dérivés d'iPSC humains à des extraits de tissus de malades de la SLA sporadique et ils ont alors observé que la protéine TDP-43 s’agrégeait dans le cytoplasme de ces motoneurones. Contrairement à ce qui avait été réalisé lors d’études précédentes, l’agrégation a été obtenue avec des concentrations très faibles de TDP-43. On peut donc parler d’ensemencement, une caractéristique des maladies à prions.

Ensuite, les auteurs ont montré que les motoneurones dérivés d'iPSC humains sont plus vulnérables à l'agrégation et à la toxicité du TDP-43 que leurs homologues astrocytes. Ces agrégats de TDP-43 peuvent se propager des motoneurones aux astrocytes. Les auteurs ont cependant découvert que les astrocytes sont capable de réduire le TDP-43 cytoplasmique mal localisés et la toxicité cellulaire.

En résumé ces scientifiques ont détecté des oligomères TDP-43 dans ces extraits de moelle épinière spALS, et ont démontré que des oligomères TDP-43 recombinants hautement purifiés peuvent reproduire cette toxicité spécifique de type cellulaire, fournissant un soutien supplémentaire à une hypothèse de toxicité médiée par des oligomères protéiques dans la SLA, c’est-à-dire un comportement de type prion.

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L'article rapporté ici, discute d'une thérapie génique pour la SLA, au moyen d'une intervention dans le système nerveux périphérique. Bien que cela ait déjà été pratiqué avec de bons résultats, ce type d'intervention a très rarement expérimenté.

Dans la SLA sporadique comme dans la SLA familiale, la perte des motoneurones entraîne une atrophie et une faiblesse musculaire progressive rapide, accompagnées de fasciculations et de spasticité. Les mécanismes qui sous-tendent le développement de la SLA dans les motoneurones sont probablement multifactoriels et les cellules voisines, telles que les microglies, les astrocytes et les interneurones, peuvent contribuer à la maladie.

Il y a une controverse en cours depuis des décennies, sur le point de départ de la SLA. La plupart des scientifiques pensent que cela commence dans le cerveau, précisément dans le cortex moteur primaire, dans le corps des motoneurones supérieurs. Cette hypothèse est appelée «dying forward». Cependant d'autres scientifiques pensent que la SLA commence à l'autre extrémité de la voie motrice, probablement dans la jonction neuromusculaire, ou même dans les muscles. Cette hypothèse est appelée «dying backward».

Bien que ces deux hypothèses semblent contradictoires, chacune a un solide soutien expérimental et aucune n’a été réfutées de manière concluante. Peut-être que ces deux hypothèses représentent différents sous-types de la SLA. L'article discuté ici suppose que l'hypothèse de «mourir en arrière» est vraie aussi les auteurs y présentent une intervention dans le PNS.

Le modèle de SLA le plus largement utilisé est celui d’une souris transgénique exprimant la forme humaine mutée du gène SOD1 avec une conversion de glycine en alanine au 93e acide aminé : SOD1G93A. Cet animal modèle présente les caractéristiques cliniques et pathologiques les plus commune de la SLA ainsi qu’une progression rapide et sévère de la maladie.

Comme cela a été récemment signalé sur Padirac Innovation, les thérapies géniques sont devenue très importantes dans le cadre de la SLA.

Par ailleurs une thérapie prometteuse actuellement, consiste en la modification in vitro et réimplantation de cellules générant des facteurs de croissance (Nurown).

Les neurégulines ou neurorégulines sont une famille de quatre protéines structurellement apparentées qui font partie de la famille de protéines EGF. Ce sont des protéines facteurs de croissance. Elles diverses fonctions dans le développement du système nerveux et jouent de multiples rôles essentiels dans l'embryogenèse des vertébrés, notamment: le développement cardiaque, la différenciation des cellules de Schwann et des oligodendrocytes, certains aspects du développement neuronal, ainsi que la formation de synapses neuromusculaires.

Il a été démontré que les facteurs neurotrophiques dérivés des formes épissées de la neuréguline 1 (NRG1) sont essentiels à la survie des motoneurones, soutenant le développement et l'entretien axonaux et neuromusculaires.

Cependant, le rôle exact de NRG1-I n'est pas entièrement connu. Il a été rapporté (Mancuso et al., 2016) que l'expression de NRG1-I par les cellules de Schwann est essentielle pour favoriser la régénération axonale et la remyélinisation. En effet, la surexpression de NRG1-I au moyen d'un vecteur AAV, injecté localement dans le muscle gastrocnémien a produit une amélioration fonctionnelle en améliorant la germination collatérale des axones moteurs chez les souris SOD1G93A .

Compte tenu de ces découvertes récentes, les auteurs visent ici à surexprimer NRG1-I dans tous les muscles squelettiques en utilisant des vecteurs de thérapie génique pour maintenir l'innervation motrice chez la souris SOD1G93A. Pour cette raison, ils ont administré des vecteurs AAV par voie intraveineuse afin de restreindre l'expression de NRG1-I dans les muscles squelettiques et cardiaques.

Fait intéressant, ils ont constaté que la surexpression de NRG1-I dans les muscles activait les voies de survie cellulaire via PI3K / AKT non seulement dans ce tissu, mais aussi dans la moelle épinière, favorisant une meilleure survie des motoneurones et une atténuation de la réactivité des astrocytes et des microglies.

La surexpression de NRG1-I a augmenté les récepteurs ErbB dans les muscles squelettiques et leur signalisation pro-survie en aval. La signalisation de la famille des protéines ErbB est importante lors du développement. Par exemple le manque de maturation des cellules de Schwann entraîne une dégénérescence des neurones moteurs et sensoriels. Une signalisation ErbB excessive est cependant associée au développement d'une grande variété de types de tumeurs solides.

Par conséquent, alors que NRG1-I pourrait avoir un rôle délétère lors d'une régulation positive dans la moelle épinière des souris SOD1G93A (Song et al., 2012), la surexpression NRG1-I a amélioré le maintien de la fonction neuromusculaire et l'innervation chez les souris transgéniques SOD1G93A.

Étant donné que la pathogenèse de la SLA est considérée comme se développant dans un processus où les terminaisons nerveuses et la jonction neuromusculaire sont partiellement dégradées alors que les corps cellulaires de la moelle épinière sont encore intacts, la thérapie NRG1-I à médiation virale peut être une approche appropriée pour contrer ce processus dégénératif initial dans les maladies des motoneurones. Cependant, d'autres expériences doivent être effectuées pour élucider les voies modulées par la surexpression de NRG1-I dans le muscle squelettique.

Par ailleurs les souris ont été euthanasiées à 16 semaines, ce qui est beaucoup trop rapide pour tirer des conclusions sur l’évolution à long terme de la thérapie. Bien qu’il soit manifeste que les souris traitées ont vécu un développement beaucoup plus lent de leur maladie, il n’y a pas eu de rémission.

On peut aussi s’inquiéter des effets d’une signalisation ErbB excessive sur le risque d’apparition d’un cancer.

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L'accumulation de fer associée au déséquilibre du système d'homéostasie cérébral du fer est une caractéristique pathologique de diverses maladies neurodégénératives. La résonance magnétique a fourni un outil utile pour identifier les maladies neurodégénératives sous-jacente à une concentration anormale du fer dans l'organisme.

FairPark II est un important projet de recherche financé par l'UE qui a étudié principalement les effets d'une thérapie par chélation du fer sur la progression du handicap dans la maladie de Parkinson. Le projet s'est déroulé de 2015 à 2020 et a réuni 15 partenaires dans un essai clinique multicentrique de la thérapie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. FAIR-ALS-II est un projet français similaire à FairPark II, mais pour la sclérose latérale amyotrophique.

Dans les trois principaux maladies neurodégénératives, la dégénérescence se produit dans les régions du système nerveux central (SNC) associées à la mémoire (maladie d'Alzheimer), à l'automaticité (maladie de Parkinson) et à la fonction motrice (sclérose latérale amyotrophique, sclérose latérale amyotrophique), qui nécessitent toutes une demande en oxygène pour exploiter les besoins importants en énergie de ces neurones.

Dans la maladie de Parkinson, une dégénérescence progressive de la substantia nigra pars compacta (SNc) est associée à l'apparition de foyers sidérotiques [21], en grande partie causée par une augmentation instable des niveaux de fer résultant d'un déséquilibre entre l'importation, le stockage et l'exportation de fer cellulaire. Au niveau moléculaire, l'α-synucléine régule le transport de la dopamine et du fer avec des mutations associées à la maladie de Parkinson dans cette protéine, provoquant une perturbation fonctionnelle de ces processus.

De même, dans la sclérose latérale amyotrophique, une accumulation précoce de fer est présente dans les neurones de la voie motrice cortico-spinale avant l'apparition de la maladie et avant l'accumulation secondaire de fer dans la microglie. Un taux élevé de ferritine dans le sérum est un indicateur de mauvais pronostic pour les malades de la sclérose latérale amyotrophique et l'application de séquences sensibles au fer en imagerie par résonance magnétique est devenue un outil utile pour identifier cette maladie.

Les voies moléculaires qui découlent d'un tel déséquilibre du système d'homéostasie restent encore à élucider, mais des percées importantes ont été réalisées ces dernières années. Loin d'être une simple cause ou conséquence, il a été récemment découvert que ces altérations peuvent déclencher une sensibilité à une voie de mort cellulaire dépendante du fer qui est appelée ferroptose. À son tour, cela a entrainé un intérêt pour certains modulateurs clés de cette voie de mort cellulaire qui pourraient être des cibles thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.

Il est intéressant de remarquer que l'accumulation de fer et la ferroptose sont très sensibles à la chélation du fer. Cependant, bien que les chélateurs qui récupèrent le fer intracellulaire, protègent contre les dommages neuronaux oxydatifs dans les modèles mammifères et se sont révélés efficaces pour traiter la sidérose systémique, ces composés ne sont pas appropriés en raison du risque élevé de développer une déplétion en fer et une anémie. Au lieu de cela, une chélation modérée du fer offre une nouvelle stratégie thérapeutique pour la neuroprotection. Comme le démontre le défériprone, le fer peut être récupéré des complexes de fer instable dans le cerveau et transféré (de façon conservatrice) vers des accepteurs d'affinité plus élevée dans les cellules ou la transferrine extracellulaire. Des essais de preuve de concept précliniques et cliniques prometteurs ont conduit à plusieurs essais cliniques de grande envergure.

[21] "sidérotique" signifie: Lié au fer ou à l'acier, comme dans la sidérose (fibrose causée par des dépôts de fer)

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Les inhibiteurs de HDAC sont proposés depuis un certain temps pour la SLA. Ils ont une longue histoire d'utilisation en psychiatrie et en neurologie comme stabilisateurs de l'humeur et anti-épileptiques. Plus récemment, ils ont été étudiés comme traitements possibles pour les cancers, les maladies parasitaires et inflammatoires.

Le valproate de sodium, un inhibiteur de l'HDAC, avait été testé pour la SLA dans des essais cliniques, il était assez efficace mais il y avait des effets secondaires graves. Un autre essai le combinera bientôt avec du lithium.

Une équipe [0] a testé in vitro plusieurs autres inhibiteurs de l'HDAC et a constaté que deux d'entre eux, SAHA, RGFP109, lorsqu'ils étaient combinés avec de l'arimoclomol, réduisaient la perte de FUS nucléaire (dans ALS-FUS, FUS se localise dans le cytosol cellulaire au lieu du noyau, d'une manière similaire au comportement de TDP-43). Ils ont également constaté que l'inhibition de HDAC a sauvé la réponse de réparation de l'ADN dans les motoneurones dérivés d'iPSC portant la mutation FUS P525L.

Ils ont évalué la capacité de différentes classes d'inhibiteurs d'histone deacétylase à permettre la réponse au choc thermique dans les neurones moteurs, à la fois seuls et en combinaison avec des médicaments qui induisent l'expression de HSP de manière constitutive ou amplifient l'induction dans les cellules stressées (co-inducteurs).

On ne sait toujours pas si des composés ayant une activité inhibitrice de HDAC plus importante, amélioreront la réponse au choc thermique ou les mécanismes régulant l'expression de HSP.

[0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31900865

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La formation de granules de stress, qui sont de grands assemblages composés principalement de protéines et d'ARNm, ont été signalés dans diverses conditions de stress, telles que la famine, les stress osmotiques, thermiques et oxydatifs, et on pense qu’ils sont l’un des moyens que les cellules utilisent pour s’adapter au stress cellulaire.

Par ailleurs de nombreuses maladies neurodégénératives sont caractérisées par des agrégats de protéines ressemblant beaucoup aux granules de stress. C’est le cas par exemple pour la maladie d’Alzheimer mais aussi pour la maladie de Parkinson, la Sclérose Latérale Amyotrophique et d’autres.

Les granules de stress protègent la cellule du stress environnemental, mais sous un stress prolongé, ils se transforment en agrégats anormaux. Il est connu que des facteurs sporadiques, sont responsables de cette agrégation dans la majorité (90-95%) des cas de SLA, mais le mécanisme moléculaire sous-jacent du processus d'auto-assemblage est mal compris.

Le stress cellulaire de famine est courant dans les cas de SLA, on peut le trouver dans des situations comme les mutations (par exemple C9orf73) qui nécessitent des efforts particuliers du système de qualité de production de protéine ou face à une résistance à l’insuline qui réduit l’approvisionnement cellulaire en glucose. Le stress cellulaire chronique provoque également le cancer. L'acidification du milieu extracellulaire cellulaire (pH bas) et l'alcalinisation intracellulaire concomitante du cytoplasme (pH élevé) sont des caractéristiques du cancer.

Dans cette étude, les auteurs montrent que dans des conditions de faible pH, imitant le stress cellulaire de famine, la partie centrale de TDP-43 qui comprend les deux motifs RRM (TDP-43tRRM) subit une réaction d'ouverture conformationnelle liée à la protonation des résidus ionisables enfouis et se développe en un assemblage oligomère métastable appelé forme à faible pH '' ou le forme en L'. Les auteurs ont montré qu'en présence d’une acidification, même très faible, le TDP-43tRRM se replie complètement et s'oligomérise pour former une «forme β» riche en feuillets β. La forme β a une structure ordonnée et stable qui ressemble aux fibrilles amyloïdes que l'on trouve dans la maladie d'Alzheimer!

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