Il est couramment admis que la maladie de Parkinson, résulte de la perte de neurones dopaminergiques dans le mésencéphale, mais la cause sous-jacente de cette perte est largement inconnue. La maladie de Parkinson est le plus souvent traités avec le précurseur de la dopamine. la lévodopa (L-Dopa) ou encore un agoniste des récepteurs de la dopamine.
Cependant, ces médicaments manquent de spécificité en raison de la large distribution des récepteurs de la dopamine dans le cerveau et les organes périphériques ce qui contribuent à la perturbation d'autres systèmes dopaminergiques. Ainsi, de nouvelles thérapies de précision pour la maladie de Parkinson permettant une modulation sélective des circuits affectés par la maladie de Parkinson sont très recherchées.
Dans cette étude, des scientifiques ont développé une thérapie génique pour traiter les principaux symptômes de la maladie de Parkinson chez des primates non-humain. Comme les humains sont des primates, il existe une probabilité importante que cette approche puisse être appliquée aux humains alors que les recherches utilisant des animaux plus éloignés de l'humain comme les souris, sont très souvent non-transposables chez l'humain.
L'approche qu'ils ont développée tire parti des propriétés distinctes de ciblage axonal de différents sous-types de neurones de projection, qui sont couramment observés dans de nombreuses régions et sous-régions du cerveau.
Les scientifiques ont utilisé une stratégie très novatrice qui ne nécessite pas de modification génétique importante et présente donc un potentiel d'applications cliniques chez l'homme.
(Source: university of Toronto via Wikipedia)
Les récepteurs cellulaires sont des sortes de vannes moléculaires à la surface des cellules qui sont commandés par certains signaux (par exemple l'insuline pour faire pénétrer du glucose dans les cellules). Une façon de modifier le comportement d'une cellule, plus naturelle que modifier son génome, consiste donc à agir sur le signal commandant le récepteur.
Les chercheurs en effet utilisent dans cette étude une technique très particulière: Ils utilisent des récepteurs de cellules activé uniquement par un ligand synthétique (RASSL) ou un récepteur de synthèse activé exclusivement par des drogues de synthèse (DREADD). Cette technologie à la pointe de l'art actuellement, est utilisés dans la recherche biomédicale, notamment en neurosciences pour manipuler l'activité des neurones.
Les RASSL et DREADD sont des familles de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Ces récepteurs modifiés par une thérapie génétique ne répondent pas aux ligands endogènes, mais peuvent être activés par des concentrations nanomolaires de petites molécules pharmacologiquement inertes. Il existe plusieurs types de ces récepteurs, dérivés des récepteurs muscariniques ou κ-opioïdes. L'un des premiers DREADD était basé sur le récepteur muscarinique M3 humain (hM3).
L'administration systémique de L-Dopa est la principale méthode de traitement pour les patients parkinsoniens. L'action de la L-Dopa sur les systèmes dopaminergiques centraux non glycémiques et périphériques contribue à l'apparition de nombreux effets secondaires. l'approche innovante décrite dans cet article peut moduler avec précision la voie directe de la glycémie sans affecter les autres voies de la dopamine et peut probablement prévenir l'apparition de nombreux effets secondaires induits par la L-Dopa.
De plus, pour que l'administration de L-Dopa soit efficace, elle nécessite la survie d'au moins certains neurones dopaminergiques nigraux pour la convertir en dopamine, ce qui contribue au déclin de son efficacité après une utilisation à long terme chez les patients parkinsoniens. La méthode décrite ici, en revanche, ne nécessite pas la survie des neurones dopaminergiques nigraux et peut constituer une option de traitement pour les patients atteints de primates non-humain à un stade avancé qui ont perdu la plupart ou la totalité de leurs neurones dopaminergiques nigraux.
L'article est très complet et le point essentiel pour les patients de la maladie de Parkinson est probablement que cette approche a permis d'inverser les symptômes parkinsoniens chez les primates de la maladie de Parkinson après un traitement de 8 mois.
Une autre caractéristique essentielle de cette approche est sa fenêtre d'efficacité considérablement étendue par rapport à une fenêtre standard de 6 heures pour la L-Dopa. Cette nouvelle méthode est efficace 24 heures après l'administration du médicament chez les singes parkinsoniens et ne montre aucun signe de temps d'arrêt pendant la fenêtre thérapeutique étendue.
De plus des bénéfices sont à attendre en terme d'amélioration de la dépression qui atteint souvent les malades. Dans l’ensemble, l’approche de thérapie génique de précision que les scientifiques ont développé a le potentiel de transformer le paysage du traitement de la maladie de Parkinson et peut être adaptée à d’autres troubles cérébraux.