It is commonly accepted that Parkinson's disease results from the loss of dopamine neurons in the substantia nigra in the midbrain, but the underlying cause of this loss is largely unknown. Parkinson's disease is most often treated with the precursor dopamine. levodopa (L-Dopa) or a dopamine receptor agonist.

However, these drugs lack specificity due to the wide distribution of dopamine receptors in the brain and peripheral organs which contribute to the disruption of other dopaminergic systems leading to many serious side effects. Thus, new precision therapies for Parkinson's disease allowing selective modulation of circuits affected by Parkinson's disease are highly sought after.

In this study, scientists developed a gene therapy to treat the main symptoms of Parkinson's disease in non-human primates. As humans are primates, there is a significant probability that this approach could be applied to humans, whereas research using animals more distant from humans, such as mice, is very often not transferable to humans.

The approach they developed takes advantage of a highly innovative strategy that does not require significant genetic modification and therefore has high potential for clinical applications in humans (Source: university of Toronto via Wikipedia)

Cellular receptors are a kind of molecular valves on the surface of cells that are controlled by certain signals (for example insulin to bring glucose into cells). A way of modifying the behavior of a cell, more natural than modifying its genome, therefore consists of acting on the signal controlling the receptor.

The researchers are using a very particular technique in this study: They are using cell receptors activated only by a synthetic ligand (RASSL) or a synthetic receptor activated exclusively by synthetic drugs (DREADD). This currently state-of-the-art technology is used in biomedical research, particularly in neuroscience, to manipulate the activity of neurons.

RASSL and DREADD are families of G protein-coupled receptors (GPCRs). These gene therapy-modified receptors do not respond to endogenous ligands, but can be activated by nanomolar concentrations of pharmacologically inert small molecules. There are several types of these receptors, derived from muscarinic or κ-opioid receptors. One of the first DREADDs was based on the human muscarinic M3 (hM3) receptor.

The innovative approach described in this article can precisely modulate the direct blood glucose pathway without affecting other dopamine pathways and can likely prevent the occurrence of many L-Dopa-induced side effects.

Additionally, for L-Dopa administration to be effective, it requires the survival of at least some nigral dopamine neurons to convert it to dopamine, which contributes to the decline in its effectiveness after long-term use in patients. parkinsonians. The method described here, in contrast, does not require the survival of nigral dopamine neurons and may provide a treatment option for advanced non-human primate patients who have lost most or all of their nigral dopamine neurons. To give an image, it's as if they had grafted new receptors on other neurons than the ones that are dying.

The article is very comprehensive and probably the key point for Parkinson's patients is that this approach was able to reverse Parkinson's symptoms in Parkinson's primates after 8 months of treatment.

Another key feature of this approach is its significantly extended window of effectiveness compared to a standard 6-hour window for L-Dopa. This new method is effective 24 hours after drug administration in Parkinson's monkeys and shows no signs of downtime during the extended therapeutic window.

In addition, benefits are to be expected in terms of improvement in depression which often affects Parkinson's patients. Not only, the precision gene therapy approach that scientists have developed has the potential to transform the treatment landscape for Parkinson's disease, but it can be adapted and may be adapted to other brain disorders.

Il est couramment admis que la maladie de Parkinson, résulte de la perte de neurones dopaminergiques dans le mésencéphale, mais la cause sous-jacente de cette perte est largement inconnue. La maladie de Parkinson est le plus souvent traités avec le précurseur de la dopamine. la lévodopa (L-Dopa) ou encore un agoniste des récepteurs de la dopamine.

Cependant, ces médicaments manquent de spécificité en raison de la large distribution des récepteurs de la dopamine dans le cerveau et les organes périphériques ce qui contribuent à la perturbation d'autres systèmes dopaminergiques. Ainsi, de nouvelles thérapies de précision pour la maladie de Parkinson permettant une modulation sélective des circuits affectés par la maladie de Parkinson sont très recherchées.

Dans cette étude, des scientifiques ont développé une thérapie génique pour traiter les principaux symptômes de la maladie de Parkinson chez des primates non-humain. Comme les humains sont des primates, il existe une probabilité importante que cette approche puisse être appliquée aux humains alors que les recherches utilisant des animaux plus éloignés de l'humain comme les souris, sont très souvent non-transposables chez l'humain.

L'approche qu'ils ont développée tire parti des propriétés distinctes de ciblage axonal de différents sous-types de neurones de projection, qui sont couramment observés dans de nombreuses régions et sous-régions du cerveau.

Les scientifiques ont utilisé une stratégie très novatrice qui ne nécessite pas de modification génétique importante et présente donc un potentiel d'applications cliniques chez l'homme. (Source: university of Toronto via Wikipedia)

Les récepteurs cellulaires sont des sortes de vannes moléculaires à la surface des cellules qui sont commandés par certains signaux (par exemple l'insuline pour faire pénétrer du glucose dans les cellules). Une façon de modifier le comportement d'une cellule, plus naturelle que modifier son génome, consiste donc à agir sur le signal commandant le récepteur.

Les chercheurs en effet utilisent dans cette étude une technique très particulière: Ils utilisent des récepteurs de cellules activé uniquement par un ligand synthétique (RASSL) ou un récepteur de synthèse activé exclusivement par des drogues de synthèse (DREADD). Cette technologie à la pointe de l'art actuellement, est utilisés dans la recherche biomédicale, notamment en neurosciences pour manipuler l'activité des neurones.

Les RASSL et DREADD sont des familles de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Ces récepteurs modifiés par une thérapie génétique ne répondent pas aux ligands endogènes, mais peuvent être activés par des concentrations nanomolaires de petites molécules pharmacologiquement inertes. Il existe plusieurs types de ces récepteurs, dérivés des récepteurs muscariniques ou κ-opioïdes. L'un des premiers DREADD était basé sur le récepteur muscarinique M3 humain (hM3).

L'administration systémique de L-Dopa est la principale méthode de traitement pour les patients parkinsoniens. L'action de la L-Dopa sur les systèmes dopaminergiques centraux non glycémiques et périphériques contribue à l'apparition de nombreux effets secondaires. l'approche innovante décrite dans cet article peut moduler avec précision la voie directe de la glycémie sans affecter les autres voies de la dopamine et peut probablement prévenir l'apparition de nombreux effets secondaires induits par la L-Dopa.

De plus, pour que l'administration de L-Dopa soit efficace, elle nécessite la survie d'au moins certains neurones dopaminergiques nigraux pour la convertir en dopamine, ce qui contribue au déclin de son efficacité après une utilisation à long terme chez les patients parkinsoniens. La méthode décrite ici, en revanche, ne nécessite pas la survie des neurones dopaminergiques nigraux et peut constituer une option de traitement pour les patients atteints de primates non-humain à un stade avancé qui ont perdu la plupart ou la totalité de leurs neurones dopaminergiques nigraux.

L'article est très complet et le point essentiel pour les patients de la maladie de Parkinson est probablement que cette approche a permis d'inverser les symptômes parkinsoniens chez les primates de la maladie de Parkinson après un traitement de 8 mois.

Une autre caractéristique essentielle de cette approche est sa fenêtre d'efficacité considérablement étendue par rapport à une fenêtre standard de 6 heures pour la L-Dopa. Cette nouvelle méthode est efficace 24 heures après l'administration du médicament chez les singes parkinsoniens et ne montre aucun signe de temps d'arrêt pendant la fenêtre thérapeutique étendue.

De plus des bénéfices sont à attendre en terme d'amélioration de la dépression qui atteint souvent les malades. Dans l’ensemble, l’approche de thérapie génique de précision que les scientifiques ont développé a le potentiel de transformer le paysage du traitement de la maladie de Parkinson et peut être adaptée à d’autres troubles cérébraux.

A research group from the University of Brescia in Italy conducted a study to test the effectiveness of a two-week treatment with corticospinal tDCS to improve the quality of life in ALS patients. Specifically, the scientists sought to: (i) Evaluate the long-term effects of multiple sessions of bilateral anodal motor cortex tDCS and cathodal spinal tDCS in patients with ALS; (ii) determine whether two cycles of tDCS treatment are more effective than a single treatment; (iii) explore potential effects on ALS prognostic markers, such as serum neurofilament light chain and survival rates.

This study aimed to determine whether transcranial corticospinal direct current stimulation (tDCS) could alleviate symptoms in ALS patients via a randomized, double-blind, sham-controlled trial followed by an open-label phase.

Thirty-one participants were randomized into two groups for the initial controlled phase.

• Group 1: At baseline (T0), group 1 received placebo stimulation (sham tDCS),

• Group 2: Group 2 received corticospinal stimulation (real tDCS) for five days/week for two weeks (T1), with a randomized, double-blind, sham-controlled 8-week follow-up (T2).

• At the 24-week follow-up (T3), all participants (groups 1 and 2) received a second treatment of bilateral anodal motor cortex and cathodal spinal stimulation (real tDCS) for five days/week for two weeks (T4).

Follow-up assessments were performed at 32 weeks (T5) and 48 weeks (T6) (open phase). At each time point, clinical assessment, blood sampling, and intracortical connectivity measures using transcranial magnetic stimulation (TMS) were assessed. Additionally, they assessed survival rates.

Compared to sham stimulation, corticospinal tDCS improved overall strength, caregiver burden, and quality of life scores, correlating with the restoration of intracortical connectivity measures. Serum neurofilament light levels decreased in patients receiving real tDCS, but not in those receiving sham tDCS. The number of completed 2-week tDCS treatments significantly influenced patient survival. If I extrapolate from Figure 6, patients with two treatments would live 13 years longer than patients without treatment. This improvement is considerable, if we ignore the statistical hallucinations of pharmaceutical companies, the current improvements simply relate to a few months of survival. We will see below that we can doubt this result.

Yet the number of tDCS treatments completed over 2 weeks significantly influenced survival rates, suggesting a possible dose-dependent effect of tDCS on disease progression.

Elevation of serum NfL levels correlates with neuronal damage in a spectrum of neurodegenerative diseases, including ALS. A decrease in serum NfL levels, as observed in their study, could potentially suggest a neuroprotective effect of tDCS.

However, despite certain positive results, their study presents several limitations which deserve to be taken into consideration. First, the very small sample size and high attrition rate (~50%) raises questions about the side effects that must have been difficult to bear.

Furthermore, no significant effect was observed on the ALSFRS-R. We can wonder how a study that announces being capable of significantly extending survival is incapable of at least showing a slowdown in the progression of the disease. This seems a difficult contradiction to resolve. Another example of a statistical anomaly is that the control group appears to have undergone significant improvement as measured by the ALSAQ-40 scale.

Yet the promising results of their study highlight the potential of corticospinal tDCS as a therapeutic intervention for ALS opening several avenues for future research. One possible direction is to explore the synergistic effects of combining in ALS centers, tDCS with other therapeutic interventions, such as pharmacological treatments or physical therapy, which could potentially amplify their effects by modulating neural networks and promoting neuroplasticity, thus leading to better clinical outcomes..

There are multiple subtypes of ALS: It could be of genetic origin, for example, an uncommon version of a SOD1, FUS, or C9orf72 genes might under some unknown conditions lead to ALS in aging people. But most people with ALS have no genetic alleles yet they developed ALS, perhaps due to some environmental conditions, like ingesting some toxins. In most cases people with ALS have a biomarker: They have aggregates of a very common protein, TDP-43, which localizes at an unlikely place in the neuron cells.

Some other things that are a bit weird in ALS, if it's of genetic origin why only aged people are striked? Why does it start with a seemingly innocuous muscular problem that soon extends to the whole body, but only for a specific type of muscle? The only therapy up to now, which seems to be a breakthrough is Qalsody, a genetic therapy by Biogen and Ionis. Unfortunately, it aims at a specific variant of the SOD1 gene which is present only in very few ALS patients. SOD1 variants are implicated in only 2% of ALS cases, and there are hundreds of SOD1 variants, while Qalsody targets only one of them.

In 2019 following the arrival of a SMA therapy, I made a plea for a genetic therapy aiming at TDP-43. Many scientists have been working on it in recent years, and it seems that one of those efforts is starting to show some results.

In 2011, Shulin Ju, Gregory A Petsko and colleagues found that hUPF1, a human gene, rescues the toxicity of FUS/TLS in a yeast model of ALS. This does not mean much as indeed there is an abyss between a yeast model of ALS and human beings. Yeasts are very different from mammal cells, but they are cheap so they are convenient for testing a large array of substances. The scientists identified several human genes that, when over-expressed in yeast, can rescue the cell from the toxicity of mislocalized FUS/TLS. This was confirmed again in 2013.

In 2015 the same team progressed pre-clinical trials research by demonstrating that on a rat model of ALS, human UPF1 exerted protective effects. The rat model was based on an over-expression of TDP-43. What was astonishing was that first there was no mortality between rats, second, it would demonstrate action both on FUS repeats and TDP-43 mislocalization which are very different diseases at the molecular level. This was again confirmed in 2015 by the same team while alluding that possible ALS therapy might also be useful for FTD, a type of dementia.

Astonishingly in 2021 another team led by Benjamin L Zaepfel, in the laboratory of well-known ALS scientist Jeffrey D Rothstein, found that UPF1 reduces C9orf72 neurotoxicity in an iPSC model of the disease. This might at the same time look insignificant (an iPSC model) and very significant (a therapy working for FUS/C9orf73/TDP-43).

Some of the scientists involved in this research work in a biotech MeiraGTx. MeiraGTx among other therapies, has designed a gene therapy for amyotrophic lateral sclerosis.

In a presentation on Oct. 27 at the European Society of Cell and Gene Therapy conference in Brussels, MeiraGTx showed that a single treatment with its gene therapy AAV-UPF1 prevented the loss of motor neurons in mouse and rat models with genetic and cellular defects seen in ALS

What is the significance of this? I do not know. UPF1 is a gene that encodes a protein that is part of a post-splicing multiprotein complex, the exon junction complex, involved in both mRNA nuclear export and mRNA surveillance. This has a relation with FUS and C9orf72, but not with TDP-43 versions of the disease. Any way at least if it works in human patients with FUS/C9orf72 that would mean one in five ALS patients would benefit from it. This would be much larger than Qualsody benefits.

If it works for TDP-43 it would heal most ALS and FTD cases. This would represent a large number of patients, FTD prevalence is 20/100,000 persons.

This presentation was probably a call to investors such as Biogen, to fund clinical studies. Let's hope it works.

A propos du mannitol

Un certain nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson prennent du mannitol en dehors de toute prescription médicale. Ces patients semblent vraiment bénéficier de l’ingestion de mannitol. Pourtant il y a des inconvénients sérieux comme les diarrhées intenses à doses excessives et tant que la flore intestinale ne s’est pas adaptée.

Il y a eu une étude de phase II sur l’impact du mannitol sur la maladie de Parkinson, la publication à ce sujet indique que l’étude n’a pas été satisfaisante mais l’échantillon était très petit et donc non significatif. Peut-être que le mannitol bénéficie seulement à un sous-ensemble de patients.

Il est intéressant d’examiner pourquoi le mannitol ou un médicament qui en serait dérivé, ne fait pas l’objet d’une recherche intense depuis que des études pré-cliniques ont montré son intérêt pour lutter contre la maladie de Parkinson. Les malades de la SLA trouveront des parallèles avec le TUDCA. C’est ce qu’on appelle en sociologie, un exemple de science (en tant que système de production de connaissances) inachevée.

Frustration face à une science inachevée

Le mannitol est une substance naturelle en poudre utilisée dans l’industrie alimentaire comme édulcorant. Les hôpitaux utilisent du mannitol par voie intraveineuse pour réduire la pression intracrânienne.

Entre 2012 et 2014, plusieurs études précliniques menées par une équipe de chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, dirigée par les professeurs Dan Segal et Ehud Gazit, ont indiqué le potentiel thérapeutique du mannitol contre les amas de protéine alpha-synucléine.

Les chercheurs recherchaient une substance capable de décomposer ces amas de protéines in vitro, puis in-vivo sur les mouches des fruits (drosophiles). Ensuite, ils ont étudié des souris modèles de la maladie, là aussi, l'injection de mannitol a nettement réduit la formation d’amas de protéine alpha-synucléine . Après quelques semaines, les souris recevant du mannitol ont recommencé à courir et à grimper dans leurs cages. Suite à ces résultats encourageants, la prochaine étape évidente était l’expérimentation humaine… mais là, les choses se sont compliquées.

Le mannitol et les produits dérivés ne peuvent être brevetés facilement, car on en connaît de nombreuses variations naturelles. De plus, la valeur marchande des médicaments contre la maladie de Parkinson est énorme et devrait connaître un taux de croissance annuel important à l’avenir. Tout cela a rendu le mannitol peu attrayant pour tous les acteurs qui désirent activement breveter les résultats de leur recherche. Cela comprend évidemment les sociétés pharmaceutiques mais davantage encore les instituts gouvernementaux et les universités. En effet il n’y a pas besoin de brevet pour faire du profit en vendant un produit, c’est simplement un moyen de lutter contre les concurrents. Pour les acteurs de la recherche institutionnelle, breveter est le seul moyen de rentabiliser leurs travaux.

Une publication scientifique ayant étudié l’aspect social de l’abandon du mannitol par la recherche institutionnelle et sa continuation par le groupe CliniCrowd, rapporte les propos suivants:enter link description here

Mes recherches se sont arrêtées, l'argent s'est épuisé et j'ai constaté, à mon grand regret, que les projets sont tout simplement au point mort et qu'il y a encore des questions. Ce n’est pas que le projet soit inefficace ; souvent, j'ai vu de bons projets qui ont été abandonnés pour des raisons financières. À mesure que l’on gravit les échelons, cela devient de plus en plus évident, et je l’ai découvert moi-même… dans une société pharmaceutique israélienne, mais aussi au sein d’entreprises internationales comptant des dizaines de milliers de travailleurs. Vous vous rendez compte que le bien-être du patient dans ces lieux devient secondaire : l’argent, les investisseurs passent avant tout…. Je ne suis pas contre le fait de gagner de l'argent, c'est bien de gagner de l'argent, à condition de protéger avant tout le bien-être du patient. [Mais] lorsque le bien du patient est négligé pour des raisons financières – je veux dire, nous avons un très bon projet, mais nous ne l'avons pas encore breveté, et [le nouveau projet] est un meilleur traitement, mais nous ne le divulguerons pas au monde jusqu’à ce que nous le brevetions, et nous renouvellerons le brevet [de l'ancien médicament], même si nous savons que nous avons déjà quelque chose de mieux. Et ma conscience a eu du mal à accepter ce comportement.

De nouvelles formes d'activisme

La conjonction de chercheurs frustrés, de malades très bien informés et l’existence de réseaux sociaux permet la naissance de structures qui iront plus loin que le simple activisme ayant pour but de « financer la recherche » puisque la recherche de toute façon ne se fera que sur des résultats brevetables.

Les traitements peuvent également être abandonnés, notamment quand un concurrent propose une version générique ou quand le processus de fabrication devient trop coûteux alors que la plupart des médicaments sont aujourd’hui déjà sous-traités en particulier en Inde.

Ainsi, les premiers militants du sida étaient motivés en partie par leur conviction que les acteurs traditionnels de la recherche ne se soucieraient pas d’une maladie frappant principalement les groupes marginalisés et stigmatisés (Indyk et Rier, 1993). De même, les militants français de la dystrophie musculaire, ont pensé à une époque qu’ils étaient abandonnés par le corps médical et les scientifiques (Callon et Rabeharisoa 2003, p. 197). Dans les deux cas, les militants ont conclu que leur sort était entre leurs mains.

Le problème principal auquel se heurtent ces groupes n’est pas de trouver un médicament plus efficace que les médicaments existants, les systèmes de criblage automatisés (high throughput assay) et aujourd’hui les analyses in-silico, permettent d’obtenir de bons candidats rapidement. Le problème principal est plutôt de démontrer aux autorités de régulation, aux médecins et aux patients l’efficacité de ce médicament chez l’homme. C’est là que se situe l’essentiel des coûts d’introduction d’un nouveau médicament.

Quand un militaire s’empare du problème Insatisfait de ses options de traitement, un patient et ancien général Israélien, Dan Vesely, a demandé a regroupé autour de lui, un petit groupe d’entrepreneurs et de chercheurs pour rechercher les recherches publiées sur la maladie de Parkinson. Ils ont vite remarqué l’étude intéressante de 2013, publiée et oubliée, sur l'effet possible du mannitol sur les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Dan Vesely et certains partenaires ont contacté le professeur Dan Segal de l'Université de Tel-Aviv, qui avait codirigé l'équipe de recherche, et ont demandé à se rencontrer. Vesely raconte que le professeur Segal déclare au cours de la rencontre que tout sa recherche avait simplement été mis de côté, car il n’y avait aucune incitation financière pour les sociétés pharmaceutiques.

Dan Vesely veut alors de tester le mannitol sur lui-même, mais ses partenaires l’en dissuadent. Leur argument est que cela serait inefficace, et qu’il vaudrait mieux organiser un ensemble d’essais cliniques classiques. Au lieu de cela, ils ont accepté de tester le mannitol sur un certain nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson.

Faute d’une société pharmaceutique disposée à investir dans la recherche clinique, ils cherchent alors à lancer leur propre société : CliniCrowd.

Inspiré par des projets de crowdsourcing similaires comme PatientsLikeMe, ou d’autres plus informels, le groupe créé un site Web destiné aux patients atteints de la maladie de Parkinson qui acceptent de prendre du mannitol régulièrement pendant une période prolongée. La société demande aux patients s'inscrivant sur le site de répondre à une enquête mensuelle détaillée sur leur santé, les symptômes de la maladie de Parkinson et la façon dont ils prenaient du mannitol.

Cette alternative ne constitue pas un véritable substitut aux essais cliniques « appropriés ». La plateforme d'enquête ne dispose pas d'un groupe témoin et la surveillance des patients est effectuée via le site de manière volontaire et indépendante, et non par un médecin. Néanmoins, ils génèrent des données préliminaires permettant de justifier la nécessité d’une recherche clinique plus formelle. Les fondateurs de CliniCrowd ont initialement envisagé de commercialiser directement le mannitol, mais ont décidé de ne pas le faire, pour éviter des conflits avec leurs recherches.

En fait, même si les perspectives de rentabilité de CliniCrowd sont relativement limitées, ils ont néanmoins choisi de l’enregistrer en tant que société plutôt qu’en tant qu’organisation à but non lucratif. En effet, les organisations à but non lucratif israéliennes sont strictement réglementées notamment dans le processus d’obtention d’un financement.

Ils ont créé la société en août 2016 et en début 2021, 2 480 patients s'étaient inscrits sur la plateforme dédiée à la recherche sur le mannitol pour la maladie de Parkinson. Parmi eux, 1 364 (55 %) avaient rempli des questionnaires à plusieurs reprises. Il était également possible de partager les données stockées avec le médecin traitant.

La principale valeur de cette action consistait à attirer des scientifiques accrédités pour mener des essais à plus grande échelle. Les données initiales de CliniCrowd ont suscité la pression du public, conduisant à leur tour à une étude clinique formelle, lancée en 2018 au centre médical Hadassah de Jérusalem. Cette étude (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03823638), menée grâce à un financement public, examine les effets du mannitol sur la maladie de Parkinson. Même si l’étude de phase II ne montre pas, pour des raisons statistiques, une amélioration des patients recevant du mannitol par rapport au groupe de contrôle, c’est un premier effort. Après tout si les effets du mannitol sont manifestes à très court terme, il ne s’agit pas d’un essai en double aveugle.

Sans la pression exercée par le public, il est peu probable qu’un essai ait été lancé. Les résultats des travaux de CliniCrowd, n'ont pas remplacé la recherche clinique, mais contrairement à l'étude initiale sur le mannitol sur les mouches des fruits et les souris, ils ont créé un ensemble de données sur les patients difficiles à ignorer.

Evolution du discours de CliniCrowd

La position de CliniCrowd vis-à-vis de l’establishment biomédical a évolué au cours de sa courte histoire. Dans les premiers entretiens, les fondateurs ont vivement critiqué l’industrie pharmaceutique. Les premiers supports promotionnels de CliniCrowd, destinés au grand public, soulignaient à plusieurs reprises la réticence de l'industrie pharmaceutique à examiner l'effet du mannitol sur les patients atteints de la maladie de Parkinson. Lors d’une conférence de neurologues début 2017, les délégués de CliniCrowd n’ont eu que quelques minutes pour présenter, et la plupart des participants à la conférence ont ignoré leur discours.

Cependant, au fur et à mesure que le travail de terrain avançait, il y a eu un changement dans l’attitude des employés de CliniCrowd, dans le discours de l’entreprise et dans l’attitude des médias. Le choix des termes « compléments alimentaires » et « aliments fonctionnels » plutôt que « médicament » reflétait la décision tactique de CliniCrowd de cesser de résister aux sociétés pharmaceutiques, en faveur de la création d'un canal d'influence et d'une action complémentaire, en recadrant le mannitol comme une nouvelle substance dans le marché des compléments alimentaires.

Cette tendance conforte l’analyse de Hess (2016, pp. 46-47) selon laquelle les challengers déplacent leur attention du remplacement des acteurs industriels vers la complémentarité. En cela, cela fait également écho à la recherche sur le sida, où des militants initialement profondément hostiles aux institutions scientifiques et pharmaceutiques ont finalement choisi de coopérer avec eux (Petersen et al. 2019 ; Harrington 1997 ; Maguire et al. 2004).

Présenter le mannitol en aliment fonctionnel s'est avéré une manœuvre payante. En effet, des chercheurs ont noté quelques années plus tard un changement d’attitude parmi les médecins « C'est un complément alimentaire. Cela n'aide peut-être pas, mais ce n'est pas nocif » .

Comme un médecin l'a expliqué :

Je pense qu'aucun médecin n'aime que le patient vienne et dise : « Écoutez, j'ai trouvé un traitement. » La plupart du temps, je dois m'assurer qu'il a les pieds sur terre et je dois lui expliquer pourquoi, très probablement, en son cas, ça ne marchera pas. C'était aussi ma première réponse au mannitol, une résistance totale, ne pas vouloir qu'ils le prennent... L'attitude change quand il y a déjà des informations et une masse de patients qui ont rassemblé et documenté leur utilisation de manière ordonnée. De plus, ils ne sont pas venus dire que c'était un médicament magique, mais plutôt qu'il pouvait aider à soulager certains symptômes... Je suggère aux patients, surtout au début, de se renseigner sur le mannitol. Je ne l’exclus certainement pas, bien au contraire.

les cas de science inachevée abondent.

Cependant il ne s’agit là que d’un exemple plutôt réussi, même si l’on se limite à la maladie de Parkinson, les cas de science inachevée abondent. Il serait intéressant d’étudier les polyphénols tels l’Acide protocatéchique que l’on trouve dans divers produits naturels, la baicaléine, epigallocatechin-3-gallate. Les ingrédients actifs du ginseng, en particulier le Rb1, peuvent agir pour stabiliser les oligomères αSN non toxiques avec une teneur négligeable en feuilles β.

Des composés de pyrazole peuvent moduler les oligomères αSN. Cela conduit à l’efficacité confirmée de l’Anle138b dans différentes études in vitro et in vivo, qui corroborent également sa capacité à stopper la progression de la maladie et à prévenir la neurodégénérescence. Actuellement, Anle138b est en essai clinique de phase I.

Il est intéressant de noter que la β-synucléine, la protéine de 134 résidus de la famille des synucléines, a montré sa capacité intrinsèque à prévenir la fibrillation de l'αSN par liaison compétitive pour interférer avec les étapes de nucléation et d'agrégation.

Conclusion CliniCrowd ou PatientsLikeMe ne sont pas forcément les seuls possibilitées d’activisme de malades, mais ce sont des exemples intéressants qui montrent qu’il ne suffit pas de « financer la recherche » il faut aller plus loin.

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Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade avancé sont souvent confrontées à des problèmes de mobilité qui peuvent avoir un impact important sur leur qualité de vie et diminuer leur autonomie. Ce problème comprend la raideur musculaire, la lenteur des mouvements, le gel de la démarche (freezing), les problèmes de démarrage et d'arrêt des mouvements et l'instabilité posturale. Ces troubles répondent souvent mal aux thérapies standards qui se concentrent principalement sur les zones du cerveau directement touchées par la perte de neurones producteurs de dopamine. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pouvant aider à résoudre ces problèmes.

Bien qu'il existe déjà un certain nombre d'approches pharmacologiques (par exemple dopaminergiques et au-delà de la dopamine), non pharmacologiques (physiothérapie et signalement, entraînement cognitif et stimulation cérébrale non invasive) et chirurgicales du gel de la marche (c'est-à-dire stimulation cérébrale profonde à deux sites, programmation en boucle fermée), une approche collaborative intégrée des recherches futures dans ce domaine complexe sera nécessaire pour étudier systématiquement de nouvelles avenues thérapeutiques. Les traitements classiques de la maladie de Parkinson ciblent des régions du cerveau directement touchées.

Une notion évoquée depuis quelques années et déjà testée sur quelques patients, au contraire, cible la zone de la moelle épinière responsable de l'activation des muscles des jambes lors de la marche. Or, la moelle épinière est sous le contrôle volontaire du cortex moteur, dont l’activité est affectée par la perte des neurones dopaminergiques. Il y a différentes théories, mais essentiellement ces théories disent que les signaux reçus par la moelle épinière sont perturbés et/ou affaiblis par la perte des neurones producteurs de dopamine.

Mais transformer cette théorie en pratique n’est pas été facile. Les études antérieures de stimulation de la moelle épinière ont été souvent vantées comme ayant produit une amélioration spectaculaire chez les patients, mais des études ultérieures portant sur des groupes de patients plus importants n'ont pas montré de tels résultats.

Des équipes de recherche françaises et suisses ont d'abord développé et testé une neuroprothèse chez un modèle de primate non humain reproduisant les déficits locomoteurs dus à la maladie de Parkinson. Le dispositif a permis non seulement de réduire les déficits locomoteurs, mais aussi de restaurer la capacité de marche dans ce modèle en réduisant les phénomènes dits de « gel ».

Ce qui diffère les tentatives précédentes des travaux actuels, c’est que la nouvelle technologie stimule les six principaux nerfs entrant dans la moelle épinière selon un schéma qui correspond à celui de l’activation des motoneurones actifs au cours de la marche.

Les tentatives précédentes de stimulation de la moelle épinière ont échoué car elles stimulaient les centres locomoteurs dans leur ensemble sans tenir compte de la physiologie. Dans le cas présent, il s'agit d'une stimulation qui se superpose au fonctionnement naturel des neurones de la moelle épinière en stimulant de manière spatio-temporelle coordonnée les différents groupes musculaires responsables de la marche.

Les résultats suggèrent qu’avec la bonne technologie, il est possible de détecter l’intention de mouvement d’une personne et d’établir une communication bidirectionnelle avec le système nerveux. enter link description here Un patient Bordelais, Marc, est touché depuis plus de 30 ans par la maladie de Parkinson. Marc s'est porté volontaire il y a deux ans pour recevoir une neuroprothèse, composée d'un champ d'électrodes placé contre la région de sa moelle épinière qui contrôle la marche et d'un générateur d'impulsions électriques implanté sous la peau de son abdomen. La neuroprothèse, doit détecter ce qu’il essaye de faire et stimule ces signaux nerveux. La neuroprothèse cible la région lombo-sacrée de la moelle épinière, qui est impliquée dans le contrôle des muscles des jambes et dans la génération de l'acte de marche. Le dispositif a nécessité des ajustements considérables (plusieurs mois à temps plein) avant de pouvoir être utilisable. Bien entendu la presse est beaucoup plus optimiste et annonce seulement quelques semaines de rééducation. Marc, comme de nombreux patients atteints de la maladie de Parkinson, était déjà équipé d'un dispositif de stimulation cervical profond (DBS). Aussi les chercheurs ont utilisé à la fois la stimulation cérébrale profonde, et la modulation de l’activité des motoneurones situés dans cette zone lombo-sacrée de la moelle épinière. Mais les chercheurs peuvent aussi traiter des patients non-équipé de ce dispositif. Dans les études sur les primates non humains, la neuroprothèse était reliée au cerveau des animaux pour provoquer une boucle de contre-réaction. Lorsque ces électrodes vertébrales étaient allumées, le gel de la démarche normalement observé chez Marc disparaisse presque, et ces effets positifs étaient observés que son simulateur DBS soit allumé ou éteint.

Notamment ils devront maintenant tester chez beaucoup plus de personnes atteintes de la maladie, y compris celles sans DBS, dans le cadre d'essais cliniques afin d'explorer davantage les avantages potentiels et les effets secondaires/risques de cette nouvelle thérapie expérimentale.

Comme il s’agit d’une procédure très invasive, elle ne pourra sans doute pas être opérée sur tous les malades, mais elle pourrait aider à restaurer le mouvement chez les personnes en bonne santé, atteintes de la maladie de Parkinson à un stade avancé, dont les médicaments ne fonctionnent plus bien.

D'autres chercheurs préviennent cependant que s'il s’agit d’une approche attractive, davantage de données sur les patients sont cependant nécessaires, et ils s’inquiètent du fait que les patients atteints de la maladie de Parkinson réagissent très bien aux placebos. Au-delà de la possibilité d’un effet placebo, des experts extérieurs ont également exprimé leurs inquiétudes quant au fait que le spectre d'atteintes physiologiques lors de la maladie de Parkinson est large et que différentes personnes peuvent réagir très différemment à un traitement, inquiétudes reconnues par les chercheurs.

Les scientifiques travaillent maintenant au développement d'une version commerciale de la neuroprothèse intégrant toutes les fonctionnalités essentielles pour une utilisation quotidienne optimale. Des essais cliniques sur un plus grand nombre de patients devraient également démarrer l'année prochaine. « Notre ambition est de généraliser l'accès à cette technologie innovante afin d'améliorer significativement la qualité de vie des patients souffrant de la maladie de Parkinson, partout dans le monde », concluent-ils.

Courtine et Bloch ont cofondé une société, Onward Medical, basée aux Pays-Bas, qui travaille à commercialiser ce travail. Onward a levé un total de 168 millions de dollars.

Courtine a déclaré que en ce qui concerne des essais cliniques de taille plus importante en double aveugle, la Food and Drug Administration voudrait au moins discuter de l'utilisation d'un placebo ou d'un contrôle fictif, et pourrait en exiger un. Les essais cliniques en double aveugle pose un problème éthique: Celui qui est que l'on fait espérer à des dizaines ou centaines de personnes que leur état va s'améliorer, mais en fait leur traitement est délibérément ineffectif. C'est pour cela que l'on réalise maintenant des essais multiples simultanés où les patients reçoivent tous un traitement qui n'est jamais un placebo. Cela nécessite un traitement statistique un peu plus compliqué mais qui tout aussi rigoureux que celui effectué dans les inhumains essais en double aveugle.

Courtine espère que la FDA sera peut-être disposée à ne pas inclure de branche de contrôle fictif dans les études cliniques futures, étant donné la difficulté de le faire. Un patient peut ressentir l’activation de l’appareil, ce qui rend difficile les essais cliniques en double aveugle.

La prochaine étape consistera à essayer d’implanter le dispositif chez six autres volontaires atteints de la maladie de Parkinson, ce qui, selon Courtine, se produira au cours de la prochaine année. Le travail est financé par la Fondation Michael J. Fox dans le cadre d'une subvention de plus d'un million de dollars.

Comme pour tous les programmes de développement de médicaments, il ne suffit pas d'avoir un essai clinique de phase III réussi, il faut aussi que de très nombreux praticiens soient capable de le maîtriser et de comprendre les implications et disposent d'une l'infrastructure adaptée. Cela nécessite des campagnes massives d'information à travers des articles didactiques dans des revues spécialisées, des ateliers lors des conférences et des séances de formation in-situ. C'est la partie du développement de nouveaux médicaments dont on ne parle jamais et qui est pourtant la plus coûteuse.

"L'idée est vraiment, après cette première phase, de lancer un essai pivot à grande échelle pour réellement valider la sécurité et l'efficacité de la thérapie et la rendre disponible pour les personnes qui en ont besoin", a déclaré Courtine. « Bien sûr, ce n’est pas demain. Nous parlons d’au moins cinq ans de développement et de tests. Mais nous sommes certainement déterminés, avec Onward Medical, à franchir cette prochaine étape.

« Cette recherche en est encore à ses débuts et nécessite beaucoup plus de développement et de tests avant de pouvoir être mise à la disposition des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Il s’agit cependant d’un pas en avant important et passionnant et nous espérons voir cette recherche progresser rapidement. »

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Diet plays an important role in Parkinson's disease

Parkinson’s disease is one of the most common progressive systemic neurodegenerative disorders, affecting millions of people worldwide. Despite intensive research, the cause of neurodegeneration is not fully understood, so the current state of research assumes a multifactorial etiology. In addition to sporadic forms of genetic predisposition, environmental factors, including diet, play a crucial role. Gastrointestinal symptoms are often the first nonmotor symptoms in Parkinson’s disease, in addition to olfactory dysfunction, which in most cases occur years to decades before the first motor symptoms, i.e., rigor, tremor, and akinesis. Parkinson’s disease incidence rates are rising, it has been linked to the shift in the consumption of Western-style diets since the 1980s'. Growing evidence supports the idea that microbial dysbiosis and a proinflammatory intestinal environment are central components of the pathogenesis of Parkinson’s disease. It's some time that on online forums (the "grey literature") Parkinson's patients say that using butyric acid greatly improved their symptoms. Butiric acid is one of the height SCFAs. Short-chain fatty acids are a major group of metabolites involved in the microbiome-gut interaction and are produced through the anaerobic fermentation of dietary fibers. SCFAs have been investigated as having a possibly positive effect on several neurodegenerative diseases. As for any powerful nutrient, SCFAs may have uncomfortable side effects.

In Parkinson’s disease patients, the levels of SCFA-producing bacteria and fecal SCFAs are significantly reduced.

In a recent study investigating the potential therapeutic effect of propionate, the authors observed a putative neuroprotective effect in addition to immune regulation. Consumption of prebiotic fibers has recently been tested in a small cohort of Parkinson’s disease patients over 10 days. However, SCFA supplementation in Parkinson’s disease patients over a prolonged period has not yet been evaluated. In this pre-print article, the authors conducted an impressive clinical study over 6 months to investigate direct supplementation of the SCFAs propionate and butyric acid (butyric acid) and the prebiotic 2′-fucosyllactose. This study was supported by BASF Nutrition & Health Division.

There were three arms: * propionate+butyric acid capsules (butyric acid: 2550 mg; propionate: 1260 mg) with 2400 mg placebo, * 3250 mg 2' fucosyllactose capsules with 3200 mg placebo * 3250 mg 2' fucosyllactose capsules with 3810 mg propionate+butyric acid capsules daily for up to 6 months in combination with existing PD-specific therapy. 2'-fucosyllactose is an oligosaccharide. It is the most prevalent human milk oligosaccharide (HMO) naturally in human breast milk. 2'-fucosyllactose protects against infectious diseases, it also stimulates the growth of specific bifidobacteria. 2' fucosyllactose is known to protect against Campylobacter jejuni, Salmonella enterica serotype Typhimurium, Helicobacter pylori, etc. The capsules were provided by BASF.

The primary endpoints of this study were the impact on microbiome diversity and composition as well as changes in SCFA concentration in stool and serum. The secondary endpoints were the effect on the clinical parameters defined by The Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS III), levodopa equivalent daily dose (LEDD), PANDA, and olfactory score.

The study was performed from November 2019 to August 2020. This clinical trial was registered in the German Clinical Trials Register (DRKS; registration number DRKS00027061). A total of 72 participants were randomized and assigned to one treatment group upon recruitment.

Individual subjects were seen at the outpatient clinic every 3 months after initiation of supplementation and underwent a complete neurological assessment performed by a certified neurologist.

Improved clinical outcome upon 6 months supplementation in Parkinson’s disease patients.

Supplementation was generally well tolerated. All three interventions (treatments) globally led to a decrease (so an improvement in Parkinson's disease symptoms) in MDS-UPDRS III scores and LEDD over 6 months. This means that the patient's motor function improved, and they needed less medication. Yet in every intervention group, there were few patients with unchanged or increasing MDS-UPDRS III scores over time. Each group on average improved by seven points on MDS-UPDRS III scores, amazingly the improvement was more pronounced for patients who had high scores (patients who were in worst conditions). Yet an improvement of seven points on a scale which has 260 points is very minor.

Improvement in the sense of smell (olfaction) was only observed in the group that received 2' fucosyllactose and the combination group (2' fucosyllactose+butyric acid+propionate).

Cognitive function globally improved in all groups, as indicated by positive results in the PANDA test.

To gain insight into the mechanisms underlying successful SCFA intervention, the authors combined all 3 intervention groups and stratified them into responders (R: MDS-UPDRS III V2 < MDS-UPDRS III baseline) and nonresponders (NR: MDS259 UPDRS III V2 ≥ MDS-UPDRS III baseline). The scientists then selected the 20% of patients with the lowest and highest front numbers and sorted them into two clusters. These clusters included patients with the best/worst responses to intervention.

Scientist's analysis revealed that Streptococcus sp001556435 and Agathobacter rectalis contributed to the prediction of nonresponders, whereas SFEL01 sp004557245 had a significant impact on the prediction of responders. Agathobacter rectalis is a SCFA-producing bacterium.

In summary, SCFA supplementation may be a promising disease-modifying strategy in Parkinson’s disease, hence, a follow-up phase III clinical trial to investigate the therapeutic potential of SCFAs in Parkinson’s disease is warranted. Yet it's hard to see how a so minor improvement would lead to a market agreement. Another question is how this improvement scales with time, does it persist, does it improve further, or on the contrary, does this effect disappear?

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