There's a new post on one of my favorite topics: ER (endoplasmic reticulum) stress and ALS. If ER stress becomes chronic, as it does in many neurological diseases, it can cause proteins to misfold and accumulate in the cytosol, exactly what is found in ALS.

There are already drugs that target ER stress in ALS, for example Sephin1 also known as IFB-088 or icerguastat. https://inflectisbioscience.com/our-pipeline/

This new publication comes from an independent group in Finland.

One of the interesting aspects of this work is that they tested their drug candidate on 3 types of animal models (a fast TDP-43 model and a slow model, 1 SOD1). However, TDP-43 animal models are not commercial and it is therefore impossible to quickly reproduce their results. As usual with ALS animal models, the mice die quickly which does not reflect the human disease.

The authors used transgenic technology to produce brain dopamine neurotrophic factor (CDNF) in vivo. Activation of the transgene was as usual conditioned on the withdrawal of doxycycline in the diet. The method of administration was quite intrusive and would be difficult to replicate in human patients. A continuous infusion of 6 µg/day of CDNF or phosphate-buffered saline (PBS) as vehicle into the lateral ventricle of the brain (where the motor neurons are located).

Neurotrophic factors support the survival of dopamine neurons. Brain dopamine neurotrophic factor (CDNF) is a novel neurotrophic factor with strong trophic activity on dopamine neurons comparable to that of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). It is often cited in articles on Parkinson's disease. The CDNF protein is found primarily in the endoplasmic reticulum (ER) of cells. ER is an important cellular organelle primarily involved in the folding of approximately one third of all proteins in the cell. The authors' claims are impressive: "We found that administering CDNF to ALS mice and rats significantly improved their motor behavior and stopped the progression of paralysis symptoms. The improvement in symptoms was reflected in an increased number of surviving motor neurons in the spinal cord. spinal cord of animals compared to rodents that did not receive “CDNF. Our experiments suggest that CDNF could rescue motor neurons by reducing the ER stress response and, consequently, cell death. Importantly, ER stress was present in all of our animal models, regardless of specific genetic mutations,” explains study lead author Dr. Francesca De Lorenzo.

However, if we read the text carefully, only one animal model (SOD1) showed benefits, and the progression was slowed by 8 days or about a year for a human, which is an impressive result.

• In SOD1-G93A mice, the median survival time for females was 148 days for CDNF-treated mice and 140 days for PBS-treated mice, with an increase of 8 days. In males, median survival was 140.5 days for CDNF-treated mice and 132 days for PBS-treated mice, with an increase of 8.5 days. This likely corresponds to SOD1-G93A mice treated daily with riluzole in drinking water.

• Based on the text and supplementary materials, it appears that there was no benefit in survival time for either TDP-43 mouse models.

Yet, and this is a bit worrying, the abstract states "We show that intracerebroventricular administration of brain dopamine neurotrophic factor significantly arrests disease progression and improves motor behavior in the TDP43-M337V and SOD1 rodent models -G93A amyotrophic lateral sclerosis."

Since most people only read the summary or popular science articles, they are misled.

With aging, T cells of the adaptive immune system are often exhausted and/or become senescent. People with dysfunctional T cells are at high risk of infections, cancer, chronic diseases, and possibly death.

A recently published text studies the relationship between inflammation, alterations in the immune system, and Alzheimer's disease (AD). While the common mindset is to wonder what causes diseases (beta-amyloids in the case of Alzheimer's disease), this text takes a more complex view. There are many studies showing a link between the immune system and Alzheimer's disease.

Inflammation has been observed in postmortem brain scans of Alzheimer's disease patients, as well as the presence of amyloid plaques and neurofibrillary tangles.

The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) has been shown to have a lower risk of dementia or Alzheimer's disease in adults who use them periodically, although results from clinical trials with NSAIDs have been mixed.

There is also a link between cognitive changes and acute infections. Likewise, there is a link between chronic infections and long-term cognitive decline.

Human herpesviruses, particularly herpes simplex virus-1 (HSV-1) and human herpesvirus 6 (HHV6), are considered potential contributors to infection-related inflammation causing Alzheimer's disease.

Other pathogens such as Porphyromonas gingivalis, Chlamydia pneumoniae, and Toxoplasma gondii have been associated with the development of Alzheimer's disease due to their chronic nature.

Vaccinations against diseases such as influenza, shingles, and BCG have shown associations with decreased risk of Alzheimer's disease in various populations.

To understand how the peripheral immune system is altered, it is interesting to study an aging cohort at different stages of Alzheimer's disease development.

Jason M Grayson, Suzanne Craft, and their colleagues at the Winston-Salem School of Medicine therefore studied an aging cohort that had been evaluated for Alzheimer's disease pathology.

The authors observed major alterations in the peripheral innate immune system in the blood of members of the aging cohort. High-dimensional flow cytometry, amyloid PET imaging, and cognitive testing were used to identify changes in the innate and adaptive immune systems as amyloid pathology and cognitive symptoms developed.

Specific findings include differences in dendritic cell populations, T cell differentiation, and cytokine production in amyloid-positive participants, particularly those with mild cognitive impairment.

Mature T cells are considered immunologically naive until they encounter the specific peptide in the context of a human leukocyte antigen (HLA) molecule that their receptor recognizes. Once antigen recognition occurs, cells receive a proliferative signal that leads to a marked expansion of antigen-specific T cells and an inflammatory response.

Although many of these T cells undergo apoptosis after the initial response, others are rescued from immune retraction and persist as memory T cells. Memory T cells can respond rapidly to a novel antigen-specific challenge and persist in blood circulation for a long time.

When the scientists examined the adaptive immune system, amyloid-positive participants, regardless of cognitive status, had an increase in their CD3 T cells. Further analyses of CD4 and CD8 T cells revealed that members of the aging cohort had increased numbers of T cells with a more differentiated phenotype, compared to those with normal cognition. That is to say that there was either or both a lower production of naive T cells and a strong presence of T cells having been in contact with pathogens.

When T cell function was measured, the authors observed that T cells from members of the aging cohort had increased IFN-γ production compared to other participants.

IFN-γ, or type II interferon, is a cytokine essential for innate and adaptive immunity against viral, bacterial, and protozoal infections. This is consistent with anti-microbial activity, which is one of the many roles of β-amyloids.

IFN-γ is an important activator of macrophages and an inducer of the expression of major histocompatibility complex class II molecules (HLA in humans). Aberrant IFN-γ expression is associated with several autoinflammatory and autoimmune diseases.

Several studies have observed an increase in IFNγ associated with slower symptomatic progression in Alzheimer's disease.

The authors explain that members of the aging cohort had a major increase in the number of T cells lacking cytokine production after restimulation and expressed increased levels of PD-1 and Tox, suggesting that these are exhausted cells.

Programmed cell death protein 1 (PD-1) is a protein found on the surface of T and B lymphocytes that plays a role in the immune system's response to cells in the human body by downregulating the immune system and promoting self-tolerance by suppressing the inflammatory activity of T cells.

PD-1 protein prevents autoimmune diseases, but unfortunately it also sometimes prevents the immune system from killing cancer cells. Given the many links between infection, inflammation, and Alzheimer's disease, these results suggest two models in which T cells could be a driving force in Alzheimer's disease.

• In the first model, amyloid production is a response to latent infections in the periphery and brain by the multiple chronic pathogens that all humans carry. Individuals who have strong T cell functions control the replication of these pathogens and remain cognitively normal. This would explain why members of the aging cohort, who have the most functional T cells, still have high cognitive levels.

However in individuals who lose T cell function, chronic pathogens reactivate and overstimulate innate responses, particularly type I interferon production, potentially leading to cognitive impairment. The authors suggest that T cell rejuvenation by immune checkpoint inhibitors and other therapies could be a plausible ex vivo therapy for Alzheimer's disease. Indeed, testing of immune checkpoint inhibitors in the 5X FAD mouse model of Alzheimer's disease has yielded promising results.

• An alternative model posits that the production of cytokines by T cells while participants are cognitively normal leads to the development of cognitive impairment. This idea is supported by a recent study by Jorfi and colleagues.

The study suggests that rejuvenating T cell function could be a potential treatment for Alzheimer's disease, particularly cancer therapies may suggest a possibility. For example, the patient's rare and/or dysfunctional T cells could be rejuvenated ex vivo once by pre-selected neurotransmitters and/or neuropeptides, tested, and reinoculated into the patient's body as it is currently administrated to some cancer patients.

Avec le vieillissement les cellules T du système immunitaire adaptatif sont souvent épuisées et/ou deviennent sénescentes. Les personnes atteintes de lymphocytes T dysfonctionnels courent un risque élevé d’infections, de cancer, de maladies chroniques et éventuellement de mortalité.

Un texte récemment publié étudie la relation entre l'inflammation, les altérations du système immunitaire et la maladie d'Alzheimer (maladie d'Alzheimer). Alors que l'état d'esprit commun est de se demander ce qui cause la maladie d'Alzheimer (les bêta-amyloïdes), ce texte adopte une vision plus complexe : le système immunitaire vieillissant étant moins efficace, une deuxième ligne de défense entre en jeu : les bêta-amyloïdes.

Il y a de nombreuses études montrant un lien entre le système immunitaire et la maladie d'Alzheimer. Une inflammation a été observée dans des analyses cérébrales post-mortem de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, ainsi que la présence de plaques amyloïdes et d'enchevêtrements neurofibrillaires.

L'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) a montré un risque plus faible de démence ou de maladie d'Alzheimer chez les adultes qui les utilisent périodiquement, bien que les résultats des essais cliniques avec les AINS aient été mitigés.

Il y a aussi un lien entre les changements cognitifs et les infections aiguës telles que la septicémie, la méningite et même le COVID-19. De même il y a un lien entre les infections chroniques et le déclin cognitif à long terme. Les herpès virus humains, en particulier le virus de l'herpès simplex-1 (HSV-1) et l'herpèsvirus humain 6 (HHV6), sont considérés comme des contributeurs potentiels à l'inflammation liée à l'infection à l'origine de la maladie d'Alzheimer.

D'autres agents pathogènes comme Porphyromonas gingivalis, Chlamydia pneumoniae et Toxoplasma gondii ont été associés au développement de la maladie d'Alzheimer en raison de leur nature chronique. Les vaccinations contre des maladies comme la grippe, le zona et le BCG ont montré des associations avec une diminution du risque de maladie d'Alzheimer dans diverses populations.

Pour comprendre comment le système immunitaire périphérique est altéré, il est intéressant d'étudier une cohorte vieillissante à différents stades de développement de la maladie d'Alzheimer.

Jason M Grayson, Suzanne Craft et leurs collègues de l'école de médecine de Winston-Salem ont donc étudié une cohorte vieillissante qui avait été évaluée pour la pathologie de la maladie d'Alzheimer.

Les scientifiques ont observé des altérations majeures du système immunitaire inné périphérique, dans le sang des membres de la cohorte vieillissante. La cytométrie en flux haute dimension, l'imagerie TEP amyloïde et les tests cognitifs ont été utilisés pour identifier les changements dans les systèmes immunitaires innés et adaptatifs à mesure que la pathologie amyloïde et les symptômes cognitifs se développaient.

Les résultats spécifiques incluent des différences dans les populations de cellules dendritiques, la différenciation des lymphocytes T et la production de cytokines chez les participants amyloïdes positifs, en particulier ceux présentant une déficience cognitive légère. Les lymphocytes T matures sont considérés comme immunologiquement naïfs jusqu'à ce qu'ils rencontrent le peptide spécifique dans le contexte d'une molécule d'antigène leucocytaire humain (HLA) que leur récepteur reconnaît. Une fois la reconnaissance de l’antigène effectuée, les cellules reçoivent un signal prolifératif qui conduit à une expansion marquée des lymphocytes T spécifiques de l’antigène et à une réponse inflammatoire. Bien que beaucoup de ces cellules subissent l’apoptose après la réponse initiale, d’autres sont sauvées de la rétraction immunitaire et persistent sous forme de cellules T mémoire. Les lymphocytes T mémoire peuvent répondre rapidement à une nouvelle provocation spécifique d’un antigène et persister dans la circulation à long terme

Lorsque le système immunitaire adaptatif a été examiné, les participants amyloïdes positifs, quel que soit leur état cognitif, présentaient une augmentation de leurs lymphocytes T CD3. Des analyses plus approfondies des lymphocytes T CD4 et CD8 ont révélé que les membres de la cohorte vieillissante présentaient une augmentation du nombre de lymphocytes T de phénotype plus différenciés, par rapport à ceux ayant une cognition normale. C'est à dire qu'à la fois il y avait une moindre production de cellules T naïves et une forte présence de cellules T ayant été en contact avec des pathogènes.

Lorsque la fonction des lymphocytes T a été mesurée, les auteurs ont observé que les lymphocytes T des membres de la cohorte vieillissante avaient augmenté la production de cellules IFN-γ par rapport aux autres participants. L'IFN-γ, ou interféron de type II, est une cytokine essentielle à l'immunité innée et adaptative contre les infections virales, bactériennes et protozoaires. L'IFN-γ est un activateur important des macrophages et un inducteur de l'expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II. L’expression aberrante de l’IFN-γ est associée à un certain nombre de maladies auto-inflammatoires et auto-immunes. plusieurs études ont observé une augmentation de l'IFNγ associée à une progression symptomatique plus lente dans la maladie d'Alzheimer.

La protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) est une protéine présente à la surface des lymphocytes T et B qui joue un rôle dans la réponse du système immunitaire aux cellules du corps humain en régulant à la baisse le système immunitaire et en favorisant l'autotolérance en supprimant l'activité inflammatoire des lymphocytes T. Cela prévient les maladies auto-immunes, mais cela peut également empêcher le système immunitaire de tuer les cellules cancéreuses. Les auteurs expliquent que les membres de la cohorte vieillissante présentaient une augmentation majeure du nombre de lymphocytes T dépourvus de production de cytokines après la restimulation et exprimaient des niveaux accrus de PD-1 et de Tox, ce qui suggère qu’il s’agit de cellules épuisées.

Compte tenu des nombreux liens entre l'infection, l'inflammation et la maladie d'Alzheimer, ces résultats suggèrent deux modèles dans lesquels les lymphocytes T pourraient être un élément déterminant dans la maladie d'Alzheimer.

• Dans le premier modèle, la production d’amyloïde est une réponse aux infections latentes dans la périphérie et le cerveau par les multiples agents pathogènes chroniques que tous les humains sont porteurs. Les individus qui ont une forte fonction des lymphocytes T contrôlent la réplication de ces agents pathogènes et restent cognitivement normaux. Cela expliquerait pourquoi les membres de la cohorte vieillissante, qui possèdent les lymphocytes T les plus fonctionnels, ont toujours niveau cognitif élevé.

  • Mais chez les individus qui perdent la fonction des lymphocytes T, les agents pathogènes chroniques se réactivent et surstimulent les réponses innées, en particulier la production d’interféron de type I, conduisant potentiellement à des troubles cognitifs. Les auteurs suggèrent que le rajeunissement des cellules T par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et d'autres traitements pourrait constituer une thérapie ex vivo plausible pour la maladie d'Alzheimer. En effet, les tests d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans le modèle murin 5X FAD de la maladie d'Alzheimer ont donné des résultats prometteurs.

• Un modèle alternatif postule que la production de cytokines par les cellules T alors que les participants sont cognitivement normaux entraîne le développement de troubles cognitifs. Cette idée est étayée par une étude récente de Jorfi et ses collègue.

L'étude suggère que le rajeunissement de la fonction des lymphocytes T pourrait constituer un traitement potentiel pour la maladie d'Alzheimer, en particulier les thérapies contre le cancer peuvent suggérer une possibilité. La « neuro-immunothérapie adaptative personnalisée » est une nouvelle méthode permettant de rajeunir et d'améliorer les cellules T de manière sûre et puissante grâce aux neurotransmetteurs et aux neuropeptides, consistant en des protocoles diagnostiques et thérapeutiques personnalisés. Les cellules T rares et/ou dysfonctionnelles du patient sont activées ex vivo une fois par des neurotransmetteurs et/ou neuropeptides présélectionnés, testées et réinoculées au corps du patient.

Those of you who have bought an infrared helmet to attenuate your Alzheimer's disease might be interested in using it at night.

Photobiomodulation is a non-pharmacological approach based on the use of red or near-infrared light that has shown very promising results in the therapy of Alzheimer's disease in pilot clinical and animal studies. The Food and Drug Administration (FDA) recognizes photobiomodulation as safe.

It was recently discovered that photobiomodulation effectively stimulates lymphatic removal of wastes and toxins, including amyloid-β, from the brain.

A lymphatic network of transparent vessels

The Italian anatomist Mascagni discovered the lymphatic network of transparent vessels in the brain meninges of humans in the eighteenth century. The meninges are the three membranes that envelop the brain and spinal cord. However, for two centuries the dogma was that the cerebrovascular basement membrane which envelops blood vessels in the brain, was a key pathway for protein clearance from the central nervous system.

After 2014, when meningeal lymphatic vessels were re-discovered in the meninges of rodents and humans along the main cerebral veins and the middle meningeal artery, a growing number of results clearly showed that meningeal lymphatic vessels are tunnels for clearance of β amyloid protein from the brain.

Photobiomodulation during deep sleep

Photobiomodulation during deep sleep may provide a better therapy for Alzheimer's disease than photobiomodulation during wakefulness. In a new publication, scientists studied why photobiomodulation during sleep would be more effective in Alzheimer's disease during sleep. Since the brain lymphatics vessels play an important role in the removal of β amyloid protein from the brain and this system is activated during sleep, the scientists tested their hypothesis that photobiomodulation can stimulate clearance of β amyloid protein from the brain via the lymphatics stronger during sleep vs. wakefulness. The authors found the presence of β amyloid protein in meningeal lymphatic vessels after its injection into the hippocampus. As the hippocampus is at the center of the brain, it means the β amyloid protein was moved from the center of the brain to its periphery. These results confirm other data suggesting that meningeal lymphatic vessels are the tunnels for lymphatic transport of β amyloid protein.

To further prove that the injury of lymphatic vessels significantly alters β amyloid protein evacuation from the hippocampus in mice, the scientists photo-ablated meningeal mice's lymphatic vessels with 5-ALA. 5-ALA is usually used to selectively destroy tissues. After this operation, photobiomodulation was used to verify if it could heal mice's lymphatic vessels

The evacuation of β amyloid protein from the hippocampus and its subsequent distribution in the meninges after photo-ablation of meningeal lymphatic vessels was higher in mice that received photobiomodulation during deep sleep than mice treated by photobiomodulation during wakefulness. These data clearly demonstrate that photobiomodulation-mediated restoration of brain lymphatic function contributing to the removal of β amyloid protein from the brain is more effective during deep sleep than in the waking state.

The photobiomodulation was performed with 3835 SMD LED (central wavelength 1050 nm and spectrum width of 50 nm). The LED was operated in continuous wave mode with an output power of 50 mW that was distributed over a 3.6 mm spot at the skull surface. The irradiance at the skull surface does not exceed 0.5 W/cm2. The dose for a single 17-minute procedure each day was 500 J/cm2.

Conclusion

Photobiomodulation as a non-invasive and safe approach has high prospects for implementation in clinical practice for the treatment of brain diseases associated with lymphatic disorders, such as Alzheimer's disease or Parkinson’s disease.

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Is there a connection between stroke, TDP-42 and ALS?

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS or Lou Gehrig disease) is a representative neurodegenerative disease that affects upper and lower motor neurons. The mechanism of ALS is not fully understood, but mislocalization and aggregation of the TDP-43 protein in the cytoplasm play an important role. A stroke in the motor area could cause symptoms similar to those of ALS, with one big difference: a stroke is a sudden accident, and ALS is a disease that develops slowly.

TDP-43 proteinopathy is thus associated with several chronic neurodegenerative diseases and is common in the elderly. We have known for several years that there is an association between TDP-43 and ischemic stroke.

The TDP-43 protein is normally expressed in the nucleus of cells, but under pathological conditions, it forms inclusions in the cytoplasm.

Historically, the prevalence of stroke in patients with ALS ranged from 1.6 to 8.0% in case-control studies, with inconsistent results.

Thus, in a study of 500 patients with ALS in Portugal, the prevalence of strokes (hemorrhagic and ischemic) did not differ from that of controls, regardless of the region of onset.

However, another study of 200 patients in Germany suggested that the prevalence of ischemic stroke was higher among patients in control groups.

On the other hand, previous ischemic stroke has been reported to increase the risk of ALS.

In a cohort study carried out in England, the relative risk of ALS was found to be 1.31 times higher than the expected number.

A new study in Korea

In a recent study published on MedRXiv, the authors studied the risk of developing ischemic stroke in Korean ALS patients compared to a control population using the Korean National Health Insurance Service (NHIS) database and to what extent. the degree of disability may influence TDP-43 proteinopathy.

The type and severity of disability are legally defined in Korea by the degree of disability recorded in the National Disability Registration System (NDRS) of the Ministry of Health and Welfare. Korean scientists defined and studied three groups, the control group, the group of ALS patients without disability, and that of ALS patients with disability.

Risk of ischemic stroke in the ALS group compared to the control group

During the follow-up period, 13 ischemic strokes were recorded in the ALS group and 204 in the control group. Incidence rates were 7.8/1000 person-years in the ALS group and 3.2/1000 PY in the control group. Incidence rates of ischemic stroke were similar in the disabled and non-disabled ALS groups.

There are several possible explanations for the increased risk of ischemic stroke not explained by vascular risk factors. First, ischemic stroke can be caused by paradoxical embolism.

Venous thromboembolism is common in ALS patients due to reduced mobility, and the risk of deep vein thrombosis is 3.2 times higher than in people without ALS.

This increased risk of thromboembolism in ALS may explain the higher risk of ischemic stroke. Second, increased systemic inflammation in ALS can lead to ischemic stroke.

The lack of expected effect of disability on the risk of ischemic stroke in ALS patients may be due to the small number of events.

Detailed clinical characteristics regarding the region of onset, disease duration, and medications for the treatment of ALS such as riluzole and edaravone, which may be neuroprotective in cerebral ischemia were not included in Analyses.

Our conclusion

This study, like most, leaves us wanting more. Making a causal link between strokes which would lead to TDP-43 inclusions which would ultimately cause ALS is attractive. The existence of stroke or TIA (micro/mini-stroke) is common as we age over fifty. For the cells concerned this is an enormous stress, that of no longer being supplied with oxygen and nutrients. We know that stressed cells sometimes develop proteinopathies.

However, this article does not further explore the causal link between stroke and proteinopathy.

Another article published in 2018 can serve as a complement to this recent article. Scientists studied the age-related expression of TDP-43 in neurons and glial cells and its role as a modulator of inflammation following ischemic injury. To do this, they created artificial strokes in wild-type and TDP-43 transgenic mice of different age groups.

These authors reported an age-related increase and formation of cytoplasmic inclusions of TDP-43 after artificial strokes. The dysregulation observed in TDP-43 expression patterns was associated with increased microglial activation and innate immune signaling.

The presence of aggregates of ubiquitinated TDP-43 and its cleaved fragments of TDP-35 and TDP-25a was markedly increased in mice aged 12 months, leading to larger infarcts and a significant increase in neuronal death.

Overexpression of cytoplasmic TDP-43 also drove the pathogenic NF-κB response and further increased the levels of pro-inflammatory markers and ischemic injury.

Regardless, the causes of ALS are probably multiple and, once neurons or muscles are lost, unfortunately, nothing currently known will be able to replenish them.

A recently published text discusses the application of electrical stimulation of the neuro-muscular system in combination with rehabilitation strategies based on the mirror neuron system (Mirror Neuron System) to improve the rehabilitation of function motor of the upper limbs and of the hand. Motor dysfunctions of the upper limbs and hands have a significant impact on the daily lives of people with neurological diseases. Neuroplasticity is the ability of the nervous system to find other nerve circuits in response to external stimuli to activate specific muscles.

Electrical stimulation of the neuro-muscular system uses low-frequency electrical currents through surface electrodes to induce involuntary movements and facilitate motor rehabilitation. It is a common physiotherapy method, based on neuroplasticity and supposed to work by coupling between the sensory system and the motor system. We electrically activate a muscle (remember Volta's frog?), via a device controlled by the patient, the sensation of this activation reaches the brain through the sensory system, if this is not disturbed and the brain learns after numerous tests, there is a parallel path which activates this motor system. In a way it's similar to learning to drive a car, we activate different devices (brakes, accelerator, steering wheel, shifters), we have sensory feedback (the car accelerates, brakes, turns), and little by little these are maneuvers that we do instinctively.

Electrical stimulation of the neuromuscular system involves the use of electrodes placed on the skin over target muscles. These electrodes deliver controlled electrical impulses to the muscles, causing them to contract. Electrical stimulation of the neuromuscular system can be used to:

• Muscle Activation: Electrical stimulation of the neuro-muscular system can activate muscles that are weak or paralyzed due to neurological problems or injuries. This is particularly useful when voluntary muscle activation is limited or impossible.

• Build Strength and Endurance: Electrical stimulation of the neuro-muscular system can help strengthen muscles and improve endurance, which is important for regaining functional motor skills.

• Prevent Atrophy: In cases of muscle disuse or atrophy, such as after surgery or during prolonged immobility, electrical stimulation of the neuro-muscular system can prevent muscle loss by maintaining muscle contractions.

*Improve blood flow: Electrical stimulation of the neuro-muscular system can promote blood circulation in the stimulated area, which facilitates tissue healing and recovery.

Although electrical stimulation of the neuro-muscular system has benefits, it is passive and can lead to limited patient engagement. The combination of electrical stimulation of the neuro-muscular system with active rehabilitation strategies or methods based on the mirror neuron system can improve the results.

The mirror neuron system plays an essential role in neuronal plasticity linked to motor learning. It is activated when a person performs an action but also when they observe a similar action. The mirror neuron system plays a crucial role in learning.

Various rehabilitation techniques, such as Action Observation Therapy (AOT), Mirror Therapy (MT), Motor Imagery (MI), and Virtual Reality (VR), are based on the system theory of mirror neurons and are widely used in neurological rehabilitation. The study described in this post uses functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) to measure cortical activation patterns related to electrical stimulation of the neuromuscular system combined with strategies based on the mirror neuron system.

The study involved 66 healthy adults in various experimental tasks combining electrical stimulation of the neuro-muscular system with different mirror neuron system strategies, such as action observation, action execution, and action imitation.

The scientists used an fNIRS device with multiple channels to measure changes in blood oxygen levels in the brain during different tasks. This method is slower to acquire data than EEG, but it is also more reliable.

Results showed that combining electrical stimulation of the neuromuscular system with strategies based on the mirror neuron system activated brain areas, with active exercises showing the most significant activation. This suggests a potential for enhanced rehabilitation effects.

As our editorial policy concerns neurodegenerative diseases, among them ALS (Lou Gehrig's disease), we immediately consider which benefits a patient could derive from this technology.

Spinal cord injuries cause symptoms quite similar to those of ALS. Recently patients who had severed spinal cords have been able to walk again thanks to similar technologies.

The study suggests that brain-computer interface (BCI) systems based on fNIRS could be developed to aid rehabilitation, especially in cases where patients have lost the ability to perform active exercises.

Neuromuscular electrical stimulation (Electrical stimulation of the neuro-muscular system) may have some potential benefits for people with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), but it is important to understand its limitations and consider it as part of an approach. comprehensive disease management. One would think that she might be of particular interest for the following points:

• Muscle Preservation: Electrical stimulation of the neuro-muscular system may help slow muscle atrophy and maintain muscle function in people with ALS. This is particularly relevant when voluntary muscle activation becomes difficult or impossible.

• Management of pain and spasticity: Some people with ALS may experience muscle pain and spasticity. Electrical stimulation of the neuro-muscular system can help alleviate these symptoms by promoting muscle relaxation and blood circulation.

In the future, one could even imagine that devices for electrical stimulation of the neuro-muscular system can be used as assistive devices to facilitate daily activities, such as grasping objects or walking, by stimulating specific muscle groups.

However, it is unlikely that this technology will be able to slow the progression of the disease: ALS is a progressive disease and, although electrical stimulation of the neuromuscular system can provide temporary relief and muscle preservation, it is unlikely to stop not the underlying neurodegenerative process.

There is also the problem of individual variability which is very broad in the context of ALS. ALS is more of a syndrome than a disease, each patient is unique which makes clinical trials terribly complicated, and in most patients, their health and motor skills evolve terribly quickly. As the response to electrical stimulation of the neuromuscular system can vary greatly among individuals with ALS, some may find it beneficial, while others may not benefit or may even experience accelerated deterioration.

Electrical stimulation of the neuromuscular system could be considered part of a comprehensive approach to managing ALS, which may include physiotherapy, occupational therapy, speech therapy, and medical treatments.

In summary, electrical stimulation of the neuromuscular system may be helpful in managing specific symptoms and preserving muscle function in people with ALS. However, this should be part of a broader, multidisciplinary approach to ALS care. The effectiveness of electrical stimulation of the neuromuscular system can vary from person to person, so it is crucial to work closely with healthcare professionals to determine the most appropriate interventions and therapies for individual needs and the stage of the disease.

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Un texte récemment publié traite de l'application de la stimulation électrique du système neuro-musculaire en combinaison avec des stratégies de rééducation basées sur le système de neurones miroirs (Système de neurones miroirs) pour améliorer la rééducation de la fonction motrice des membres supérieurs et de la main. Les dysfonctionnements moteurs des membres supérieurs et des mains ont un impact significatif sur la vie quotidienne des personnes atteintes de maladies neurologiques. La neuroplasticité est la capacité du système nerveux à trouver d'autres circuits nerveux en réponse à des stimuli externes pour activer certains muscles.

La stimulation électrique du système neuro-musculaire utilise des courants électriques basse fréquence à travers des électrodes de surface pour induire des mouvements involontaires et faciliter la rééducation motrice. La stimulation électrique du système neuro-musculaire est une méthode de physiothérapie courante, reposant sur la neuroplasticité et supposée fonctionner par couplage entre le système sensoriel et le système moteur. On active électriquement un muscle (vous vous rappelez la grenouille de Volta?), via un dispositif commandé par le patient, la sensation de cette activation arrive au cerveau par le système sensoriel, si celui-ci n'est pas perturbé et le cerveau apprend au bout de nombreux essais qu'il y a un chemin parrallèle qui active ce système moteur.

D'une certaine façon c'est similaire à l'apprentissage de la conduite d'une voiture, on active différents dispositifs (freins, accélérateur, volant, manettes), on a un retour sensoriel (la voiture accélère, freine, tourne), et petit à petit ce sont des maneuvres que l'on fait instinctivement.

La stimulation électrique du système neuro-musculaire implique l’utilisation d’électrodes placées sur la peau sur les muscles cibles. Ces électrodes délivrent des impulsions électriques contrôlées aux muscles, provoquant leur contraction. La stimulation électrique du système neuro-musculaire peut être utilisé pour :

• L'activation musculaire : La stimulation électrique du système neuro-musculaire peut activer les muscles faibles ou paralysés en raison de problèmes neurologiques ou de blessures. C'est particulièrement utile lorsque l'activation musculaire volontaire est limitée ou impossible.

• Renforcer la force et l'endurance : La stimulation électrique du système neuro-musculaire peut aider à renforcer les muscles et à améliorer l’endurance, ce qui est important pour retrouver les capacités motrices fonctionnelles.

• Prévenir l'atrophie : En cas de désuétude ou d'atrophie musculaire, comme après une intervention chirurgicale ou lors d'une immobilité prolongée, la stimulation électrique du système neuro-musculaire peut prévenir la perte musculaire en maintenant les contractions musculaires.

• Améliorer le flux sanguin : La stimulation électrique du système neuro-musculaire peut favoriser la circulation sanguine dans la zone stimulée, ce qui facilite la guérison et la récupération des tissus.

Bien que la stimulation électrique du système neuro-musculaire présente des avantages, elle est passive et peut conduire à un engagement limité des patients. La combinaison de la stimulation électrique du système neuro-musculaire avec des stratégies de rééducation active ou des méthodes basées sur le système de neurones miroirs peut améliorer les résultats.

Le système de neurones miroirs joue un rôle essentiel dans la plasticité neuronale liée à l’apprentissage moteur. Il est activé lorsqu’une personne effectue une action mais également lorsqu’elle observe une action similaire. Le système de neurones miroirs joue un rôle crucial dans l'apprentissage.

Diverses techniques de réadaptation, telles que la thérapie par observation d'action (AOT), la thérapie par le miroir (MT), l'imagerie motrice (IM) et la réalité virtuelle (VR), sont basées sur la théorie du système de neurones miroirs et sont largement utilisées en réadaptation neurologique. L'étude que décrit ce post utilise la spectroscopie fonctionnelle proche infrarouge (fNIRS) pour mesurer les modèles d'activation corticale liés au La stimulation électrique du système neuro-musculaire combinés à des stratégies basées sur le système de neurones miroirs.

L'étude a impliqué 66 adultes en bonne santé dans diverses tâches expérimentales combinant la stimulation électrique du système neuro-musculaire avec différentes stratégies de système de neurones miroirs, telles que l'observation d'action (AO), l'exécution d'action (AE) et l'imitation d'action (IA).

Les scientifiques ont utilisé un appareil fNIRS doté de plusieurs canaux pour mesurer les changements dans les niveaux d’oxygène dans le sang dans le cerveau au cours de différentes tâches. Cette méthode est plus lente à acquérir des données que l'EEG, mais elle est aussi plus fiable.

Les résultats ont montré que la combinaison de la stimulation électrique du système neuro-musculaire avec des stratégies basées sur le système de neurones miroirs activait des zones cérébrales, les exercices actifs montrant l'activation la plus significative. Cela suggère un potentiel d’effets de réhabilitation accrus.

Notre politique éditoriale concernant les maladies neurodégénératives et entre autre la SLA (maladie de Charcot), on pense immédiatement quels bénéfices un patient pourrait retirer de ce type de technologie. Les lésions de la moëlle épinière occasionnent des symptomes assez semblables à ceux de la SLA. Récemment des patients qui avaient une moëlle épinière coupée ont pu remarcher grâce à une technologie similaire.

L'étude suggère que des systèmes d'interface cerveau-ordinateur (BCI) basés sur fNIRS pourraient être développés pour faciliter la rééducation, en particulier dans les cas où les patients ont perdu la capacité d'effectuer des exercices actifs.

La stimulation électrique neuromusculaire (La stimulation électrique du système neuro-musculaire ) peut présenter certains avantages potentiels pour les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA), mais il est important de comprendre ses limites et de la considérer comme faisant partie d'une approche globale de gestion de la maladie. On pourrait penser qu'elle pourrait avoir un présenter des un intérêt particulier pour les points suivants :

• Préservation musculaire : La stimulation électrique du système neuro-musculaire peut aider à ralentir l’atrophie musculaire et à maintenir la fonction musculaire chez les personnes atteintes de SLA. Ceci est particulièrement pertinent lorsque l’activation musculaire volontaire devient difficile, voire impossible.

• Gestion de la douleur et de la spasticité : Certaines personnes atteintes de SLA peuvent ressentir des douleurs musculaires et de la spasticité. La stimulation électrique du système neuro-musculaire peut aider à atténuer ces symptômes en favorisant la relaxation musculaire et la circulation sanguine.

Dans le futur on pourrait même imaginer que les appareils de stimulation électrique du système neuro-musculaire peuvent être utilisés comme appareils d'assistance pour faciliter les activités quotidiennes, telles que saisir des objets ou marcher, en stimulant des groupes musculaires spécifiques.

Cependant il est peu probable que cette technologie puisse ralentir le progression de la maladie : La SLA est une maladie évolutive et, même si la stimulation électrique du système neuro-musculaire peut apporter un soulagement temporaire et une préservation musculaire, elle n'arrêtera sans doute pas le processus neurodégénératif sous-jacent.

Il y a aussi le problème de la variabilité individuelle qui est très large dans le cadre de la SLA. La SLA est plus un syndrome qu'une maladie, chaque patient est unique ce qui complique teriblement les essais cliniques et chez la plupart des patients leur santé et leurs capacitées motrices évoluent terriblement rapidement. Comme la réponse à la stimulation électrique du système neuro-musculaire peut varier considérablement selon les individus atteints de SLA, certains pourraient trouver cela bénéfique, tandis que d’autres pourraient ne pas en bénéficier, voire assister à une dégradation accélérée.

La stimulation électrique du système neuro-musculaire pourrait être considéré comme faisant partie d'une approche globale de gestion de la SLA, qui peut inclure la physiothérapie, l'ergothérapie, l'orthophonie et les traitements médicaux.

En résumé, la stimulation électrique du système neuro-musculaire peut être utile dans la gestion de symptômes spécifiques et dans la préservation de la fonction musculaire chez les personnes atteintes de SLA. Cependant, cela devrait s’inscrire dans une approche plus large et multidisciplinaire des soins de la SLA. L'efficacité de la stimulation électrique du système neuro-musculaire peut varier d'une personne à l'autre, il est donc crucial de travailler en étroite collaboration avec les professionnels de la santé pour déterminer les interventions et les thérapies les plus adaptées aux besoins uniques de chaque individu et au stade de la maladie.

On parle beaucoup actuellement des bienfaits des agonistes des récepteurs GLP-1 comme le semaglutide. Cette revue discute des liens potentiels entre le diabète sucré de type 2 d’une part et la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson d’autre part. L’article explore aussi le rôle des agonistes des récepteurs GLP-1 dans ces maladies. Voici les principaux points:

Caractéristiques physiopathologiques du diabète de type 2 et des maladies neurodégénératives:

Le diabète de type 2 est associé à une inflammation chronique caractérisée par des taux élevés de molécules pro-inflammatoires comme les cytokines (IL-1β, IL-6, TNF-α). Des marqueurs inflammatoires similaires sont retrouvés chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer, à la fois dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien. La maladie de Parkinson présente également un stress oxydatif et une inflammation précoces. Cela a parfois aussi été évoqué dans la SLA (maladie de Charcot). Le texte suggère une caractéristique commune appelée « résistance cérébrale à l’insuline » dans les maladies neurodégénératives et le diabète, où la signalisation de l’insuline (ou sa réponse) dans le cerveau est perturbée.

Les épisodes répétés d'hypoglycémie et d'hyperglycémie chronique sont des facteurs de risque de maladies neurodégénératives

• L'hypoglycémie peut provoquer la mort des cellules neuronales, l'agrégation plaquettaire et la formation de fibrinogène, entraînant des événements microvasculaires et des dommages aux régions cérébrales liées à la mémoire.
• L'hyperglycémie chronique peut conduire à la formation de produits finaux de glycation avancés (AGE), favorisant l'inflammation, le stress oxydatif et le développement d'une pathologie de type maladie d'Alzheimer.

Les complications microvasculaires du diabète sont associées à des troubles cognitifs

Les personnes atteintes de diabète de longue date présentent davantage de lésions vasculaires, de différences dans la structure cérébrale et de changements fonctionnels que celles qui ne sont pas diabétiques. Les lésions vasculaires dans la structure cérébrale sont évidemment la cause de dégradations cognitives, sensorielles et motrices.

Principaux effets des agonistes des récepteurs GLP-1

Les récepteurs GLP-1 se trouvent dans diverses régions du cerveau. Le GLP-1 et ses analogues peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB). Ces médicaments ont été étudiés comme traitements potentiels contre les maladies neurodégénératives en raison de leurs propriétés neuroprotectrices, notamment en réduisant l’inflammation et le stress oxydatif, en favorisant la survie cellulaire et en améliorant la sensibilité à l’insuline dans le cerveau.

Risque cognitif et agonistes des récepteurs GLP-1

Des études cliniques ont examiné si les agonistes des récepteurs GLP-1 pouvaient préventivement réduire l'incidence des maladies neurodégénératives. Elles montrent qu’il y aurait un risque plus faible de développer une maladie neurodégénérative en cas d'utilisation d’un agoniste des récepteurs GLP-1 chez les patients diabétiques. Une étude danoise a également montré une diminution du risque de maladies neurodégénératives avec les agonistes des récepteurs GLP-1 ainsi qu’avec d'autres traitements antidiabétiques. De même, une étude clinique sur la maladie de Parkinson a montré une association inverse entre les mimétiques du GLP-1 et l’apparition de la maladie de Parkinson.

Des recherches en cours examinent les effets cognitifs de divers agonistes des récepteurs du GLP-1, notamment l'exénatide, le liraglutide et le sémaglutide.

Le texte souligne cependant que même si les études des médicaments antidiabétiques dans la gestion d'autres maladies chroniques comme l'insuffisance cardiaque et rénale, montrent des améliorations de certains marqueurs cérébraux, elles n’ont pas démontré de manière concluante une corrélation avec les scores cognitifs.

Bien entendu ce type de médicament souffre aussi d’effets secondaires désagréables et peut même favoriser l’apparition de certains cancers.