Si l’on excepte Tofersen qui agit sur un petit sous-ensemble de patients atteints de SLA (maladie de Lou Gehrig/Charcot), aucun médicament n’est capable d’arrêter l’évolution de la sclérose latérale amyotrophique.

Il existe cependant sur Internet des histoires bizarres de personnes qui ont stoppé la maladie. La plupart d'entre elles sont des escroqueries, certaines étant même probablement impulsées en sous-main par les biotechs testant des médicaments dans des essais cliniques afin de faire pression sur les organismes de réglementation, ou par des associations de patients qui ont un intérêt financier dans la commercialisation de médicaments de la SLA (si, si ça existe).

Mais il y a quand même plusieurs histoires qui semblent légitimes, certaines tournant autour du régime alimentaire, d'autre tournent autour d'un forme d'exercice doux (alors que les médeçins déconseillent l'exercice aux patients de la SLA). Nous avons sur ce site un calculateur de calorie pour malade de la SLA.

Pour autant, ingérer un supplément de calorie pose aux malades, différents challenges très compliqués.

De plus un essai clinique récemment effectué en Allemagne n'a montré aucun bénéfice à un régime hautement calorique.

Une publication récente décrit un cas clinique. Il ne s'agit pas d'un essai clinique mais juste la description par des médecins Japonais d'un cas, qui est intéressant par ce qu'il concerne un homme de 86 ans diagnostiqué de la SLA bulbaire et dont l'état semble s'être amélioré à la suite des effets combinés d'un régime alimentaire riche en calorie et d'exercice physique. Il s'agit d'une histoire incroyable de résilience, par un patient frêle et très âgé.

Lors du diagnostic le patient pouvait utiliser une canne, mais la détérioration de son état progressant, il a dû utiliser un fauteuil roulant, mais au final il a récupéré suffisamment de capacité pour pouvoir de nouveau marcher avec une canne.

Ce n'est sûrement pas une recette pour de la SLA, mais en France, un diagnostic de la SLA est vu, entre autre par les médecins, comme un arrêt de mort, tout soins autre que de confort puis palliatif semblant superflus. De plus on sait qu'au delà de 80 ans, la réglementation Française demande souvent (par exemple pour le cancer) que les malades ne soient plus soignés avec les mêmes protocoles. Ici il est pourtant question d'un homme de 86 ans à qui on a pas hésité à donner les moyens de survivre quelques années. De plus ici il n'est pas question de moyens sophistiqués ou extrêmement couteux.

On sait pourtant qu'il y a des malades de la SLA qui peuvent vivre une ou plusieurs dizaines d'années (10% des cas). Certains malades peuvent même exercer une activité professionelle pendant plusieurs années. Il est donc intéressant d'explorer au niveau international d'autres pratiques, surtout quand elle sont documentées par des médeçins.

Voici les poids saillants de l'article des médecins (la formulation a été simplifiée):

Un homme de 86 ans s'est présenté à notre hôpital pour dysphagie et dysarthrie. Douze mois après l’apparition des symptômes, une atrophie de la langue et des fasciculations ont été observées. Les muscles fléchisseurs du cou présentaient une légère faiblesse. Il présentait des signes de motoneurones supérieurs dans les régions du tronc cérébral et de la colonne cervicale et des signes de motoneurones inférieurs dans les régions du tronc cérébral, de la colonne cervicale et de la colonne lombaire.
Nous lui avons diagnostiqué une SLA probable de type bulbaire, confirmée en laboratoire, selon les critères d'Awaji mis à jour. Sa taille était de 160,8 cm et son poids au moment du diagnostic de SLA était de 44,8 kg. Le score ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) était de 37. La dysphagie a été classée au niveau 5 sur l’échelle FILS: les aliments faciles à avaler sont ingérés par voie orale en trois repas.
Aucune alimentation par sonde de gastrostomie n'a été jugée utile à ce stade. La perte de poids du patient a cependant progressé progressivement. Seize mois après le diagnostic de SLA, l'examen vidéofluoroscopique de la déglutition a révélé des résidus pharyngés et son poids a diminué à 40,9 kg.
Une gastrostomie a été réalisée alors que le patient était encore capable d’ingérer de la nourriture. À cette époque, sa dysphagie était classée au niveau 5 au FILS (les aliments faciles à avaler sont ingérés par voie orale en un ou deux repas, mais une alimentation alternative est également proposée).
Vingt et un mois après le début de la maladie, il a développé une hémorragie gastro-intestinale due à un ulcère de contact, et les tests de laboratoire ont révélé une anémie. Son poids est passé de 40,2 kg à 36,8 kg en un mois. Il éprouvait des difficultés à marcher et à consommer de la nourriture par voie orale. À cette époque, sa capacité à avaler s'était fortement dégradée au niveau 2 du FILS (un entraînement à la déglutition sans nourriture était effectué).
Le patient a été transféré dans un hôpital de rééducation. La dépense énergétique quotidienne totale de ce patient a été estimée à 1 100 kcal/jour.
La thérapie nutritionnelle a débuté par un apport de 1 500 kcal/jour, administré par une sonde de gastrostomie effectuée à la demande du patient. La nutrition entérale contenait des glucides (62 %), des protéines (18 %) et des lipides (20 %). La prise orale au niveau plaisir a été poursuivie. De plus, le patient a continué à effectuer des exercices physiques volontaires quotidiens pendant environ 30 minutes/jour en plus de la rééducation quotidienne, y compris un entraînement à la déglutition. Il a effectué un entraînement à la marche et des exercices légers de renforcement musculaire de ses extrémités en utilisant des poids comme exercice physique volontaire, ce qui n'a pas entraîné de fatigue.
Le patient a continué ces exercices quotidiennement après sa sortie. Après 5 mois d'intervention, son poids corporel est passé de 36,8 à 40,4 kg. De plus, sa masse musculaire est passée de 25,1 kg à 30,1 kg, comme déterminé à l'aide du dispositif d'impédance bioélectrique. La masse musculaire des membres supérieurs et inférieurs et du tronc a augmenté, tandis que la masse grasse a diminué. Sa force musculaire s'est améliorée de 8,5/10,0 kg à 15,0/18,0 kg en force de préhension et de 15,2 kPa à 20,4 kPa en pression de langue, déterminée à l'aide d'un appareil de type ballon. La capacité vitale s'est améliorée de 72,5% à 80,2%.
Sa forme physique s'est améliorée, passant du besoin d'un fauteuil roulant à la marche avec une canne. Concernant sa fonction de déglutition, bien que la contraction pharyngée ait été faible, la relaxation du sphincter supérieur de l'œsophage s'est améliorée. Le passage du bolus pharyngé s'est amélioré et les résidus pharyngés ont été réduits. À cette époque, sa capacité à avaler était classée au niveau 4 sur le FILS (un entraînement régulier à la déglutition utilisant une petite quantité de nourriture a été effectué).
Après 18 mois d’intervention nutritionnelle et de rééducation, le poids et la masse musculaire du patient ont été maintenus grâce à un apport nutritionnel de 1 500 kcal/jour via la sonde de gastrostomie et l’exercice physique.

Conclusion : Les résultats les plus importants sont les suivants : 1) une perte de poids due à une SLA aiguë peut probablement être compensée par une thérapie nutritionnelle couplé à de l'exercice physique. En tout cas celà devrait être tenté dès le diagnostic. 2) L'augmentation de poids doit être issue de la masse musculaire squelettique, et non du tissu adipeux. On sait que celà est un challenge, même pour des personnes bien portantes. 3) Bien que ce genre de thérapie soit rarement envisagée, la fonction de déglutition s’est également améliorée chez ce patient de la forme bulbaire de la SLA.

Bien sûr on ne connaît pas de quel type de SLA il s'agit, et au Japon il y a des types de SLA que l'on ne connaît pas en Europe, mais ce type d'article devrait contribuer à inciter à revoir la vision clinique d'un diagnostic de la SLA, comme d'un arrêt de mort.

De plus la participation de patient est indispensable, la volonté de survivre de ce patient Japonais doit être gigantesque. Un tel effort devrait être proposé dès le diagnostic.

Un tel article remet aussi en cause le dogme (au sens indiscutable) qui voudrait qu'au cours de la SLA les neurones moteurs meurts et que celà soit la cause de l'affaiblissement musculaire. Comment expliquer alors qu'un malade, surtout d'une forme de SLA bulbaire, puisse retrouver de la capacité musculaire?

Le texte ci-dessous est dérivé de l'article suivant qui est très intéressant, mais présente de nombreuses modifications de mon fait. Ces modifications relativisent l'optimisme pour les techniques scientifiques et le relative oubli de l’aspect humain dans ce genre de littérature académique. Mais encore une fois il s'agit d'un excellent article très informatif sur l'état de l'art des ASO.

Thérapies basées sur les ASO

Les oligonucléotides antisens (ASO) sont de courtes molécules d'ADN ou d'ARN conçues pour se lier à des régions spécifiques de l'ARNm cible et donc interférer avec la production de protéine dans les cellules infectées. La production de protéine est indispensable à la vie de la cellule, les protéines sont à la fois utilisées comme matériaux et comme moyen de coordination entre les différentes organelles cellulaires. Les ASO peuvent moduler l’épissage pré-ARNm, augmenter les niveaux de protéines fonctionnelles et diminuer les niveaux de protéines toxiques. Ces dernières années, l’utilisation des ASO a donné un nouvel élan à la recherche et au développement de thérapies efficaces pour de nombreuses maladies auparavant incurables comme la SBMA, l'atrophie musculaire spinale (SMA) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Dans ce domaine, le recours aux ASO a conduit à de grands succès et à de grands échecs.

Le plus grand succès a certainement été le développement d'une thérapie pour la SMA basée sur un ASO appelé nusinersen, capable de compenser le manque de protéine SMN dans le gène SMN1. Le médicament améliore considérablement la fonction motrice et augmente la survie des patients atteints de SMA. En quelques années seulement, il a été possible de passer de la phase préclinique à l'approbation et à la commercialisation du médicament grâce à une collaboration efficace entre les différentes parties prenantes. Un autre résultat très positif a été obtenu dans le traitement de la SLA associée à des mutations du gène SOD1. Tofersen est un ASO conçu pour le traitement des patients SLA porteurs d’une certaine mutation du gène SOD1. Les données recueillies jusqu'à présent ont montré qu'il peut ralentir la progression de la maladie chez certains malades, surtout si le traitement est commencé tôt après l'apparition des symptômes. D'autres études cliniques à long terme sont toujours en cours, mais la FDA a approuvé le tofersen en 2023 dans le cadre de son programme d'approbation accélérée, et l'approbation de l'EMA est arrivée en février. 2024. Il s’agit d’une étape importante dans l’histoire de la recherche sur la SLA qui a montré pour la première fois que la maladie, au moins sous certaines de ses formes (concernant malheureusement moins de 2% des patients), peut être traitable.

Ces résultats ont stimulé la recherche de thérapies basées sur l'ASO pour la SLA associée à des mutations dans d'autres gènes. Des essais cliniques avec des ASO ciblant les mutations des gènes FUS, STMN2 et ATXN2 sont en cours et montreront dans les années à venir si ces thérapies sont efficaces.

Le cas de l’expansion du gène C9orf72 mérite une discussion à part. Compte tenu de la fréquence de cette mutation dans les formes familiales et sporadiques de la SLA, des ASO dirigés contre l’ARNm sens, ciblant l’ARNm contenant l’expansion répétée, ont été développés et testés avec des résultats encourageants dans des modèles animaux. Sur la base de données prometteuses, deux sociétés différentes ont lancé des essais cliniques de phase 1/2 avec des ASO ciblant différentes régions de l'ARNm de répétition. Malheureusement, les deux essais ont été interrompus après une analyse intermédiaire des résultats, car ni les critères d'évaluation principaux ni secondaires n'étaient atteints.

À ce stade, on ne sait pas exactement quelle pourrait être la cause de ces échecs bien que diverses hypothèses ont été suggérées.

Aspects généraux importants du développement de thérapies basées sur l'ASO.

Les scientifiques classent l'effet des ASO en deux principaux mécanismes pathologiques provoqués par des variantes pathogènes : la perte de fonction et le gain de fonction. Cette classification semble pourtant rudimentaire, la plupart des mécanismes biologiques étant extrêmement complexes. En général, les variantes perte de fonction sont relativement plus faciles à gérer que les variantes gain de fonction. Les gènes perte de fonction sont souvent approchés en restaurant des productions de protéines saines, tandis que les gènes gain de fonction sont approchés en limitant la production ou en augmentant la dégradation de protéines altérées.

La perte de fonction

L'approche thérapeutique générale de la perte de fonction dans le cas de la SMA, bénéficie de l'existence du gène SMN2 qui produit aussi de la protéine SMN (Le gène SMN2 est dérivé du gène SMN1 au cours de l'évolution), car il était possible de cibler un site de SMN2 et ainsi d'augmenter la synthèse d'une protéine SMN fonctionnelle complète.

Le gain de fonction

Les gains de fonction incluent, les variantes faux-sens et les répétitions étendues, et ils confèrent des fonctions supplémentaires, inopportunes, à la protéine, augmentant sa propension à former des agrégats, peut-être car la cellule ne sait pas gérer ou dégrader cette production de protéines incongrues. Par conséquent, une façon de développer une thérapie efficace consiste à dégrader les agrégats toxiques ou à empêcher leur formation. Il existe deux options différentes.

• Une stratégie sélective implique l’utilisation d’ASO qui dégradent la variante toxique (mutante) tout en préservant la forme normale de la protéine. Encore faut-il que les cellules du patient produisent suffisamment de protéine normale.

• D’un autre côté, un ciblage du gène affecté pourrait réduire à la fois les variantes toxiques et saines. Il s’agit d’une approche plus simple et ne nécessite pas l’utilisation de thérapies adaptées (différents ASO pour différentes mutations), mais cela implique que les fonctions physiologiquement nécessaires de la protéine de type sain sont également réduites. En effet l’inactivation non spécifique d’une protéine a forcément des conséquences graves et imprévisibles.

Il est ridicule de penser que nous puissions avoir des mécanismes biologiques qui seraient inutiles, et c'est assez incroyable que l'on envisage cette méthode pour soigner des humains. Ces effets négatifs sur la protéine de type sain sont probablement à l’origine de l’échec du traitement par ASO chez les patients SLA porteurs de la mutation du gène C9orf72. De tels effets négatifs n’ont cependant pas été observés avec le traitement par tofersen chez les patients SLA présentant des mutations SOD1. Cependant, un suivi à long terme de ces patients est nécessaire.

Un exemple de cette stratégie de blocage de production, est la tentative de correction des défauts d’épissage dus à l’épuisement nucléaire de la protéine TDP-43. Un des nombreux rôles de cette dernière protéine est de corriger les défauts lors de la transcription de protéines. Or les cellules produisant en permanence environ 20 000 types de protéines différents malgré les différents stress auxquels elles sont confrontées (surtout chez les patients âgés), les erreurs de productions sont nombreuses et nécessitent de nombreux mécanismes de correction.

Le principal avantage thérapeutique de cette stratégie est qu’une population beaucoup plus large de patients SLA que les seuls porteurs de mutations pourrait bénéficier de cette stratégie thérapeutique, car une mauvaise localisation de TDP-43 est observée chez presque tous les patients SLA. D'ailleurs cette mauvaise localisation de TDP-43 est observée dans d'autres maladies neurodégénératives comme la FTD ou la maladie d'Alzheimer. Mais cette stratégie, compte tenu du rôle fondamental de TDP-43, serait équivalente à une forme d'empoisonnement du patient, bien cela n'empêche pas de nombreux scientifiques et laboratoires de la considérer comme voie thérapeutique.

Une approche plus raisonnable consiste à tenter de corriger les défauts d’épissage d’ARNm spécifiques. Il n’est pas clair si la correction de ces anomalies d’épissage uniques et spécifiques s’avérera efficace. Il est possible que plusieurs de ces ARNm mal épissés doivent être corrigés avec un cocktail d’ASO avant d’obtenir un bénéfice thérapeutique.

Alternativement, il peut être utile d'identifier d'autres entités biologiques jouant un rôle clé dans le processus d'épissage médié par TDP-43. SYF2 est un facteur d'épissage pré-ARNm qui est recruté dans le spliceosome pour réguler l'épissage. Lorsqu'il est régulé négativement, il inverse la pathologie du TDP-43 et améliore la fonction du TDP-43, y compris le traitement de l'ARN, dans les modèles précliniques. Ainsi, la régulation négative de SYF2 médiée par ASO pourrait restaurer un mauvais épissage de plusieurs ARNm mais aussi perturber l’épissage de protéines saines. Mais là encore il est illusoire de penser qu'inhiber une protéine puisse avoir des effets bénéfiques. Pour savoir si cette stratégie fonctionne également chez les patients atteints de SLA, les essais cliniques seront cruciaux.

Un mode d'administration contestable

Actuellement, les ASO sont administrés par administration intrathécale, une procédure plutôt invasive et techniquement exigeante. Quelques cas de malades réagissant particulièrement bien ont été récemment médiatisés par des laboratoires universitaires et pharmaceutiques. Ce qui n'est pas dit c'est que ces malades subissent une chirurgie à risque chaque semaine. Bien que couramment utilisée en milieu clinique, le caractère invasif et le coût de la procédure stimulent le développement de technologies d’administration alternatives. Du point de vue du malade c'est un risque à courir, mais ce n'est sûrement pas tenable sur la durée et c'est un coût phénoménal pour les sécurité sociales.

La voie intrathécale est une procédure invasive qui peut être remplacée par le développement d’ASO conjugués à des nanoparticules. Des progrès en chimie visant à utiliser de nouveaux adjuvants sont en cours de développement. L'utilisation de particules d'administration, telles que des nanoporteurs polymères enrobés de glucose et des ASO conjugués à des peptides, est très prometteuse pour l'avenir, car elles peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et améliorer le transport des ASO dans le système nerveux. Cependant, la délivrance par nanoparticules peut présenter une toxicité liée à la nature des nanoparticules utilisées. Par exemple, les nanoparticules à base de protéines peuvent exercer une cardiotoxicité, et une hépatotoxicité importante.

Traitement chez les personnes asymptomatiques

Les traitements chez les personnes asymptomatiques sont toujours l'objet de controverses éthiques, qui peut prédire qui va être malade de la SLA? Pourquoi condamner des personnes apparemment saines à un traitement toute leur vie? Plus prosaïquement comment convaincre les systèmes de sécurité sociale et mutuelles qu'économiquement ces traitements à vie ont un intérêt, à l'heure où on réduit l'assistance aux patients atteints de maladies chroniques? Ce qui motive ces propositions c'est qu'au moment où les premiers symptômes de la maladie apparaissent, les motoneurones et plus globalement le système musculaire ont déjà subi des dommages importants qui ne peuvent être éliminés. Par conséquent, le traitement ne peut que ralentir ou, au mieux, arrêter la progression de la maladie. Deux essais cliniques chez des individus pré-symptomatiques avec un diagnostic génétique de SMA (NURTURE, NCT023865539) et porteurs de mutations du gène SOD1 (ATLAS, NCT04856982) sont en cours sur cette question. Si les résultats sont positifs, nous pourrions assister à un changement révolutionnaire pour certaines maladies du système moteur, qui vont passer du statut d’incurables et mortelles à celui de traitables.

Dans le cas de la SMA, le dépistage néonatal (NBS) permet d'initier immédiatement un traitement spécifique pour les enfants atteints de SMA afin de stopper la perte irréversible des motoneurones et la progression de la maladie et d'assurer un développement moteur comme celui des enfants sans maladie neuromusculaire. Dans le cas de la SLA, étant donné que les mutations du gène SOD1 représentent environ 20 % des maladies d'origine familiales et jusqu'à 2 % des cas sporadiques, un dépistage rapide des mutations SOD1 devrait être effectué chez tous les nouveaux patients SLA présentant des présentations à la fois familiales et sporadiques. Mais il y a des dizaines de mutations différentes de SOD1, certaines foudroyantes, d'autres relativement lentes à tel point que le patient décède seulement à un âge avancé.

Conclusion

En résumé, la thérapie ASO a fait des progrès remarquables ces dernières années, apportant des bénéfices significatifs au traitement des maladies des motoneurones. Le plus grand succès a été le développement du nusinersen, le premier traitement efficace contre la SMA approuvé par la FDA et l'EMA, capable d'améliorer les symptômes et de ralentir la progression de la maladie. Cela a été suivi quelques années plus tard par le tofersen, qui a été approuvé pour traiter les patients SLA présentant l'une des mutations SOD1. En revanche, le chemin à parcourir est encore long concernant d’autres formes de SLA associées à des mutations d’autres gènes, notamment C9orf72. Une compréhension plus approfondie des mécanismes pathogénétiques liés à la présence de mutations, ainsi que le développement de molécules de plus en plus efficaces et performantes, pourraient permettre de développer de nouvelles thérapies contre ces maladies neurodégénératives.

Adult-onset diabetes is a known risk factor for cognitive impairment and dementia, yet the study of diabetes in young people has been neglected until now.

The average age of onset of diabetes in adults is ~46 years, and roughly thirty years later neurodegenerative diseases may appear. People with early-onset diabetes when they reach the age of 46 years, have lived with their disease for at least 30 years. It is therefore possible that early-onset diabetes leads to early-onset dementia.

A recent prospective population-based cohort in the United Kingdom did find that a younger age at the onset of diabetes corresponded to a younger age at the onset of dementia, but this study did not specifically look at people with early diabetes. A new study on this subject indicates that people with early-onset diabetes are at significant risk of prematurely developing cognitive impairment and dementia with possible neuropathology. This study aimed to explore neurodegenerative disease biomarkers in cohort-derived biomarker banks as changes in key plasma biomarkers between the time of diabetes diagnosis and early adulthood have been correlated with worsening cognitive function in young adults with early-onset diabetes.

Participants with youth-onset diabetes (age of onset less than 20 years) were found in the SEARCH for Diabetes in Youth study, a multicenter population-based registry and cohort. A randomly selected subset of 50 SEARCH participants (n=25 type 1 diabetics, n=25 type 2 diabetics) was identified for inclusion in the plasma biomarker analysis.

Among SEARCH participants eligible for plasma biomarker analyses, the authors recruited and enrolled a subset of the Colorado SEARCH clinic site to complete positron emission tomography (PET) imaging to measure plasma accumulation amyloid and tau density in brain regions susceptible to Alzheimer's disease.

For their study of plasma biomarkers of neurodegeneration, scientists identified age-matched controls without diabetes from two cohorts with plasma samples stored to include adolescent controls from the Exploring Perinatal Study Outcomes in Children (EPOCH) (n = 25) and young adult controls from the CROCODILE (Control of Renal Oxygen Consumption, Mitochondrial Dysfunction and Insulin Resistance) study (n = 21).

The authors also recruited and enrolled a group of young adult controls from the University of Colorado Anschutz Medical Campus to complete PET imaging for amyloid density and tau in brain regions susceptible to Alzheimer's disease.

By studying these two types of biomarkers (plasma and molecular imaging), scientists found evidence of potentially greater neuropathology of neurodegenerative diseases in young adults with early-onset diabetes, where plasma pTau181 was significantly higher and Aβ40 and Aβ42 were significantly lower, compared to controls, and over time from diabetes diagnosis from adolescence to young adulthood.

Furthermore, changes in key plasma biomarkers of neurodegeneration from diabetes diagnosis to early adulthood have been correlated with worsening cognitive function in young adults with early-onset diabetes. These preliminary data suggest the possibility of an early risk trajectory for Alzheimer's disease among individuals diagnosed with diabetes during childhood or adolescence.

It is important to emphasize that the participants with youth-onset diabetes had lower plasma Aβ42 and Aβ40 concentrations than age-matched controls both in adolescence and early adulthood, suggesting amyloid dysregulation potentially early and sustained in diabetes beginning in young people. Lower levels of Aβ40, Aβ42 and their ratio, especially in plasma and cerebrospinal fluid, correspond to monomer sequestration and amyloid plaque formation. Overall, the lower plasma concentrations of Aβ42 and Aβ40 in their sample suggest the development of Alzheimer's disease neuropathology, but could also indicate disrupted neurodevelopment in those with early-onset diabetes.

NfL was not different from controls in adolescence, but was higher on average in the group of young adults with youth-onset diabetes, compared to young adult controls. These results are consistent with other larger studies in adults with diabetes. However, the scientists are cautious in interpreting their NfL results, given that NfL is a non-specific marker of neuronal damage and could also indicate involvement of peripheral neuropathy in people with diabetes. diabetes

The moral integrity of the authors of this study is reflected in the number of limitations highlighted by the authors. Too often, scientists (and their university's public relations department) make overblown, ridiculous, and deliberately misleading claims.

• The young age of their sample limits confounding by age, such that changes in plasma biomarkers are more likely to be attributed to diabetes pathophysiology and not typical aging-related processes.

• Their age-matched control groups were sampled from different cohorts. Thus, scientists cannot interpret biomarker differences between adolescent controls and young adult controls as a typical developmental change in these biomarkers. It should be noted that the shelf life of plasma samples from each group differed, which imposed yet another limitation on their study, with diabetes samples appearing in young people having on average a longer shelf life than control samples. .

Longer storage duration could impact the observed protein concentrations of the measured plasma biomarkers. However, if protein levels were differentially impacted between groups given variability in storage duration, we might expect to see lower concentrations in the youth diabetes group compared to control groups for all proteins measured. This was not the case in their study.

• The scientists did not have APOE4 status among the subjects of their study.

• The SEARCH study did not measure cognitive function at the initial visit so scientists could not study cognitive changes over time in relation to changing plasma biomarker levels.

• Scientists do not have corresponding biomarkers measured in the CSF.

• The sample of young adults with early-onset diabetes who participated in the PET imaging study was small.

In conclusion, although neurodegenerative diseases are conceptualized as a disease of the elderly, increasing evidence suggests that factors linked to early life may have an impact on risk trajectories.

Such life-span course disease models will contribute to a better understanding of how currently used neurodegeneartion biomarkers evolve during critical periods of development across the lifespan, and how they can be used to predict the risk of neurodegenerative diseases early onset and cognitive impairment in high-risk clinical populations such as early-onset diabetes.