What could be learned from Wave's ALS drug failure?

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enter image description here When Arimoclomol debacle was announced I was stunned. After all, it was supposed to have a precise mechanism of action in ALS, and this was not so frequent in ALS clinical trial. Most ALS cases are characterized by misfolded, mislocated TDP-43 protein accumulation in granules. This is similar to what appears in Alzheimer's and other neurodegenerative diseases. Arimoclomol was supposed to activate the cellular heat shock response by activating molecular chaperones. As molecular chaperones' role is to fold proteins correctly, it seemed evident that they would correctly fold the misfolded proteins. Yet this ignores that those corrected proteins are still mislocated in the cytosol and as they do not enter the ER and Golgi apparatus, they are not sent to the nucleus. The phase III ALS clinical trial was a failure, but the drug works in other diseases.

Wave's WVE-004 targets C9orf72 mutations in ALS. C9orf72 hexanucleotide GGGGCC repeat expansion is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) and WvE-004 targets them in a very smart manner.

C9 mutations are much more complicated than SOD1 mutations which are already numerous and present very different phenotypes, with some patients dying one year after diagnosis, and others living two decades. An ASO therapy, Tofersen, was conditionally approved for medical use in the United States in April 2023. Yet it is useful for only one mutation in the SOD1 gene, found in less than 2% of all ALS cases, and therefore it will be useless for most ALS patients. But for those patients that are targeted, it works, kind of.

WVE-004 uses an approach known as ‘antisense’, where the drug directly interferes with the faulty instructions for making a protein.

So an ASO for C9orf72 which targets mutations in the C9 chromosome, should in principle result in good results.

The C9orf72 gene contains three different sets of instructions (RNA) to make the C9orf72 protein and these three RNA are called V1, V2, and V3. In some forms of MND, mutations in the C9orf72 gene cause the V1 and V3 instructions to be faulty and this leads to the production of toxic proteins which build up in the neurons. WVE-004 targets the faulty V1 and V3 RNA and signals to the cell that they need to be destroyed, leaving the V2 instructions functional so that a healthy version of the C9orf72 protein can still be made.

So what went wrong? We will never know as Wave will discontinue developing the therapy, and its open-label extension study will be stopped. Yet strong reductions in poly(GP) were observed, with patients on a single 20 mg dose and those in the multiple dose groups all having a roughly 50% decrease in poly(GP) levels over the start of the study.

This is hard to understand, there were more than 500 clinical trials on ALS drugs, and most of them did not have a theoretical principle of action. Here is a drug that has a sound principle of action, that apparently works at biomarkers levels. Yet it is stopped in phase I!

What if, as common sense tells us, there is a need for much more than 24 weeks to heal an ALS patient? Even at a purely statistical level, 42 (patients) is a too small number to rise any meaningful conclusion.

It's a financial reasoning, for investors in biotechs it's a game, biotechs often lose but if they win then it's the jackpot for investors. In this paradigm, you have to invest small amounts and know how to move on to another target if there are no quick results.

Here most likely the biotech Wave was unable to convince its investors of the value of their drug and the investors decided it was time to stop funding.

Improving sleep quality in neurodegeneration

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A new publication in the Journal of Neuroscience, by Mount Sinai researchers, discusses a study conducted by researchers at Mount Sinai, which identifies a new form of treatment for rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder. enter image description here This condition affects individuals, mostly adults over the age of 50, who physically act out their dreams during sleep, resulting in injuries to themselves or their bed partners. It's also suspected to be involved in premisses of Parkinson's disease. The study, published in the Journal of Neuroscience, presents a novel model that characterizes how REM sleep behavior disorder develops due to neurodegeneration associated with the accumulation of tau protein.

Tauopathies are a group of neurodegenerative disorders characterized by the abnormal accumulation of tau protein in the brain. DORAs have shown promise in preclinical studies as potential treatments for tauopathies, including diseases like progressive supranuclear palsy (PSP) and frontotemporal dementia with tau pathology.

DORAs have been found to modulate the activity of the orexin system, which is involved in regulating tau pathology. By targeting the orexin system, DORAs may potentially influence tau-related neurodegeneration and associated symptoms. However, further research is needed to fully understand the mechanisms and clinical implications of DORAs in tauopathies.

Using a mouse model, the researchers examined the effects of abnormal tau deposits on brain function and sleep. They analyzed various sleep-related factors, including wakefulness, REM sleep, non-REM sleep, sleep duration, and transitions between sleep stages. The study found that a significant number of older mice exhibited dream enactment behaviors similar to REM sleep behavior disorder, such as chewing and limb extension.

The researchers then administered a type of sleep medication called dual orexin receptor antagonists (DORAs) to evaluate their effects on sleep in the mice. They discovered that the medication not only improved sleep quality and duration but also significantly reduced dream enactment behaviors.

Orexin receptor antagonists (ORAs) are a class of medications that target the orexin system in the brain. Orexins, are neuropeptides that play a crucial role in regulating wakefulness and arousal. They promote wakefulness by activating orexin receptors in cells of the brain.

When orexin receptors are blocked or antagonized by medications, such as dual orexin receptor antagonists (DORAs), it leads to a decrease in wakefulness and an increase in sleepiness. DORAs are primarily used to treat insomnia, as they promote sleep initiation and maintenance.

In terms of sleep architecture, orexin receptor antagonists have been found to affect different sleep stages and sleep characteristics. Here are some of the effects observed:

  • Increased total sleep time, allowing individuals to obtain a longer and more restful sleep.

  • Increased non-rapid eye movement (NREM) sleep), which is deep and restorative sleep, and lighter stages of NREM sleep.

  • Decreased rapid eye movement (REM) sleep: DORAs have been found to suppress REM sleep, the stage associated with vivid dreaming and increased brain activity. This reduction in REM sleep may be beneficial in certain sleep disorders, such as REM sleep behavior disorder.

  • Improved sleep continuity: DORAs can enhance sleep continuity by reducing the number of awakenings during the night and decreasing the time spent awake after sleep onset. This leads to more consolidated and uninterrupted sleep.

It's important to note that the effects of orexin receptor antagonists on sleep architecture may vary depending on the specific medication, dosage, and individual factors.

These findings suggest that DORAs, which are already FDA-approved for treating insomnia, could serve as a promising new treatment for REM sleep behavior disorder. The researchers hope that their study will encourage further clinical trials of DORAs in humans with this disorder.

Overall, the study provides insights into the effects of neurodegeneration and tau protein accumulation on sleep and offers a potential therapeutic approach for managing REM sleep behavior disorder.

Assessing the effectiveness of GluA2 mRNA editing in CSF can provide valuable insight into the diagnosis and prognosis of ALS, as well as guide the development of potential therapeutic approaches, a new study from Tokyo Medical University suggests. enter image description here The disease known as ALS is multifaceted, in fact not only are there believed to be dozens of ALS subtypes, but there are also dozens of diseases that have similar symptoms to ALS. This greatly complicates not only the diagnosis, which is always long and uncertain, but also the clinical trials which are based on the implicit assumption that all the patients treated have the same disease, which is probably not the case for the trials of drugs for degenerative diseases.

The publication by researchers at the University of Tsukuba that interests us today discusses the need for reliable diagnostic biomarkers and treatment predictors for amyotrophic lateral sclerosis. The authors highlight the role of dysregulated glutamatergic signaling and RNA editing in the pathogenesis of ALS. They focus specifically on the glutamine/arginine (Q/R) site of the mRNA of GluA2, a subunit of AMPA receptors, which is normally edited by RNA-acting adenosine deaminase 2 (ADAR2) in healthy neurons. In sporadic ALS, downregulation of ADAR2 leads to expression of unedited GluA2 mRNA at the Q/R site, resulting in motor neuron death.

Researchers at the University of Tsukuba studied the mRNA editing efficiency of GluA2 in the cerebrospinal fluid (CSF) of patients with sporadic ALS and compared it to non-ALS controls. They found a significant reduction in the editing efficiency at the Q/R site of GluA2 mRNA in the CSF of ALS patients, suggesting that it could serve as a diagnostic biomarker for ALS. They also observed a correlation between reduced editing efficiency and clinical parameters such as longer disease duration and more advanced symptoms, particularly affecting the lower extremities.

GluA2 mRNA is an RNA molecule that contains instructions for the production of the protein GluA2, which is a subunit of AMPA receptors, glutamate receptors.

Editing efficiency refers to the extent to which the Q/R site of GluA2 mRNA is modified by the enzyme ADAR2. In healthy neurons, ADAR2 edits GluA2 mRNA at the Q/R site, converting adenosine to inosine. However, in sporadic ALS, ADAR2 is downregulated, resulting in unedited GluA2 mRNA expression at the Q/R site. This decrease in editing efficiency suggests impaired GluA2 mRNA regulation in sporadic ALS.

Specifically, ALS patients with reduced editing efficiency experienced longer disease duration and more advanced symptoms, including impaired lower limb functions. These results suggest that GluA2 mRNA editing efficiency in CSF may be associated with the progression and severity of sporadic ALS.

The study implies that the efficiency of editing at the Q/R site of GluA2 mRNA could not only help diagnose ALS, but also help identify treatable ALS cases. Therapies targeting dysregulation of RNA editing are currently being developed, and this biomarker could potentially help predict treatment efficacy.

Vers un outil capable de répondre à des questions médicales

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Comme je suis une personne "senior" j'ai fréquenté plusieurs médecins généralistes au cours de ma vie. Bien que les membres de cette profession déclarent souvent être formés à bac+9 ou plus, je n'ai pas été impressioné par les capacités de certains médecins que j'ai rencontré. Les gouvernements successifs, eux pensent le médecin généraliste assure essentiellement un rôle d'orientation, de coordination et de suivi. C'est à dire un rôle de technicien qui délègue l'exercice de la médecine à des spécialistes.

Par ailleurs c'est une corporation qui est bien connue pour son opposition à toute innovation. Les outils d'un généraliste sont encore le tensiomètre, la balance et le stéthoscope, instrument qui n'a pas été amélioré depuis 200 ans. enter image description here Il me semble donc que cette activité commerciale se prêterait bien à une innovation disruptrice, par exemple en confiant à des infirmiers "senior" comme les infirmiers en pratique avancée, le soin d'assurer le rôle actuel de coordinateur des médecins généralistes. A cet égard l'intelligence artificielle pourrait apporter des outils très utiles pour normaliser la pratique et la hisser à l'état de l'art.

Les grandes sociétés cherchent depuis longtemps et sans grand succès, à pénétrer le monde médical. La raison principale c'est que c'est un marché colossal et sans risque, puisque in-fine c'est l'état qui paye. Pour avoir observé certains de ces efforts, il me semble que cette difficulté à rénover la pratique médicale est due selon votre profession, soit à l'arrogance des impétrants, soit à la très forte capacité de résistance à l'innovation du monde médical.

Ainsi on sait depuis les années 70 faire des systèmes experts qui seraient capable de diagnostiquer avec une bonne précision la plupart des malades, mais cela n'a jamais été mis en oeuvre ainsi, alors que l'on sait pertinemment qu'il y a des mauvais médeçins (comme d'excellents).

En France il existe quelques acteurs offrant ces outils pour la médecine ambulatoire, mais les obstacles à la mise en oeuvre sont nombreux et probablement délibérés. Il n'existe aucun outil certifié de ce type pour les médecins généralistes.

IBM s'est aussi frotté à ce problème avec son système Watson dans les années 2010, pour abandonner devant l'absence du succès commercial et aussi probablement parce que Watson est une usine à gaz permettant de vendre du temps de consultants informatiques.

L'arrivée de ChatGPT en fin 2022, est une révolution pour les grandes entreprises, voilà un outil qui est facile à utiliser et qui donne des réponses particulièrement intelligentes dans un langage très clair. De plus la technologie à la base de ChatGPT (les modèles de langages) est susceptible d'améliorations très importantes. enter image description here Parmi ces sociétés on trouve Google qui depuis longtemps cible le monde médical. Leur Med-PaLM 2, un modèle de langage d'IA spécifiquement formé aux connaissances médicales, a a obtenu un score étonnant de 86,5 % sur un ensemble de questions inspiré de l'USMLE (US Medical Licensing Examination), dépassant largement les 60 % typiques. seuil de réussite pour les candidats humains. Cet examen est similaire aux épreuves classantes nationales en France.

Med-PaLM 2 a été construit à partir du modèle de langage fondamental de Google, PaLM 2, puis affiné avec des données de domaine médical spécifiques. C'est donc un outil encore très perfectible.

Le modèle a été mis à l'épreuve par rapport aux questions à choix multiples et au formulaire long de l'ensemble d'évaluation MultiMedQA, une base de données de milliers de questions, dont beaucoup sont calquées sur l'USMLE officiel.

Les chercheurs ont également soumis Med-PaLM 2 à un panel de 15 médecins dans deux expériences supplémentaires :

  • Une équipe de médecins a évalué des paires de réponses générées par l'IA et écrites par un médecin. Cette évaluation a porté sur neuf aspects, dont le raisonnement, le consensus et le rappel des connaissances.

  • Deux ensembles de données contradictoires ont été utilisés pour produire des réponses sondant les limites du modèle d'IA. Les réponses ont été évaluées par des médecins.

Les performances de Med-PaLM 2 sur les benchmarks MedQA ont affiché un bond de performance impressionant. On pourrait en extrapolant dire que dans deux ans, un outil de ce type sera capable d'obtenir 100% de réponses justes à ce test. Bien sûr ce test est informel, ce n'est pas l'examen officiel, mais il donne une idée des capacitées de l'outil. Et même si l'outil passait l'examen officiel, on voit mal comment il pourrait passer l'internat, à moins de réintroduire un nouveau test de sortie de l'internat. Ce qui ne serait d'ailleurs pas forcément une mauvaise idée y compris pour tester le savoir-faire des humains pour qui aujourd'hui celà se limite à une "thèse" qui ne permet pas de tester l'étendue du savoir acquis en cours d'internat.

Misdiagnosis in Amyotrophic Lateral Sclerosis

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This post is about a review of misdiagnosis in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). This refers to cases where individuals are incorrectly diagnosed with ALS when they actually have a different condition or disease. ALS is a complex and challenging disease to diagnose accurately, as it shares some similarities with other neurological disorders. Misdiagnosis can lead to delays in appropriate treatment and management of the actual condition, resulting in potential harm to patients. enter image description here Hand surgeons are commonly the first providers to evaluate patients with undiagnosed ALS (the famous split-hand syndrome). So in early phases, the symptoms of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) can mimic those of compressive neuropathies, such as carpal and cubital tunnel syndromes, especially early in a patient's clinical course. Scientists surveyed members of the American Society for Surgery of the Hand and found that 11% of active and retired members have performed nerve decompression surgeries on patients later diagnosed with ALS. Other scientists found that in 95% of cases, the diagnostic errors are, related to physician cognitive error that results from a lack of knowledge about the disease and inadequate decisions

Several factors contribute to the potential for misdiagnosis in ALS:

  • Overlapping symptoms: ALS symptoms, such as muscle weakness, muscle atrophy, fasciculations (muscle twitches), and difficulty speaking or swallowing, can resemble symptoms of other neuromuscular or neurodegenerative disorders. Conditions such as spinal muscular atrophy, primary lateral sclerosis, Kennedy's disease, multifocal motor neuropathy, and certain forms of muscular dystrophy may exhibit similar symptoms, leading to confusion in diagnosis.

  • Variability in symptom progression: ALS symptoms can vary in their presentation and progression among individuals. Some patients may experience rapid progression, while others have a slower disease course. This variability can make it challenging to differentiate ALS from other conditions that may share similar symptom patterns.

  • The diagnosis of ALS is primarily based on clinical examination, medical history, and the exclusion of other potential causes. There is no single definitive test for ALS, making the diagnosis subjective and reliant on the judgment and experience of healthcare professionals. This subjectivity can increase the risk of misdiagnosis.

  • Limited accessibility to specialized testing: Certain diagnostic tests, such as electromyography (EMG) and nerve conduction studies, can help in confirming ALS by evaluating the electrical activity of muscles and nerves. However, these tests may not be readily available in all healthcare settings, leading to potential delays or errors in diagnosis.

  • Disease heterogeneity: ALS is a heterogeneous disease, meaning it can manifest differently in different individuals. Some cases may present with atypical features or unusual disease progression, making it more challenging to reach an accurate diagnosis.

To minimize the risk of misdiagnosis in ALS, it is crucial to follow a comprehensive diagnostic approach that includes thorough clinical evaluations, specialized testing (such as EMG), and consultation with neurologists or neuromuscular specialists experienced in diagnosing and managing ALS. Additionally, regular follow-up assessments and monitoring of symptoms are important to ensure accurate diagnosis and appropriate management throughout the disease course.

It is important to be aware of the history, signs, and symptoms of ALS to provide an accurate diagnosis and prevent unnecessary morbidities, such as nerve decompression surgery, which invariably results in poor outcomes. The major "red flag" symptoms warranting further work-up include weakness without sensory symptoms, profound weakness and atrophy in multiple nerve distributions, progressively bilateral and global symptoms, presence of bulbar symptoms (such as tongue fasciculations and speech/swallowing difficulties), and if surgery is performed, failure to improve. If any of these red flags are present, we recommend neurodiagnostic testing and prompt referral to a neurologist for further work-up and treatment.

It is worth noting that misdiagnosis can also occur in the opposite direction, where individuals with other conditions are mistakenly diagnosed with ALS. Therefore, seeking multiple medical opinions and consulting with specialists can help reduce the likelihood of misdiagnosis and ensure the most accurate diagnosis and appropriate care.

This review discusses the potential therapeutic approach of targeting mitochondrial dysdynamism in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and other neurodegenerative diseases.

Mitochondria, which are responsible for producing energy in cells, play a crucial role in neuronal function. Neurons have high energy requirements, and mitochondrial dysfunction can contribute to the selective degeneration of motor neurons in ALS. In ALS, there is evidence of altered mitochondrial metabolism and impaired mitochondrial transport within neurons. enter image description here The primary function of mitochondria in normal cells is to employ oxidative phosphorylation of ADP via the electron transport chain to produce ATP. Compared to non-excitable cells such as fibroblasts (a standard experimental platform for studying mitochondrial dynamics), neurons are especially dependent upon mitochondrial ATP because of the high energy requirements for electrochemical neurotransmission.

In ALS, the requirement for constant ATP production may be compounded by altered or impaired mitochondrial metabolism, as reported in pre-clinical models. The unique elongated anatomy of upper and lower motor neurons poses special challenges for ATP delivery, which may contribute to the motor neuron selectivity of ALS.

Because ATP undergoes spontaneous hydrolysis in an aqueous solution at physiological pH, mitochondria need to be positioned at subcellular locations proximate to ATP utilization.

While the generation of “new” mitochondria to replace those lost to damage or senescence necessarily occurs in neuronal soma, mitochondrial residence within the distal synaptic branches of normal neurons (where ATP production fuels neuronal signaling) and in the terminal growth buds of damaged/regenerating axons (where ATP production fuels neuronal repair and regrowth) is essential for neuronal homeostasis.. Thus, the mitochondrial supply chain is long and fragile.

Mitochondrial dysdynamism refers to the imbalance between mitochondrial fusion (the joining of mitochondria) and fission (the division of mitochondria) processes. In ALS, there is a decrease in fusion-promoting proteins and an increase in fission-related proteins, suggesting an imbalance in mitochondrial dynamics. Additionally, impaired mitochondrial motility is observed in ALS, which further affects their proper distribution within neurons.

Like everything, mitochondria wear out. Because >99% of their protein components are transcribed in the nucleus and translated in neuronal soma, the functional lifespan of a mitochondrion located at a distal synaptic terminus can be abbreviated. Moreover, as neurons are terminally differentiated cells, mitochondrial renewal during cell proliferation does not occur.

Healthy mitochondria face a formidable physical challenges in the anterograde transport of young mitochondria, from the soma to distal motor neuron synapses which must be balanced by removing damaged, potentially cytotoxic mitochondria from distal neuronal termini through retrograde transport. It is not surprising that mitochondrial dysmotility and clumping within neuronal soma (like traffic congestion, a sign of impaired transport) are observed in many neurodegenerative diseases, including ALS

In conclusion, one approach is to inhibit mitochondrial fission using small molecules or peptides, which has shown promise in reversing mitochondrial fragmentation and improving motor function in animal models of ALS. Another approach is to enhance mitochondrial fusion by activating mitofusin proteins, which has also demonstrated positive effects in improving mitochondrial morphology and delaying disease progression in animal models.

RAGE Inhibitors in Neurodegenerative Diseases

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This post is about a review of the contribution of Advanced Glycation Endproducts to Neurodegenerative Diseases.

Advanced Glycation Endproducts (AGEs) are formed through non-enzymatic reactions between proteins, aminoglycosides, amino-terminal lipids, and reducing sugars like D-glucose. This process involves Amadori rearrangements and oxidative modifications. The accumulation of AGEs, especially under conditions of elevated oxidative stress, leads to various diseases. enter image description here AGEs have diverse structures, but only a limited number have been characterized. Some AGEs are small molecules formed through proteolytic degradation of protein-crosslinked or protein-modified AGEs. Imbalance between the formation and destruction of AGEs, particularly under conditions of oxidative stress, results in excessive accumulation and disease progression.

Some of the well-characterized AGEs include pentosidine, glucosepane, Argpyrimidine, and Nε-(carboxymethyl)lysine (CML). The imbalance between the formation and destruction of AGEs, triggers a cascade of signaling events, inflammation, and oxidative stress. This inflammatory signaling cascade is associated with various neurological diseases, including Alzheimer’s disease (AD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), diabetic neuropathy, diabetes, and atherosclerosis.

Other endogenous ligands are also involved, such as high mobility group box1 (MGB1) proteins. Additionally, exogenously ingested AGEs contribute to disease onset. The formation and accumulation of AGEs overwhelm the body's detoxification mechanisms under conditions of enhanced oxidative stress, exacerbating neurodegenerative diseases and other inflammatory-associated conditions.

RAGE (receptor for advanced glycation end-products) is a receptor that interacts with AGE (advanced glycation end-products)-derived ligands, such as CML, CEL, and MG-H1. The ligands bind to specific residues on the receptor, initiating signal transduction and pro-inflammatory signaling events.

RAGE antagonists, either endogenous or exogenous compounds, bind to RAGE and attenuate the binding interactions between AGE and RAGE, thereby preventing disease progression. These antagonists have shown potential for treating neurodegenerative diseases, diabetes, atherosclerosis, and cancers. Some small molecule-based RAGE inhibitors, like FPS-ZM1 and Azeliragon, have entered clinical trials, but none have been FDA-approved yet.

FPS-ZM1 has shown selective binding to RAGE and inhibits the formation of Aβ peptides, which are associated with brain damage in diseases like Alzheimer's. RAGE inhibitors also have potential therapeutic applications in diabetic nephropathy, cancer cell metastasis, and Parkinson's disease.

Azeliragon, currently in phase 3 clinical trials, has demonstrated decreased levels of Aβ plaques in the brain, reduces inflammation, and slower cognitive decline in Alzheimer's patients. Other compounds, such as urolithin and its analogs, have shown comparable RAGE inhibition to Azeliragon.

RAGE antagonists are also considered as therapeutics for diabetic neuropathy and retinopathy. Inhibitors of the cytoplasmic tail of RAGE (ct-RAGE) have been investigated and shown to block AGE/RAGE-mediated signaling events effectively. Some of these small molecule antagonists have structural similarities to FPS-ZM1 and have demonstrated potential for treating neurological disorders and diabetic complications.

Dietary AGEs, especially from animal-derived foods cooked at high temperatures, can also contribute to AGE accumulation and the development of diseases. RAGE antagonists, AGE inhibitors, and soluble RAGE (sRAGE) have shown promise in the treatment of age-related pathologies. Polyphenolic compounds can attenuate AGE formation and its toxic effects by reducing oxidative stress.

Therapeutic interventions targeting the AGE-RAGE axis may provide effective treatment for neurodegenerative diseases, diabetes, atherosclerosis, and cancers.

In summary, RAGE antagonists show promise as therapeutics for various diseases by attenuating the binding interactions between AGE and RAGE and preventing downstream pro-inflammatory signaling events. Clinical trials are underway for several RAGE inhibitors, and they have shown potential for treating Alzheimer's, diabetes, and other AGE-related diseases.

Overall, understanding the formation, toxicity, and interactions of AGEs with RAGE is crucial for developing therapies to combat age-related diseases.

Ménopause et maladie d'Alzheimer

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Les femmes ménopausées représentent environ 70 % de toutes les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Elles montrent des niveaux élevés de tau chez les femmes ménopausées sans troubles cognitifs par rapport aux hommes du même âge, en particulier dans le cadre d'un taux élevé de β-amyloïde (Aβ). Certaines études antérieures ont fait allusion à une cause hormonale, et de nouvelles données renforcent cette théorie. enter image description here

La transition périménopausique est une transition d'un déclin du métabolisme du glucose dans le cerveau à l'activation du métabolisme d'un carburant auxiliaire, les lipides. La consommation de lipides comme carburant auxiliaire peut être associée à une diminution (catabolisme) du volume de matière blanche.

Dans le JAMA Neurology, des chercheurs dirigés par Rachel Buckley au Massachusetts General Hospital de Boston rapportent que les femmes dont la ménopause a commencé avant l'âge de 46 ans, qui ont commencé un traitement hormonal substitutif plusieurs années après la ménopause, ont tendance à avoir plus de dépôts amyloïdes que leur consoeurs ayant vécu une ménopause plus classique. Cela confirme des études antérieures montrant que si l'hormonothérapie initiée au moment de la ménopause réduit le risque de développer la maladie d'Alzheimer, au contraire quand l'hormonothérapie est administrée après l'arrêt des symptômes de la ménopause, elle n'apporte aucun bénéfice.

Cette étude transversale incluait des hommes et des femmes sans troubles cognitifs inscrits au Registre du Wisconsin pour la prévention de la maladie d'Alzheimer. Les données ont été recueillies entre novembre 2006 et mai 2021. La population considérée comprenait des femmes avec ménopause à moins de 40 ans, d'autres avec une ménopause à 40-45 ans et enfin des femmes avec une arrivée de la ménopause à un âge classique (à plus de 45 ans). Les femmes comprenaient des utilisatrices d'hormonothérapie (actuelle ou antérieure) et d'autres non utilisatrice d'hormonothérapie. enter image description here

Sur 292 personnes sans troubles cognitifs, il y avait 193 femmes et 99 hommes. Il y avait 98 femmes utilisatrices d'hormonothérapie, et l'utilisation de l'hormonothérapie était associés à une détection de protéines tau plus élevée chez les personnes ayant une Aβ élevée par rapport aux personnes de sexe masculin. Chez les femmes auxquelles une hormonothérapie tardivea été administrée (plus de 5 ans après l'âge de la ménopause) il a été détecté une présence de protéines tau plus élevée par rapport aux femmes ayant subit une hormonothérapie précoce. Le faible nombre de participants dans chacune des catégories fait cependant craindre que les résultst ne soient pas significatifs statistiquement.

Dementia, infections and vaccines: 30 years of controversy

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Currently, there are few modifying treatments for Alzheimer's disease, approved drugs such as Aducanumab, Donanemab, and other antibodies target protein plaques and appear to have limited benefits at the cost of significant side effects. enter image description here The European Interdisciplinary Council on Aging hosted a 2-day virtual meeting on November 24-25, 2022, to review the state of knowledge on the link between infection and neurological disorders, and dementia. We describe in this post an article which is itself the summary of the proceedings of this meeting. Our intention is educational, and the thesis is interesting but the article is often confusing. This is not a straightforward summary, we modified many statements into conditional mode.

The thesis of the article is that of an infectious etiology for dementia and in particular Alzheimer's disease. Infiltration of the brain by pathogens could act as a trigger or a cofactor of Alzheimer's disease. This thesis has been postulated several times over the past 30 years. This was also described about Parkinson's disease by Heiko Braak in 2003.

The first efforts to identify a causal link between neurodegenerative disorders and infection began in the early 1980s, but already Alois Alzheimer and very shortly after, Oskar Fischer evoked the possibility of an infectious origin for this type of dementia.

The microbial hypothesis of Alzheimer's disease postulates that the physiological disturbances associated with aging allow the infection of a healthy brain by viruses, bacteria, or other pathogenic agents (fungi, parasites). These pathogens would lead to increased production of amyloid-β (Aβ) and the aggregation of hyperphosphorylated tau protein, which would lead to neurodegeneration.

Following infection, these viruses can enter a latent phase and potentially reactivate decades later if the immune system weakens.

Genes, neuroinflammation, and dementia

The term “dementia” refers to a complex syndrome that results from a lifetime interaction of genetic, lifestyle, environmental, and age-related factors. Alzheimer's disease is the most common cause of dementia, but several other diseases can also cause dementia.

Heritability shows great variability in the different forms of dementia, ranging from 5-50%, with some having a very low degree of heritability, while others, such as frontotemporal dementia (FTD), have high heritability.

In addition, chronic low-grade inflammatory mechanisms have been implicated in a variety of neurodegenerative conditions including Alzheimer's disease.

A poorly studied aspect of neuroinflammation is the gender effect. Autoimmune diseases are more common in females (which account for up to 80% of cases), and females generally have increased immunoreactivity compared to males.

In most cases of physiological apoptotic cell death, efferocytosis prevents inflammation and other pathological conditions. However, when apoptotic cells are not effectively eliminated, destruction of apoptotic cell membrane integrity, leakage of intracellular contents, and secondary necrosis may ensue.

However, clinical trials that have investigated compounds with anti-inflammatory properties to modulate neuro-inflammatory processes in dementia have been unsuccessful.

The Antimicrobial Hypothesis of Alzheimer's Disease

Alzheimer's disease was first recognized based on the accumulation of neurofibrillary tangles and beta-amyloid protein deposits in the brain, and these features became the pathological hallmarks of dementia. This gave rise to what is commonly known as the amyloid cascade hypothesis of Alzheimer's disease, and at the heart of this theory is the beta-amyloid protein, which has receptors on many cell types. and can stimulate receptors to enter cells signaling pro-inflammatory transcription, moving toward microglia activation and neuron destruction. This theory focused primarily on the beta-amyloid protein as the primary culprit in Alzheimer's disease. However, as noted above, it has become apparent in recent years that neuroinflammation is also a very important contributing factor, with growing knowledge of an association between the immune system and Alzheimer's disease.

However, a key issue that has undermined the validity of this paradigm is the failure of many clinical trials targeting beta-amyloid protein. Although drugs targeting amyloid can reduce amyloid protein load, there has been no clinically significant effect on the disease. Even if several antibodies have recently been approved by regulatory authorities, this has been done in a very controversial way.

Moreover, new evidence suggests that beta-amyloid also has many biological roles, and these functions are neuroprotective at low levels but pathological at high levels. Other arguments that contradict the amyloid cascade hypothesis are that beta-amyloid is found in high concentrations in many older people who do not have dementia, while many demented patients do not have dementia. beta-amyloid.

There is a very early involvement of the innate immune system in Alzheimer's disease, which is a systemic disease with complex interactions between the periphery and the brain. The common pathway is neuroinflammation, and infection is a trigger that, over decades, will initiate and sustain pathways that ultimately result in the disease known as Alzheimer's disease, manifesting as cognitive decline. However, it might be better to no longer call this clinical manifestation Alzheimer's disease, but rather a chronic cerebral insufficiency, potentially of multiple origins, all leading to neurodegeneration.

Clinical relevance of the gut-brain axis in dementia

The intestinal microbiome is a community of microorganisms, mainly bacteria but also viruses and fungi, living in symbiosis with the host in the intestines, with increasing loads from the duodenum to the distal part of the colon. Modern sequencing techniques make it possible to measure the biodiversity and abundance of bacterial taxa within a fecal sample and assess the variability within a given population.

In healthy adults, the gut microbiota comprises about 10 phyla, with most species belonging to 2 phyla (Bacteroidetes and Firmicutes). Some taxa are strongly represented (e.g. Bacteroides, Prevotella, Alistipes, Eubacterium), while there are a large number of minor players poorly represented but with relevant metabolic activity, such as those that can produce chain fatty acids short (SCFA) (for example, Faecalibacterium, Butyrivibrio, Succinivibrio, Ruminococcus).

From childhood, the intestinal microbiota is shaped towards a state that is reached around the age of 10 years. In healthy adults, the intestinal microbiota is characterized by a certain resilience to transient disturbances. The large variability observed in adults depends on environmental factors, e.g. diet, location, drug use, exercise, and disease, all of which can shape the structure and composition of the gut microbiota and affect interindividual variability.

During aging, the gut microbiota faces significant compositional changes, including a reduction in biodiversity. In addition, the aging microbiota is less stable over time and less resistant to stress factors such as courses of antibiotic therapy.

It is therefore possible that the structure of the intestinal microbiota is involved in aging. The intestinal microbiota could therefore influence the pathophysiology of dementia. Indeed, it is known that the intestinal microbiota can establish a connection with several organs outside the gastrointestinal system, in particular, the brain via the vagal nerve.

  • The vagus nerve regulates gastrointestinal function and motility and, indirectly, the composition of the gut microbiota. The vagus nerve in the intestinal mucosa also has afferent vagal endings that express receptors sensing microbial metabolites and toxins.

  • Dysbiosis of the intestinal microbiota leads to the production of cytokines and the activation of intestinal immune cells.

  • Dysbiosis of the intestinal microbiota induces alterations in the permeability of the intestinal mucosa, allowing the entry into the systemic circulation of not only bacterial toxins like LPS, but also living microbes themselves, which can activate immune cells in circulation, promoting a systemic inflammatory response, which can affect microglia, leading to microglial activation and beta-amyloid deposition. Indeed, studies in mouse models have highlighted a complex interplay between the leaky gut and the leaky blood-brain barrier, particularly at the choroid plexus. In an animal model, closure of the choroid plexus barrier has been shown to be associated with mental deficits.

Many bacteria in the gut microbiota can produce short-chain fatty acids (SCFAs), which are important physiological mediators for the host. SCFAs can improve insulin sensitivity, stimulate adipose tissue catabolism, and modulate inflammation in the host. However, despite these primarily protective functions, once dementia is established, SCFAs may contribute to increasing rather than inhibiting amyloid deposition.

A Japanese study by Ueda et al. shown that depletion of the SCFA producer Faecalibacterium prausnitzii was a hallmark important for people with Alzheimer's disease. The authors isolated the strains markedly depleted in people with Alzheimer's disease and MCI compared to healthy subjects, and administered these strains as oral probiotics to Alzheimer's disease model mice, and showed that it resulted in improved cognitive testing!

Specific pathogens and neurological disorders * Complications related to SARS-CoV-2 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) enters lung cells via spike proteins, which confer the ability to enter cells via the ACE2 receptor, allowing virus activation and migration into the system. The virus can then spread to other organs. SARS-CoV-2 promotes the aggregation of misfolded proteins in neurons and the brain through various direct and indirect actions. mechanisms, leading to neurodegeneration and cognitive dysfunction. The impact of the virus on lung function and hypoxia promotes neurodegeneration and cognitive decline.

  • HIV-associated neurocognitive disorders Neurocognitive disorders seen in HIV carriers are called HIV-associated neurocognitive disorders (HAND). The diagnosis is made mainly by exclusion. HIV reaches the cerebrospinal fluid and the brain as early as the sixth day after infection. It should be noted, however, that HIV cannot affect neurons, as neurons lack CD4 and CCR5 receptors, but it can infect microglia, astrocytes (at least partially), and oligodendrocytes. This generates long-term low-grade inflammation, producing neurotoxic products which then can damage neurons because the role of the cell types that make up glia is to support neurons.

A challenge in HIV drug therapy is to achieve a balance between neurological efficacy and neurotoxicity.

Herpes simplex virus type 1 (HSV-1)

After primary infection, herpes viruses can remain latent in the body and can be reactivated later by stress, immunosuppression, or inflammation. Reactivation of the virus, referred to as productive infection, causes direct viral damage and inflammation, and recurrent events over time likely cause cumulative damage. With the advent of polymerase chain reaction (PCR) techniques in the 1980s, the first demonstration that HSV-1 DNA could be detected in the brains of patients with Alzheimer's disease was provided.

It is now established that the association of HSV1 DNA in the brain and the type 4 allele of the apolipoprotein E gene (APOEe4, a known susceptibility factor for Alzheimer's disease) confers a high risk of Alzheimer's disease. HSV-1 infection produces abnormally phosphorylated beta-amyloid and tau protein.

Flu and dementia enter image description here Another pathogen that has been shown to be able to enter the CNS is the influenza virus. Influenza is sometimes associated with neuropsychiatric disorders, including confusion, delirium, seizures, and encephalopathy. However, the literature on the risk of dementia after influenza is generally negative.

Influenza vaccination was, however, associated with a reduced risk of Alzheimer's disease, suggesting that influenza vaccination could be a simple and inexpensive intervention to prevent dementia.

Conclusion

Over the past few decades, remarkable progress has been made in our understanding of the role of microorganisms in neuroinflammation and dementia. However, the encouraging preclinical results have not translated into such compelling results in human clinical studies. A major problem is that clinical trials last a few months when it can take years, even decades, between primary infection and the subsequent onset of cognitive decline. A particularly attractive preventive option is the wider use of vaccines to prevent infection, thereby mitigating the possible harmful effects of infection on the brain, with the potential for cognitive decline.

Il faut davantage modèles de souris pour lutter contre la SLA

- Posted by admin in Français

Alors que le but de ce blog est habituellement de donner des nouvelles des laboratoires sur les maladies neurodégénératives, ce post est différent: Il s'agit d'une tentative de simplification du langage, de traduction et de condensation d'un long article publiant l'opinion d'un certain nombre de professionnels de la recherche sur la SLA sur les animaux modèles. Nous avons trouvé cet article passionnant mais très, très long. Espérons que ce post sera plus facile à lire.


Plus de 500 essais cliniques sur la SLA ont été entrepris depuis une trentaine d’années. Une revue récente a établi qu'entre 2008 et 2019, 125 essais testant 76 médicaments chez 15 000 patients SLA ont été réalisés, presque tous sans identifier de traitement efficace.

Nous ne pouvons pas passer aux essais cliniques sans passer par des modèles animaux pour évaluer la vaste gamme de paramètres requis pour le développement de médicaments. enter image description here

La SLA est compliquée -- en partie parce qu'il ne s'agit pas d'une seule maladie

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice, progressive et incurable qui frappe généralement vers la cinquantaine. Elle a été nommé ainsi par le neurologue Charcot, mais en France on l'appelle couramment "la maladie de Charcot". Les motoneurones sont les cellules principalement affectées dans la SLA, mais la maladie se situe sur un spectre de démence frontotemporale, et il est clair que d'autres types de cellules que les motoneurones y sont impliqués.

L'hétérogénéité de la maladie se manifeste dans l'observation courante que certains patients atteignent le stade terminal de la maladie un an après dès l'apparition des symptômes, alors que d’autres progressent lentement sur plus d'une décennie, par exemple Stephen William Hawking a vécu pendant 55 ans avec la SLA.

Dans presque tous les cas de la maladie de Charcot, les motoneurones portent des inclusions cytoplasmiques de la protéine TDP-43. Cela se produit indépendamment du fait que la maladie soit une SLA « sporadique », c’est à dire ne provenant d'aucune cause connue, ou qu'elle soit provoquée par des mutations parmi les nombreux gènes qui ont été associés à la SLA familiale.

Absence de traitements efficaces

Presque 150 ans après l'identification de cette maladie, nous n'avons toujours pas d'image unifiée du mécanisme pathologique ni de traitements efficaces. Il est probable que de nombreux mécanismes peuvent contribuent à la mort des motoneurones.

Quatre traitements pour la SLA: Le riluzole, l'édaravone, l'AMX0035 et le Tofersen sont actuellement approuvés aux USA, mais ces médicaments ne prolongent la vie que de quelques mois et peuvent ne pas convenir à tous les patients.

De nouveaux traitements sont explorés qui offrent de l'espoir aux patients atteints de formes génétiques de la SLA, y compris SOD1-ALS, FUS-ALS et potentiellement C9orf72, qui représente jusqu'à 40 % des cas familiaux. Pourtant ces stratégies thérapeutiques ne ciblent qu'une seule des différentes voies biologiques impliquées dans les processus pathologiques au sein de chaque sous-type de la maladie de Charcot.

Il n'y a pas de modèle unique pour les modèles de souris de la SLA.

L'un des plus grands défis actuels de la recherche sur la SLA est que même si nous pouvons générer des modèles approximatifs de la maladie sur des souris de laboratoire, il est toujours difficile de créer des modèles animaux reflétant vraiment la SLA, ce qui handicape le développement de médicaments.

Le premier gène SLA découvert a été SOD1 en 1993, à l’époque les scientifiques pensaient que la découverte d’un médicament était proche, et cette découverte a été suivie en 1994 par la création du premier modèle de souris SLA transgénique. Les modèles de souris TARDBP et FUS n'ont été publiés que plus de dix ans plus tard. En conséquence, pendant longtemps, les animaux transgéniques surexprimant SOD1 ont été les seuls modèles disponibles de la SLA, puis par la suite, les moins chers.

Les souches de souris ayant un gène SOD1 transmuté développe généralement une maladie rapide même chez les jeunes souris, ce qui n’est pas le cas chez l’humain, car la SLA est habituellement une maladie liée à l’âge.

Les patients dotés d’un gène SOD1 dysfonctionnel (on devrait dire ‘allèle’) représentent moins de 2 % des cas de la maladie de Charcot humaine et semble maintenant être une aberration possible dans le paysage complexe de la SLA, car les tissu de patients ayant un gène SOD1 ou FUS dysfonctionnel ne montrent pas de dépôts de la protéine TDP-43 qui est observée dans la plupart des cas de la maladie de Charcot. Il en est de même pour les malades ayant une mutation du gène FUS-ALS. Ainsi, les thérapies qui ont été développées et testées sur des souris transgéniques SOD1 ou FUS peuvent ne pas être applicables à la plupart des patients.

Difficultés à modéliser la maladie

Les allèles dysfonctionnels des gènes TARDBP et FUS se sont révélés plus difficiles à modéliser car ces gènes sont sensibles au dosage (c'est-à-dire au nombre de copies de ces gènes dans le génome), et les souris transgéniques surexpriment généralement leur transgène (le gène implanté artificiellement pour simuler la maladie) à cause de des méthodes, relativement agressives, qui sont utilisées pour introduire le transgène dans le génome des souris.

Par exemple, même une faible surexpression de la protéine TDP-43 (non mutée) chez une souris transgénique entraîne chez celle-ci une paralysie des membres postérieurs!

De plus, les gènes originaux de la souris restent intacts et continuent à produire des protéines fonctionnelles, ce qui signifie que la perte de fonction d'un gène ne peuvent pas être correctement modélisés chez les souris transgéniques conventionnelles à moins qu'elle ne soit couplée à une inactivation du gène natif (knock-out).

Une meilleure stratégie pour concevoir des modèles TARDBP-ALS et FUS-ALS consiste à générer des animaux exprimant une dose «physiologique» normale à partir d'une seule copie du gène. Il y a ainsi plusieurs souches de souris actuellement disponibles qui sont porteuses de mutations dans les gènes endogènes de la SLA.

Par exemple, parmi les modèles endogènes Tardbp (du nom du gène qui génère la protéine TDP-43), celui de la mutation M323K qui induit lorsqu'elle est homozygote une mort progressive des motoneurones.

La plupart des cellules d’animaux et de plantes ont pour chaque gène, un "locus" (aussi appelé allèle) sur chacun des deux chromosomes, on dit qu'ils sont diploïdes. Si les deux allèles d’un gène sur chacun des deux chromosomes sont identiques, on dit que ce gène est homozygote. S'ils sont différents, l'organisme dit hétérozygote.

Curieusement les différentes mutations du gène Tardbp induisent des phénotypes très éloignés les uns des autres: Ainsi la mutation Q331K induit un dysfonctionnement cognitif, alors que les mutations homozygotes M337V et G298S affectent les jonctions neuromusculaires et produisent une gliose médullaire à des stades tardifs, sans neurodégénérescence franche, etc.

Ces modèles de souris knock-in résolvent le problème de la sensibilité au dosage, mais ne s'attaquent pas aux différences subtiles entre les gènes humains et murins.

Introduction de gènes humains dans le génome des animaux modèles

De nouveaux modèles dans lesquels le gène natif de la souris est remplacé par la séquence correspondante chez l'humain (on dit orthologue) ont donc été développés, notamment dans les modèles actuels de FUS-ALS.

L’une des étapes de la production de protéine à partir d’un gène s’appelle l’épissage.  l’épissage est un processus par lequel les ARN transcrits à partir de l'ADN génomique peuvent subir des étapes de découpage et réassemblage avant d'être envoyés aux ribosomes. Les segments conservés s’appellent des exons et ceux qui sont éliminés s’appellent des introns.

Une telle humanisation génomique se traduit généralement par des épissage similaires à ceux observés chez les humains, qui sont généralement plus complexes que ceux observés chez les souris.

Les animaux modèles ayant un gène humain peuvent fournir de nouvelles informations, par exemple, ces modèles semblent assez représentatifs des changements précoces observés chez les patients atteints de FUS-ALS.

*** Inadéquation entre le temps de la recherche et les contraintes apportées par les modèles animaux***

Comme la maladie se développe seulement au milieu de la vie d'une souris, à environ 12 mois, ces nouveaux modèles très complexes sont lents à produire des résultats et donc coûteux à utiliser pour le développement de médicaments.

Pour cette raison, souvent ils ne sont pas adoptés par l’industrie pharmaceutique ou les biotech. En outre, l'étude de ces souris dans le cadre d'un doctorat peut être difficile à mener compte tenu du besoin de publication qui se fait sentir dès la deuxième année.

Ainsi, il existe une tension entre la précision de ces nouveaux modèles et les contraintes des milieux universitaires et industriels. Bien sûr, cette situation n'est pas unique à la recherche sur la SLA, mais hélas elle oriente le développement de nouveaux médicaments potentiels vers des modèles animaux adaptés aux contraintes de temps et financières des expérimentateurs plutôt qu'à une modélisation fidèle de la maladie humaine.

L'absence de dépôt de TDP-43 dans les modèles de souris Tardbp/TARDBP

Etre capable de récapituler le dépôt de TDP-43 chez la souris serait d'une grande utilité pour modéliser toute la gamme de la pathologie SLA car les inclusions cytoplasmiques pathologiques de FUS, TDP-43 et SOD1 caractérisent différents sous-types humains de la maladie de Charcot.

Cependant, le dépôt de TDP-43 n'est pas spécifique de la SLA, car il a été trouvé dans d'autres troubles tels que la maladie d'Alzheimer, les maladies polyglutamines, l'encéphalopathie TDP-43 liée à l'âge à prédominance limbique (LATE) et à la suite d'atteintes neurologiques, y compris l'exposition au méthylmercure et l'hypoperfusion.

Ainsi si les aggrégats de protéine TDP-43 mal repliés et inccorectement localisés dans la cellule sont des marqueurs de a SLA, il n'est pas clair s'ils sont la cause de la SLA, ou une conséquence du développement de la maladie. Des approches pour modifier les modèles de souris SLA pour produire un dépôt de TDP-43 sont à l'étude.

Il est clair que chaque espèce est différente aussi nous ne devrions pas nous attendre à une "validité totale" des modèles de souris : la physiologie, la durée de vie, la taille et les antécédents génétiques d'une souris auront un impact sur la façon dont une mutation de la maladie se manifestera.

Nous fabriquons des modèles de souris aussi pour comprendre certaines voies moléculaires et cellulaires spécifiques qui résultent de la maladie, et non pour imiter exactement la condition humaine.

Différences anatomiques significatives entre rongeurs primates

Il y a des différences anatomiques significatives dans le système moteur des rongeurs et des primates, par exemple dans le tractus corticospinal. Le tractus corticospinal est une voie nerveuse allant du cortex cérébral à la moelle épinière qui est responsable des mouvements volontaires des membres et du tronc qui sont singulièrement atteints lors de la SLA. C'est cette voie nerveuse qui comprend les motoneurone supérieur et inférieurs, ainsi que des interneurones ou des liaisons directes entre les deux types de motoneurones.

Les différences anatomiques entre les souris et les humains ont des implications pour la modélisation de la SLA chez la souris, car le diagnostic de la SLA est basé sur la présence à la fois de signes de motoneurone supérieur (UMN) et de LMN, et nous ne pouvons pas modéliser exactement la dégénérescence UMN du tractus corticospinal.

  • Chez les primates, le tractus corticospinal descend dans les segments ventraux et latéraux de la moelle épinière, il est alors composé de motoneurones supérieurs, et forme des connexions monosynaptiques avec les motoneurones inférieurs (LMN). Les axones des motoneurones inférieurs quittent la moelle épinière par la racine ventrale pour former les nerfs périphériques, qui innervent la musculature du corps.

  • En revanche, chez les rongeurs, le tractus corticospinal ne descend que dans la moelle épinière dorsale et, contrairement aux primates, les fibres du tractus corticospinal ne forment pas de connexions directes avec les motoneurones spinaux. Pourtant ces connexions neuronales cortico-motrices directes que l'on trouve chez les primates semblent être particulièrement impliquées au début de la SLA.

Travailler avec des modèles de souris complexes - leçons tirées de la recherche sur le cancer

La présence de nombreux sous-types de maladies et le faible nombre de patients de la SLA a probablement fait que nous avons peut-être développé des médicaments qui ont fonctionné pour certaines personnes, mais que cela n’a pas été mis en évidence sur le plan statistique parce que dans l’essai clinique ces patients ne représentaient qu’une minorité. L'utilisation de modèles complexes est devenue la norme dans la recherche sur le cancer, car cette stratégie peut offrir des avancées majeures dans la compréhension de la pathologie et fournir de nouvelles informations inattendues.

Grâce à la recherche sur le cancer, nous avons les outils pour répondre aux questions difficiles de la recherche sur la SLA, notamment en créant des modèles animaux spécialement conçus pour étudier toute la complexité de la situation in vivo, dans chaque cellule au cours de la vie, en tenant compte de la génétique, de l'environnement, de l'âge de la cellule et de l'animal entier.

Stratification des patients et besoin de plus de modèles pour comprendre les phénotypes de la SLA

La SLA possède au fil des malades, une variabilité importante dans le temps et le site d'apparition de la maladie, les pathologies moléculaires, les taux de progression et bien sûr la survie. Cette hétérogénéité de la maladie sous-tend l'un des principaux facteurs limitant les progrès des essais cliniques sur la SLA : le défi de la stratification des patients.

La comparaison de données entre les modèles de souris et les patients doit être stratifiée par les sous-types de la maladie de Charcot, et au moyen d'une gamme de biomarqueurs comparables dans les deux espèces. Idéalement, les paramètres mesurables reflétant une meilleure qualité de vie chez les patients atteints de la maladie de Charcot devraient inclure une fonction musculaire accrue ainsi que des biomarqueurs fiables surveillant la progression altérée de la maladie. Enfin, la comparaison des similitudes et des différences de pathologie dans chaque sous-type de la maladie de Charcot, humain et dans les modèles animaux, est essentielle.

Ainsi, il est important de prendre en compte dans la conception des essais la classification a priori des sous-types de patients en fonction des modèles pronostiques et des biomarqueurs disponibles.

En plus d'identifier les patients susceptibles d'avoir une évolution plus rapide de la maladie, il est essentiel d'identifier les 10 à 20 % des patients SLA qui ont une survie supérieure à 10 ans . L'étude de ces deux sous-ensembles de patients devraient nous permettre d'obtenir des informations fondamentales sur le développement de la maladie et sur les effets des thérapies qui sont expérimentées.

La répartition au hasard des patients dans les deux branches (traitement et placébo) doit également tenir compte d’autres facteurs, mais une limitation de cette approche par stratification des malades est que les essais cliniques de la SLA sont forcément effectués sur un nombre très limité de malades. Les essais cliniques de la SLA flirtent déjà avec la limite de signification statistique, stratifier les patients ferait perdre toute signification aux éventuelles conclusions issues de ces essais. Après tout il s’agit d’une maladie rare.

Une thérapie développée pour une pathologie spécifique, telle qu'un dysfonctionnement de la protéine de liaison à l'ARN (TDP-43), peut ne pas fonctionner dans une autre forme de la SLA causée par exemple par la mutation d'une protéine de trafic membranaire, d'où la nécessité aussi d'une stratification des patients avec des données de mécanique cellulaire.

Bien que nous ayons des modèles génétiques de souris qui donnent une variabilité phénotypique, nous n'avons pas encore de modèles pour différentes régions anatomiques humaines d'apparition de la maladie. En effet si les scientifiques étudient assidument les motoneurones supérieurs dans le cadre de la SLA, la maladie débute de façon focale (par exemple au niveau du pouce) ce qui semble impliquer les jonctions neuromusculaires entre motoneurone inférieure et muscle. Le point le plus frappant pour un patient de la SLA, ce n'est pas l'incapacité totale à ce servir de ses muscles, celà n'arrive que tardivement dans le développement de la maladie, c'est plutôt la fonte musculaire intense et l'absence de fiabilité des mouvements volontaires.

Des modèles complexes tels que les mutations inductibles spécifiques aux tissus, par exemple, devraient aider, car nous avons également besoin des principales voies et événements biochimiques responsables de ces différences tissulaires humaines.

Les médicaments contre la SLA que nous avons peut-être manqués

Un résultat tragique des obstacles résultant de la présence de nombreux sous-types de maladies et du faible nombre de patients est que nous avons peut-être déjà développé des médicaments qui ont fonctionné pour certaines personnes, mais celà n'a pas été étudié parce que les conclusions sur essais cliniques ne sont élaborées que si elles concernent des nombres significatifs, en général plusieurs centaines de patients.

Plusieurs composés se sont révélés efficaces chez les souris transgéniques SOD1 et pourraient bien s'être avérés bénéfiques chez les patients SOD1-ALS .

Un exemple est l'arimoclomol, un co-inducteur de la protéine de choc thermique, qui s'était bien comporté dans les études précliniques de souris transgéniques SOD1-ALS et qui a été soumis à un essai en double aveugle et contrôlé par placebo chez 38 patients atteints de SOD1-ALS à progression rapide, dont 19 ont reçu un placebo, 17 ont reçu de l'arimoclomol.

L'étude clinique de phase II a échoué à atteindre ses buts statistiques, mais a montré que l'Arimoclomol était relativement bien toléré et que le traitement avait une certaine efficacité. En particulier le sous-groupe des participants ayant une mutation SOD1 A4V a semblé avoir un effet thérapeutique certain. Cependant le faible nombre de participants n’a pas permis de dégager une indication claire au niveau statistique. Il n’y a donc pas eu d’étude de phase III.

Comme l'ont indiqué les auteurs, la petite taille de l'échantillon reflétait la rareté de la population SOD1-ALS qui est estimée à seulement 320 patients au total sur l'ensemble des États-Unis, tous n'auraient pas consenti, et le recrutement pour cette étude sur l'Arimoclomol était alors en compétition avec deux autres essais cliniques. Bien que > 10 % des patients atteints de SOD1-ALS aient été recrutés, ce nombre était trop faible pour passer à l'essai de phase III prévu chez les patients SOD-ALS.

Conclusion:

Ainsi, les difficultés de stratification des patients, y compris le petit nombre de patients pour la plupart des sous-types de la maladie de Charcot, sont un problème clé pour la conception de médicaments, les nouveaux modèles animaux complexes pourraient être une réponse à ce challenge.

La recherche sur la SLA a besoin de ces systèmes modèles sophistiqués pour disséquer les pathologies et développer des traitements conventionnels, génétiques et/ou cellulaires pour chacunes des nombreuses formes de cette maladie.


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