This is an interesting study on Alzheimer’s disease. Unlike the multitude of low-quality academic studies, here the authors explore the complexity of the central nervous system, which is not limited to neurons, and show that this population of neuronal and non-neuronal cells interact and change over time. enter image description here Currently, the diagnosis of Alzheimer’s disease includes cognitive decline leading to dementia, associated with the observation of two major proteinopathies in the brain tissue. These two proteinopathies are plaques, formed by the aggregation of beta-amyloid proteins, and tangles, which are composed of hyperphosphorylated tau proteins.

However, the interaction between amyloid, tau, and cognitive decline is complex.

These proteinopathies follow a stereotypical propagation throughout the brain during the disease. This has led to staging paradigms such as CERAD, Thal, and Braak.

In this new study, scientists reconstructed the changing dynamics of the brain’s cellular environment and identified a pathway to Alzheimer’s disease that is distinct from other aging-related effects.

The authors suggest that two different types of non-neuronal cells initiate the process of amyloid and tau accumulation that defines Alzheimer’s disease.

Once pathology has accumulated, different cells called astrocytes play a key role in altering the brain’s electrical connectivity leading to cognitive impairment. The cells communicate with each other and bring in additional cell types that lead to a profound disruption in human brain function.

To achieve this, the authors constructed a comprehensive cellular atlas of the aged prefrontal cortex from 1.65 million single-nuclear RNA sequencing profiles sampled from 437 older adults and identified specific glial and neuronal subpopulations associated with Alzheimer’s disease-related traits.

Modeling identified two distinct lipid-associated microglial subpopulations: - one drives amyloid-β proteinopathy - the other mediates the effect of amyloid-β on tau proteinopathy In addition, a subpopulation of astrocytes mediates the effect of tau on cognitive decline.

They designed the BEYOND methodology to model the temporal change in cellular environments. It identified two distinct trajectories of brain aging, each defined by coordinated progressive changes in certain cellular communities that lead to either Alzheimer's dementia or classical brain aging.

Création d'un neurone moteur en laboratoire

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Ceci est un post très court à propos d'un développement d'une thérapie dans un lointain futur concernant les blessures voire le sectionnement de la moelle spinale, mais sur ce blog c’est ce que cela pourrait impliquer pour les patients ayant une SLA qui nous importe. enter image description here Si dans la SLA/Maladie de Charcot les neurones moteurs meurent (ce dont je ne suis pas sûr 1), alors la seule solution est de les remplacer. Pour l’instant c’est impossible pour au moins deux raisons : 1. Cela implique de recréer le faisceau cortico-spinal à l’intérieur de la colonne vertébrale. 2. Il n’est pas envisageable actuellement d’accéder simultanément à l’intérieur des multiples vertèbres qui composent la colonne vertébrale.

Un progrès concernant le premier point vient d’être accompli. Il s’agit de recréer in-vitro un neurone moteur et de diriger la croissance de son axone dans une direction préférentielle. enter image description here C’est un progrès conséquent de l’état de l’art. Par contre ce neurone moteur ne s’est pas connecté via des synapses à d’autres cellules comme d’autres neurones moteurs, des interneurones ou des cellules de fibres musculaires. Il ne s’agit que d’un seul neurone, très court, pas des milliers de neurones moteurs long jusqu'à un mètre, qui composent la moelle spinale. De plus des neurones qui ne seraient pas accompagnés par une multitude de cellules non-neuronales (astrocytes, oligodendrocytes, etc..), mourraient rapidement. Enfin dans la moelle spinale il n’y a pas que des neurones moteurs.

On est donc loin d’un remplacement des neurones moteurs de la moelle spinale, mais c’est un progrès intéressant dans cette direction.

(1) Je crois qu'ils sont plutôt dans une sorte de stase cellulaire qu'on appelle "réponse au stress cellulaire". En tout cas plusieurs médicaments sont actuellement en cours de développement qui adressent ce stress cellulaire. Il y a aussi des cas de rémissions, au moins temporaires, qui sont inexplicables si les neurones moteurs meurent.

La restauration du métabolisme du glucose dans la maladie d’Alzheimer

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Pour ce blog, je recherche plutôt des articles scientifiques récents concernant des résultats sur des humains, les essais sur des animaux modèles n'étant quasiment jamais transposables aux humains. Dans les maladies neurodégénératives il n'y a quasiment aucun essai clinique ayant montré une régression des symptômes. Actuellement il y a un fort lobbying des acteurs de l'industrie pharmaceutique et des milieux universitaires pour faire dépendre la définition des maladies de marqueurs techniques plutôt que des symptômes cliniques.

La maladie d'Alzheimer est souvent liée à l'âge, et caractérisée par une perte progressive et irréversible des neurones, à la fois des corps (soma) des neurones et des appendices comme l 'axone et les synapses. La cause de cette dégénérescence est encore inconnue, quoique l'industrie pharmaceutique et le nombre d'académiques pensent que cette destruction est due à des peptides comme les bêta-amyloïdes, ou/et la protéine Tau ou encore TDP-43, comme dans la SLA et la FTD ou encore l'alpha-synucléine comme dans la maladie de Parkinson. La majorité des études n'étudie aussi que les neurones comme si nous étions toujours en 1980. Personnellement je crois plutôt, comme l'affirme un certain nombre d'études, qu'en vieillissant nous développons un ensemble de commorbidités. Quand nous sommes arrivés à 70 ans, nous avons tous un peu de maladies d'Alzheimer et de Parkinson.

Une nouvelle étude académique semble aller dans ce sens, mais évidemment elle est faite sur des modèles de souris de la maladie et pas sur des humains.

Pour les auteurs, une certaine molécule, IDO1, provoque un cercle vicieux de déclin du soutien du métabolisme cérébral du glucose par la production de marqueurs, amyloïdes β et tau chez les sujets atteints de la maladie d'Alzheimer. Les auteurs pensent que ces marqueurs amyloïdes β et tau perturbent à leur tour le métabolisme des astrocytes et de la microglie, c'est-à-dire des cellules non neuronales qui représentent 20 % du volume total, en accroissant la production d'IDO1. enter image description here Ces cellules, contrairement aux neurones, ressemblent plus à leurs consoeurs du reste du corps à la fois par la morphologie et la durée de vie. A l'inverse un neurone est caractérisé par un ou plusieurs appendices dendritiques et axonaux et ne se reproduisent pas. Les neurones ont besoin des astrocytes et de nombreux autres types de cellules pour survivre.

Les astrocytes produisent notamment du lactate qui est exporté vers les neurones pour alimenter la respiration mitochondriale et soutenir l’activité synaptique. Ce processus est connu sous le nom de navette lactate astrocytes-neurones (ANLS). Il s'agit d'une voie métabolique par laquelle les astrocytes absorbent le glucose de la circulation sanguine, le métabolisent en lactate, puis le libèrent dans l'espace extracellulaire. Les neurones peuvent alors absorber ce lactate et l'utiliser comme source de carburant pour leurs besoins énergétiques.

Ce processus est particulièrement important pendant les périodes de forte activité neuronale, lorsque les neurones nécessitent un apport d'énergie rapide et soutenu. La monnaie énergétique des cellules est l'ATP. L'ATP est produit par les mitochondries des cellules à partir du glucose. Le glucose pénètre dans la membrane cellulaire lorsque les récepteurs cellulaires détectent l'insuline. Les neurones absorbent le glucose du sang, mais ils le font moins efficacement que les astrocytes. La navette lactate astrocyte-neurone contribue à garantir que les neurones disposent du carburant nécessaire pour maintenir leur fonction.

Les scientifiques suggèrent que l'indoleamine-2, 3-dioxygénase 1 (IDO1), une enzyme exprimée dans les astrocytes et dans de nombreux troubles neurodégénératifs, dont la maladie d'Alzheimer, est une molécule clé dans ce processus.

  • L'IDO1 peut favoriser la neuroinflammation qui augmente la production de bêta-amyloïde
  • L'IDO1 est une enzyme qui catalyse la dégradation de l'acide aminé tryptophane. Le tryptophane produit la sérotonine qui est un neurotransmetteur. En tant que neurotransmetteur, la sérotonine peut influencer l'activité des synapses, les jonctions entre les neurones, car les neurones libèrent davantage de neurotransmetteurs lors de la transmission synaptique, ce qui peut déclencher des voies de signalisation favorisant la production de bêta-amyloïde.
  • IDO1 peut contribuer à la neuroinflammation chronique. La neuroinflammation a été associée à une augmentation de la phosphorylation de la protéine tau.

Dans le cerveau, l'IDO1 est exprimé dans les astrocytes et la microglie, ces cellules en support des neurones, mais pas dans les neurones. Bien que l'IDO1 ne participe pas directement à la voie ANLS, il joue un rôle crucial dans la régulation de l'environnement métabolique global du cerveau. La dégradation du tryptophane produit également de la kynurénine. La kynurénine peut stimuler la production de facteurs neuroprotecteurs, tels que le BDNF (facteur neurotrophique dérivé du cerveau). Ces facteurs peuvent aider à protéger les neurones contre les dommages et favoriser leur survie. En régulant les niveaux de tryptophane et de ses métabolites, IDO1 peut influencer indirectement le métabolisme équilibre du cerveau, y compris la disponibilité du glucose et du lactate.

Les auteurs rapportent que l'inhibition de l'IDO1 et la production de kynurénine sauvent la plasticité synaptique dans l'hippocampe et la fonction de mémoire dans les animaux modèles de pathologie amyloïde et tau en rétablissant le soutien métabolique astrocytaire des neurones. Au contraire l'activation de l'IDO1 dans les astrocytes par les oligomères amyloïdes β et tau, augmenterait le kynurénine et supprime la glycolyse (la transformation du glucose en ATP) d'une manière dépendante de l'AhR.

L’inhibition pharmacologique de l’IDO1 restaurerait la glycolyse astrocytaire et la production de lactate. Chez les souris APPSwe-PS1∆E9 et 5XFAD productrices d’amyloïde et chez les souris P301S productrices de tau, l’inhibition de l’IDO1 améliore le glucose de l’hippocampe et restaure la mémoire spatiale. Cette affirmation est assez surprenante : Lors de la maladie d'Alzheimer, une partie conséquente du cerveau meurt et disparaît, comment la mémoire pourrait-elle être restituée ?

Le blocage de l’IDO1 sauve également la potentialisation hippocampique à long terme d’une manière dépendante du transporteur de monocarboxylate, ce qui suggère que l’activité de l’IDO1 perturbe le soutien métabolique astrocytaire des neurones. En effet, l’IDO1 régule la production de lactate par les astrocytes qui est ensuite absorbé par les neurones humains. Dans les cocultures d'astrocytes et de neurones issus de sujets atteints de la maladie d'Alzheimer, la production déficiente de lactate des astrocytes et son transfert vers les neurones ont été corrigés par l'inhibition de l'IDO1, ce qui a permis d'améliorer le métabolisme neuronal du glucose.

Il se trouve que des inhibiteurs de l’IDO1 pénétrants dans le cerveau ont déjà été développés comme traitement d’appoint contre le cancer, ils pourraient donc être réutilisés pour traiter des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer. A tout le moins cela veut dire qu'une phase II pourrait être démarrée rapidement si un financement est trouvé.

Cette étude suggère également qu'en plus de la maladie d'Alzheimer, la manipulation de l'IDO1 peut être pertinente pour la démence de la maladie de Parkinson, qui est caractérisée par une accumulation d'amyloïdes en plus de l'α-synucléine, ainsi que pour le grand spectre des tauopathies. Il est possible qu'un métabolisme astrocytaire déficient du glucose puisse également être à l'origine d'autres maladies neurodégénératives caractérisées par l'accumulation d'autres protéines mal répondues où des augmentations des métabolites de la voie de la kynurénine ont été observées.

En effet, des états dysfonctionnels d’étapes distinctes de la voie de la kynurénine ont été décrits dans de nombreux troubles neurologiques.

ALS et exercice physique

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S'il y a quelque chose de controversé à propos de la SLA (maladie de Charcot/Lou Gehrig), c'est la pratique d'une activité physique comme moyen de ralentir la progression de la maladie. Il y a quantité de témoignages contradictoires sur Internet. Cette confusion est engendrée par de multiples facteurs.

Le premier c'est peut-être que les médecins comme Charcot ont eu tort d'appeler d'un nom commun "SLA", un ensemble de maladies aux symptômes similaires. Au fur et à mesure de la progression de nos connaissances, et notamment face à l'absence de moyen de diagnostic indiscutable et après la découverte de multiples problèmes biologiques menant à ce type de maladie (mutations dans SOD1, FUS, C9orf72, TDP-43), agrégations de protéines malformés, diversité de phénotypes (spinal, bulbaire), durée de vie après diagnostic allant de 6 mois à 20 ans, les scientifiques auraient pu réviser cette catégorisation faite il y a 150 ans. enter image description here Il y a aussi quelque chose de fondamentalement contre-intuitif, voire obscène, dans l'idée que pour ralentir la progression d'une maladie caractérisée principalement par la perte intense de masse musculaire, il faudrait faire davantage d’exercice physique. Pourtant on sait que chez des sujets sains l'absence de mouvement pendant quelques jours à la suite d'un alitement, fait fondre spectaculairement la masse musculaire et qu'il faut des semaines pour retrouver le niveau antérieur de masse musculaire.

Plusieurs études ont documenté une incidence plus élevée et un diagnostic de la SLA à un âge plus précoce chez les athlètes de haut niveau. Plusieurs études ont suggéré que les personnes ayant un mode de vie actif et une masse grasse corporelle réduite ont un risque accru de développer la SLA. Il semble avéré qu'une activité physique fréquente et intense favorise l'apparition de la SLA, en particulier chez les patients ayant un contexte génotypique prédisposant comme l’expansion de C9ORF72.

Des études récentes ont tenté de répondre à cette question, pour comprendre si l’activité physique pouvait être considérée comme un facteur dans l’étiologie de la SLA. enter link description here

Un entraînement régulier d'intensité modérée réduit le stress oxydatif, diminue les niveaux de marqueurs inflammatoires chez les personnes âgées, aide à préserver la forme cardiovasculaire et la fonction cérébrale et protège les individus des effets négatifs du stress sur le vieillissement cellulaire.

Cependant, un entraînement physique intense génère des niveaux élevés de molécules réactives de l'oxygène (ROS) qui sont connues pour provoquer un stress oxydatif.

Les mitochondries sont le principal site de production de ROS, tout simplement parce que les mitochondries sont les organelles qui oxydent le glucose (il y a d'autres possibilités comme les lipides) qui a pu rentrer dans la cellule quand les récepteurs de celle-ci ont détecté la présence d'insuline dans le milieu intercellulaire. Le résultat de cette oxydation du glucose est une molécule nommée ATP, qui est une sorte de réservoir d'énergie qui est utilisé pour les différents processus interne à la cellule. Cette oxydation du glucose est un phénomène complexe qui produit des déchets dangereux, les fameuses espèces réactives de l'oxygène ROS, quand ils ne sont pas éliminés rapidement.

L'altération du métabolisme représente un événement précoce dans la SLA, il entraine une perte de poids et une masse grasse réduite, une altération de la gestion du glucose et des lipides et une augmentation des dépenses énergétiques au repos.

En conséquence, une teneur accrue en lipides alimentaires offre une neuroprotection et prolonge la survie, tandis que la restriction de l'apport calorique exacerbe les symptômes moteurs de la SLA.

Il a été largement démontré que la survie est meilleure chez les personnes ayant un IMC de l'ordre de 27 (surpoids). Il y a d'ailleurs sur ce site un calculateur de calorie pour personnes ayant la SLA:enter link description here

Bien entendu c'est un challenge extrême pour les malades de la SLA de manger davantage: Manque d'appétit, problèmes de déglutition, choix et attrait de nourritures de qualité alors que celles-ci doivent souvent être mixées.

Le passage du métabolisme vers l'utilisation des lipides précède la dénervation de la jonction neuromusculaire dans les modèles murins. Il est remarquable que l'administration de dichloroacétate (DCA), un acide organique halogéné, force le métabolisme vers l'oxydation du glucose, permet ainsi de contrebalancer le déséquilibre métabolique. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22509356/

Au vu de ces résultats, on s'attend à ce que des exercices physiques spécifiques déplacent le métabolisme énergétique musculaire soit vers un modèle lipidique, en cas d'exercice de faible intensité, soit vers un métabolisme glycolytique, en cas d'exercice de haute intensité. Bien entendu un exercice de haute intensité est le plus souvent impossible pour un malade de la SLA, ce qui fait qu’une solution médicamenteuse serait un préalable à la tenue d’exercise.

Chez les patients atteints de SLA, divers protocoles d’entraînement ont été proposés pour évaluer leurs effets bénéfiques potentiels.

Plusieurs protocoles d'exercices ont été testés chez des patients atteints de SLA et des modèles murins de la maladie. Outre les effets neuroprotecteurs exercés par toute activité physique, les protocoles basés sur la natation ont montré les résultats les plus positifs chez les souris.

En particulier, le protocole basé sur la natation a entraîné une augmentation remarquable de la durée de vie (chez les souris), et était associé à des changements dans le métabolisme énergétique des muscles squelettiques. Bien que la natation soit suggérée comme un type d'exercice avantageux dans de nombreux troubles neurologiques, son rôle bénéfique n'a pas encore été validé expérimentalement chez les patients atteints de SLA.

Dans l'ensemble, l'entraînement en endurance avec un soutien supplémentaire tel que la ventilation ou le soutien calorique à un IMC de surpoids semble avoir des effets positifs sur la capacité respiratoire, la fonctionnalité et la performance physique chez les patients atteints de SLA.

Ces études indiquent malheureusement que si l’entraînement en résistance augmente la force, la puissance et la vigueur musculaires, cela ne ralentit pas la progression de la maladie.

Weight-loss drug may slow Alzheimer’s decline

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A growing body of evidence suggests that cardiometabolic risk factors play a significant role in Alzheimer’s disease (AD). Diabetes and hypertension, the famous silent killers, are highly prevalent and can accelerate neurodegeneration and perpetuate the burden of Alzheimer’s disease. Insulin resistance and enzymes including insulin-degrading enzymes are implicated in Alzheimer’s disease where the breakdown of insulin is prioritized over the breakdown of amyloid-β. enter image description here Studies have shown that immune cells in the brain, particularly microglia, and astrocytes, are key regulators of the inflammatory response in the central nervous system and are involved in the pathogenesis of AD. These cells have various roles, including supporting neurons.

Alzheimer’s disease (AD) is characterized by progressive neurodegeneration associated with synaptic dysfunction and neuronal death, which culminates in brain atrophy. It can also be characterized by the deposition of senile plaques composed of β-amyloid (Aβ) and neurofibrillary tangles (NFTs), formed of hyperphosphorylated Tau protein.

Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs), currently marketed for type 2 diabetes and obesity, may offer novel mechanisms to delay or prevent neurotoxicity associated with Alzheimer's disease. The impact of semaglutide in amyloid positivity (ISAP) trial is investigating whether the GLP-1 RA semaglutide reduces accumulation in the brain of cortical tau protein and neuroinflammation in individuals with preclinical/prodromal AD.

Several clinical trials are testing the effect of Glucagon-like peptide-1 receptor agonists on Alzheimer's patients. For example ISAP clinical trial tests oral semaglutide (Ozempic). Two independent phase 3 trials are already underway, with findings due at the end of 2025. Liraglutide is another glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog currently approved for type 2 diabetes and obesity.

The results of a clinical trial were presented at the Alzheimer’s Association International Conference in the United States. It suggests that liraglutide may protect the brains of people with mild Alzheimer’s disease and reduce cognitive decline by as much as 18% after one year of treatment.

ELAD was a 12-month, multi-center, phase IIb trial of liraglutide in participants with mild Alzheimer's dementia. A total of 204 participants were randomized to receive either liraglutide or a placebo in a daily injection for a year. The patients with mild Alzheimer’s disease were seen at 24 clinics throughout the United Kingdom. Each received a daily subcutaneous injection for one year: half received up to 1.8 mg of liraglutide and half received a placebo. Before the study began, all patients had magnetic resonance imaging (MRI) to evaluate brain structure and volumes, glucose metabolism PET scans, and detailed memory testing. These were repeated at the end of the study with regular safety visits.

The primary outcome was the change in cerebral glucose metabolic rate in the cortical regions (hippocampus, medial temporal lobe, and posterior cingulate) from baseline to follow-up in the treatment group compared with the placebo group. The key secondary outcomes were the change from baseline to 12 months in scores for clinical and cognitive measures and the incidence and severity of treatment-emergent adverse events or clinically important changes in safety assessments. Other secondary outcomes were a 12-month change in magnetic resonance imaging volume, diffusion tensor imaging parameters, reduction in microglial activation in a subgroup of participants, reduction in tau formation, and change in amyloid levels in a subgroup of participants measured by tau and amyloid imaging, and changes in composite scores using support machine vector analysis in the treatment group compared with the placebo group.

ELAD clinical trial was led by Prof. Paul Edison, M.D., Ph.D., professor of science from Imperial College London and probably the most cited author in the field of Alzheimer's research.

While the primary endpoint (change in the cerebral glucose metabolic rate) was not met, scores for clinical and cognitive measures and the exploratory endpoint of brain volume showed statistically significant benefits. The patients who received liraglutide had nearly 50% less volume loss in several areas of the brain, including frontal, temporal, parietal, and total gray matter, as measured by MRI. Patients who received liraglutide had an 18% slower decline in cognitive function in a year compared to those who got the placebo.

Uncomfortable side effects often result from administration of GLP-1 agonists. Here gastrointestinal problems such as nausea were the most common side effects, which totaled 25.5% of all adverse events in the liraglutide group. Twenty-five serious side effects occurred in 18 participants (17.6%) in the placebo arm and seven participants (6.9%) in the treatment arm. The most serious side effects were considered unlikely to be related to the treatment of the study.

Clinical trials are costly, this study was funded by the UK Alzheimer’s Society, Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, Novo Nordisk, John and Lucille Van Geest Foundation, and the National Institute for Health and Care Research (NIHR) Biomedical Research Centre.

In conclusion, if these results are confirmed in a phase III clinical trial, they are revolutionary. Indeed they are much better than the recently authorized but controversial drugs that use antibodies to target amyloid plaques.

Yet, this is not a cure, it will slow the disease, not cure it. However no drugs currently slow the disease, and the US-authorized medicines have severe side effects (ARIA).


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